Механизмы влияния цитокинов на фармакокинетику лекарственных препаратов: роль системы цитохрома Р-450

Система цитохрома P450 (CYP) представляет собой суперсемейство гем-содержащих ферментов, играющих ключевую роль в метаболизме ксенобиотиков, включая подавляющее большинство лекарственных препаратов, а также эндогенных соединений (стероиды, желчные кислоты, жирные кислоты). Регуляция активности CYP является сложным процессом, находящимся под влиянием множества факторов. Провоспалительные цитокины, такие как интерлейкин-6, интерлейкин-1β, фактор некроза опухоли-альфа и интерферон-гамма, являются мощными супрессорами экспрессии и активности основных CYP-изоформ. В данном обзоре рассмотрены молекулярные механизмы, лежащие в основе цитокин-опосредованной регуляции CYP, включая подавление транскрипции генов через пути JAK-STAT, NF-κB и MAPK и посттранскрипционные модификации, подчеркивается клиническая значимость этого феномена. Понимание этих механизмов необходимо для персонализации фармакотерапии и разработки новых стратегий прогнозирования лекарственных взаимодействий при системном воспалении. 

Для цитирования: Лапштаева А.В., Сычев И.В., Пузакова Д.В., Сычев Д.А. Механизмы влияния цитокинов на фармакокинетику лекарственных препаратов: роль системы цитохрома Р-450. Фарматека. 2026;33(1):43-49. DOI: https://dx.doi.org/10.18565/pharmateca.2026.1.43-49

Вклад авторов: Концепция и дизайн исследования – Д.А. Сычев, А.В. Лапштаева. Сбор и обработка материала – А.В. Лапштаева, Д.В. Пузакова, И.В. Сычев. Написание текста – А.В. Лапштаева, И.В. Сычев. Редактирование – Д.А. Сычев.
Конфликт интересов: Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Финансирование: Работа выполнена без спонсорской поддержки.

Введение

Функционирование иммунной системы тесно ассоциировано со сложным взаимодействием нервной и эндокринной систем, которые оказывают взаимное регулирующее влияние – нейроэндокринные факторы контролируют иммунный ответ, а медиаторы иммунного ответа в свою очередь воздействуют на функции мозга и эндокринных желез. Данное взаимодействие реализуется через нейротрансмиттеры, гормоны и цитокины, многие из которых обладают как иммунотропной, так и нейротропной активностью. Не менее важной, но часто упускаемой из виду является взаимосвязь иммунитета с системой биотрансформации ксенобиотиков и эндобиотиков, ключевым элементом которой выступает суперсемейство ферментов цитохрома P450 (CYP). Клиническая значимость данной системы проявляется в измененной фармакокинетике препаратов у пациентов с воспалительными, инфекционными и онкологическими заболеваниями, что ведет к риску неэффективности терапии или развития лекарственной токсичности [1].

Система CYP представляет собой надсемейство гем-содержащих ферментов, играющих ключевую роль в метаболизме ксенобиотиков, включая подавляющее большинство лекарственных препаратов, а также в биотрансформации эндогенных соединений (стероидов, желчных кислот, жирных кислот, витаминов и эйкозаноидов) [1–3]. Данная система выполняет две ключевые функции: обезвреживание чужеродных соединений и метаболизм жизненно важных молекул, таких как стероиды и витамины. Ферменты CYP являются центральным звеном I фазы метаболизма, обеспечивая детоксикацию и выведение чужеродных веществ из организма. Их активность является крайне вариабельной, что обусловлено генетическими полиморфизмами, влиянием внешних факторов (диета, прием лекарств) и состоянием организма, в частности работой иммунной системы. Различные изоформы семейств CYP1, CYP2 и CYP3 ответственны за окисление, восстановление и гидролиз более 80% всех применяемых в клинической практике лекарственных средств [1, 2, 4]. Экспрессия и активность CYP-энзимов обусловлена генетическими полиморфизмами, действием других ксенобиотиков, а также физиологическими и патологическими состояниями организма.

Важнейшим механизмом, опосредующим изменения метаболической активности печени и внепеченочных тканей в условиях воспаления, инфекционных заболеваний, онкологических и аутоиммунных процессов, является цитокин-опосредованная регуляция. Цитокины – низкомолекулярные белки, секретируемые иммунокомпетентными клетками, действуют как сигнальные молекулы, координируя иммунный ответ. Доказано, что провоспалительные цитокины, такие как интерлейкины (IL), фактор некроза опухоли-альфа (TNF-α) и интерфероны (IFN), способны значимо подавлять экспрессию и активность ключевых изоформ CYP, включая CYP1A, CYP2C, CYP2D и CYP3A [1, 3, 4]. Воспаление является одним из наиболее значимых патологических факторов, модулирующих работу CYP-системы [1, 4, 5]. В ответ на инфекцию, травму, хирургическое вмешательство, хронические заболевания или иммуноопосредованные расстройства активированные иммунокомпетентные клетки продуцируют широкий спектр провоспалительных медиаторов. Результаты многочисленных исследований демонстрируют, что при бактериальных и вирусных инфекциях, воспалении или вакцинации активность CYP в печени значительно снижается, что приводит к нарушению метаболизма многих лекарственных препаратов и может вызывать тяжелые побочные эффекты [1, 4, 5–8]. Аналогичное угнетение наблюдается и при фармакологической стимуляции иммунитета, ключевым условием этого эффекта является активация макрофагов [5–7]. Показано, что такие цитокины, как IFN-α, IFN-β, IFN-γ, TNF-α, IL-1, IL-2, IL-6 и другие, при введении in vivo или in vitro подавляют уровень CYP и его монооксигеназную активность [1, 4, 5–9].

Предполагается вовлечение нескольких путей внутриклеточной сигнализации, включая активацию ядерных транскрипционных факторов, таких как NF-κB и STAT, а также влияние на уровень экспрессии и функциональную активность ключевых ядерных рецепторов – рецептора прегнана X (PXR), конститутивного андростанового рецептора (CAR), рецептора арильных углеводородов (AhR), контролирующих транскрипцию генов CYP. Регуляция экспрессии и активности ферментов CYP является крайне сложным процессом, находящимся под влиянием множества факторов. Основные уровни регуляции включают в себя следующие [2, 10–12]:

1. Транскрипционный уровень, который является основным для индукции CYP, активируется через связывание лигандов-ксенобиотиков со специфичными ядерными рецепторами (AhR регулирует гены семейства CYP1; PXR и CAR – основные регуляторы подсемейств CYP2B, CYP2C и CYP3A).

2. Посттранскрипционный и посттрансляционный: включает стабилизацию матричной РНК (мРНК) и белка, а также механизмы деградации (убиквитин-протеасомный путь), фосфорилирование и влияние некодирующих РНК.

Ингибирование CYP происходит по трем основным механизмам [2]:

• обратимое ингибирование включает конкурентное и неконкурентное (аллостерическое) взаимодействие;
• квазинеобратимое ингибир...

Лапштаева А.В., Сычев И.В., Пузакова Д.В., Сычев Д.А.