Неонатальный скрининг в геномную эру: расширение возможностей тандемной масс-спектрометрии

Неонатальный скрининг (НС) является основой профилактической педиатрии и направлен на раннее выявление тяжелых наследственных заболеваний с целью своевременного вмешательства. 
Данный обзор подробно рассматривает историческое развитие, современные методы, глобальные различия и перспективные направления развития НС.  Практика НС возникла в 1960-х гг., получила дальнейшее развитие в 1970–1980-х и претерпела качественное улучшение в 1990-х гг. с внедрением тандемной масс-спектрометрии, позволяющей производить одновременный анализ нескольких метаболитов. Эта технология закрепилась как мировой «золотой стандарт». Современные методы диагностики включают одновременное обнаружение десятков метаболитов и их соотношений для более чем 50 патологий, в том числе с мультиплексными подходами, комбинирующими несколько методов. Используется комплексная система ранжирования метаболитов, а также стратегии дополнительного тестирования второго уровня с использованием жидкостной хромато­графии-масс-спектрометрии (ЖХ-МС/МС) или генетических методов для повышения специфичности. 
С развитием технологий секвенирования растет их роль в качестве методов первого и второго уровня, включая полногеномные и полноэкзомные исследования. Расширяется применение омиксных технологий для создания метаболических «отпечатков» и обнаружения биомаркеров, в том числе новых. Искусственный интеллект и машинное обучение демонстрируют значительный потенциал в снижении числа ложноположительных результатов и повышении качества интерпретации данных. 
Заключение: Остаются нерешенными этические аспекты геномного скрининга, психологическое воздействие ложноположительных результатов, а также необходимость устранения глобального неравенства в доступе к базовым и расширенным услугам НС.

Вклад авторов: Эльдаров Ч.М., Чаговец В.В., Новоселова А.В., Токарева А.О., Франкевич В.Е. – участие в концептуализации, написании оригинального текста, рецензировании и редакции текста. Все авторы прочитали и дали согласие на публикацию материала. 
Конфликт интересов: Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.
Финансирование: Исследование выполнено в рамках государственного задания Министерства здравоохранения Российской Федерации (регистрационный номер 125050605833-4). 
Для цитирования: Эльдаров Ч.М., Чаговец В.В., Новоселова А.В., Токарева А.О., Франкевич В.Е. Неонатальный скрининг в геномную эру: расширение возможностей тандемной масс-спектрометрии.
Акушерство и гинекология. 2025; 12: 45-52
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2025.287

В 1957 г. Комиссия США по хроническим заболеваниям впервые дала определение скрининга как «превентивной идентификации нераспознанного заболевания или дефектов с помощью тестов, обследований или иных процедур, которые могут быть оперативно проведены» [1]. В 1968 г. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) сформулировала десять ключевых принципов, на которых должны основываться программы скрининга [1, 2].

Неонатальный скрининг (НС) представляет собой серию тестов и обследований, проводимых в первые часы жизни новорожденного, которые при правильном применении способны предотвратить развитие тяжелых состояний или существенно смягчить их течение и в ряде случаев предотвратить смерть ребенка [3]. Развитие НС позволило повысить выявляемость и улучшить прогноз для широкого спектра неонатальных патологий, став одним из наиболее значимых достижений неонатологии [4].

Настоящий обзор рассматривает историю, современ­ное состояние, перспективы и актуальные вызовы, определяющие дальнейшее развитие направления.

Зарождение и развитие неонатального скрининга

Рождением НС принято считать разработку Робертом Гатри в 1961–1963 гг. бактериального ингибиторного теста для выявления фенилкетонурии (ФКУ) [5]. Предложенный метод позволял определять повышенный уровень фенилаланина в капле крови, нанесенной на фильтровальную бумагу, – инновация, значительно упростившая забор, транспортировку и хранение образцов [6]. В 1960–1980-е гг. панели скрининга постепенно расширялись: были внедрены методы раннего выявления галактоземии [7], гомоцистинурии [8], болезни «кленового сиропа» [9] и других метаболических нарушений. В 1970-х гг. особое значение имело внедрение скрининга врожденного гипотиреоза, что позволило предотвращать тяжелые последствия дефицита тиреоидных гормонов уже на доклинической стадии [10]. Позднее добавились тесты на гемоглобинопатии и муковисцидоз [11]. Ключевой технологический прорыв произошел в 1990-х гг. с внедрением тандемной масс-спектрометрии (МС/МС). В 1990 г. было показано, что МС/МС позволяет одновременно определять множество метаболитов и проводить скрининг десятков наследственных заболеваний в рамках одного анализа [12]. Так, к концу 1990-х гг. использование МС/МС позволяло выявлять более 30 заболеваний [13] и продолжало расти, а переход от анализа отдельных метаболитов к формированию метаболических профилей обеспечил значительное повышение специфичности тестирования [14]. Благодаря этому МС/МС стала «золотым стандартом» НС во всем мире [15].

Современные методы и возможности

Сегодня НС представляет собой комплексную систему, включающую лабораторные тесты, подтверждающую диагностику, последующее наблюдение и лечение пациента. Он охватывает не только врожденные дефекты обмена веществ, но и другие заболевания (эндокринные, иммунные, болезни сердца и слуха и др.). Тем не менее, врожденные нарушения метаболизма остаются ядром программ НС, и методы метаболомного анализа продолжают играть решающую роль в их выявлении.

Cовременный расширенный НС (ENBS) включает количественное определение аминокислот, ацилкарнитинов с различной длиной цепи, а также ряда метаболических соотношений, повышающих диагностическую специфичность. При таком подходе одна капля крови теперь позволяет одновременно выявлять все аминокислотопатии (ФКУ, тирозинемию, болезнь «кленового сиропа» и др.), органические ацидемии (пропионовую, метилмалоновую, изовалериановую и др.) и нарушения окисления жирных кислот (дефицит MCAD, дефицит VLCAD и др.) [16].

В последние годы в панели ENBS с помощью мультиплексных тестов были добавлены ферментные и иные биомаркеры для выявления лизосомных болезней накопления и прочих наследственных заболеваний. Так называемый мультиплексный подход состоит в сочетании несколько методов – например, образцы крови инкубируют со специфическими субстратами, а затем измеряют концентрацию продуктов реакции [17]. Таким образом, тест на лизосомные болезни накопления позволяет определить активность нескольких ферментов из одного пятна крови: α-L-идуронидазы (мукополисахаридоз I), α-галактозидазы А (болезнь Фабри), β-глюкоцереброзидазы (болезнь Гоше), α-глюкозидазы (болезнь Помпе) и галактозилцереброзидазы (болезнь Краббе) [17], а использование полимеразной цепной реакции – количественно определять TREС (T-cell receptor excision circles) – кольцевые фрагменты ДНК, формирующиеся при созревании Т-клеток и являющиеся маркерами тяжелых комбинированных иммунодефицитов (SCID) [18]. Наконец, мультиплексный подход дал возможность включить в панели НС такие тяжелые состояния, как спинальная мышечная атрофия, что стало первым случаем добавления в НС первичного генетического, а не биохимического маркера [19].

С увеличением числа нозологий и развитием новых методов НС менялась и их эффективность и прогностическая ценность. Так, классический бактериальный ингибиторный тест Гатри для ФКУ демонстрировал очень высокую аналитическую чувствительность и специфичность (до 99,9% при заборе крови после 24 ч жизни), при этом положительная...

Эльдаров Ч.М., Чаговец В.В., Новоселова А.В., Токарева А.О., Франкевич В.Е.