Особенности цитокинового статуса мочевого пузыря в сочетанных экспериментальных моделях дефицита витамина D и хронического бактериального цистита

Введение. В патогенезе хронического бактериального цистита существенная роль отводится цитокин-опосредованным механизмам. Однако дизайн подавляющего большинства проведенных исследований не учитывал особенности системного нутритивно-метаболического статуса изучаемых субъектов, который мог оказывать дополнительное влияние на изучаемые параметры цитокинового обмена, непосредственно не связанное с инфекцией. Витамин D обладает убедительно документированными иммуномодулирующими и противовоспалительными свойствами, а его дефицит демонстрирует достоверные связи с высокими рисками развития первого эпизода инфекции мочевыводящих путей (ИМП) и их рецидивов, однако влияние D-статуса на цитокиновый обмен мочевого пузыря при ИМП практически не изучено. Цель исследования: изучить особенности цитокинового статуса мочевого пузыря в экспериментальных моделях дефицита витамина D и хронического бактериального цистита. Материал и методы. Исследование проведено на 20 половозрелых самках белых крыс, которые после экспериментального моделирования дефицита витамина D были разделены на две группы: контрольная группа (n=10) без D-дефицита и основная группа (n=10) с D-дефицитом, в каждой из которых далее создавалась модель рецидива хронического бактериального цистита. Исследования цитокинового статуса (тканевые концентрации секреторного IgA (sIgA) и цитокинов ИЛ-8 и ИЛ-10) в гомогенатах мочевых пузырей животных на обоих этапах эксперимента проводили методом твердофазного хромогенного иммуноферментного анализа («сэндвич»-ИФА) (ELISA). Статистическая обработка данных выполнялась на индивидуальном компьютере с помощью электронных таблиц Microsoft Excel и пакета статистических программ Statistica V10 (StatSoft Inc., США) и SPSS Statistica V17 (США). Результаты. Средняя базальная тканевая концентрация sIgA в интактном мочевом пузыре в основной группе оказалась достоверно в 1,4 раза ниже по сравнению с контрольной (р<0,001) без статистических различий базальных концентраций ИЛ-8 и ИЛ-10 (р>0,05), а в модели хронического бактериального цистита средние индуцированные тканевые концентрации sIgA, ИЛ-8 и ИЛ-10 в мочевом пузыре в основной группе оказались достоверно ниже в 2,5 раза, в 1,7 раза и в 2,8 раза соответственно, по сравнению с контрольной группой (р<0,001). Обсуждение. При дефиците витамина D в экспериментальной модели хронического бактериального цистита выявлено существенное и достоверное снижение напряженности локального антиинфекционного иммунитета и антиинфекционной иммунореактивности мочевого пузыря в виде развития в нем декомпенсированного гипоэргического инфекционно-воспалительного процесса, который может быть одной из причин описанного в литературе повышенного риска развития ИМП и их рецидивов на фоне дефицита витамина D. Заключение. Дефицит витамина D способен независимо угнетать локальный антиинфекционный иммунитет и иммунореактивность мочевого пузыря как в норме, так и при внедрении в него уропатогенов, что позволяет рассматривать его в качестве важного системного регулятора иммунологических механизмов хронического бактериального цистита.

Введение. Мочевой пузырь является хорошо «обеспеченным» с иммунологической точки зрения органом, при этом исходное состояние его локального антиинфекционного иммунитета и антиинфекционной иммунореактивности во многом предопределяет адекватность иммунного ответа уротелия на патогенные микроорганизмы при его инфекционно-воспалительных заболеваниях, включая хронический бактериальный цистит [1].

Сегодня установлено, что иммунный ответ уротелия мочевого пузыря при данном заболевании обеспечивается многочисленными молекулярно-клеточными иммунными механизмами, связанными прежде всего с врожденным (первичным) иммунитетом, ключевыми сигнальными молекулами которого являются цитокины – небольшие белковые информационные молекулы, обеспечивающие тесные функциональные коммуникации между клетками иммунной системы и других систем организма, которые секретируются различными не только иммунными, но и эндотелиальными и некоторыми другими видами клеток и которые влияют на рост, дифференцировку и активность иммунокомпетентных клеток и регулируют провоспалительные, противовоспалительные и регенераторные звенья врожденного (первичного) иммунитета [2, 3].

Нарушения обмена цитокинов в мочевом пузыре при хроническом бактериальном цистите давно описаны и хорошо документированы в сравнительно большом количестве ранее проведенных клинических исследований и сегодня нередко используются как своеобразные иммунологические маркеры данного заболевания, а также в качестве ключевого терапевтического таргета при проведении разработанной в последние десятилетия цитокинотерапии хронического бактериального цистита [4–6].

Проведя анализ доступных нам результатов современных исследований цитокинового обмена при хроническом бактериальном цистите, мы пришли к выводу, что практически все они были нацелены исключительно на изучение локального цитокинового обмена мочевого пузыря (цитокиновый статус мочи или обмен цитокинов в биоптатах мочевого пузыря) без учета системного нутритивно-метаболического статуса изучаемых субъектов (людей или лабораторных животных), который, безусловно, мог оказывать и, скорее всего, оказывал одновременно с локальным инфекционно-воспалительным процессом (или его экспериментальной моделью) в мочевом пузыре свое дополнительное разнонаправленное влияние на изучаемые параметры цитокинового статуса, непосредственно не связанное с инфекцией. Поэтому мы полагаем, что полученные в этих исследованиях иммунологические результаты хотя и являются статистически корректными, но не позволяют получить полную картину изучаемых явлений, а главное – выявить и объективно объяснить причинно-следственные связи между ними.

Среди известных регуляторов цитокин-опосредованных механизмов врожденного (первичного) иммунитета, вовлеченных в патогенез хронического бактериального цистита и способных оказывать на них свое независимое дополнительное влияние, наше внимание привлек витамин D.

Во-первых, витамин D сегодня представляется как уникальный полифункциональный стероидный гормон со своей специфической D-эндокринной системой, который является доказанным регулятором системы первичного (врожденного) иммунитета (иммуномодулятором), причем первые данные по этой теме были получены еще в 1940-х гг. при лечении инфекционных заболеваний, вызванных микобактериями (туберкулез и лепра) [7].

Сегодня известно, что рецепторы витамина D активно экспрессируются во многих иммунокомпетентных клетках, которые способны не только отвечать на сигналы витамина D, но и самостоятельно метаболизировать его неактивную (нативную) форму 25(ОН)-D (кальцидиол) в активный метаболит 1,25(ОН)2-D (кальцитриол), что свидетельствует о способности витамина D модифицировать функции иммунной системы как паракринными, так и аутокринными способами [8, 9]. Кроме того, под влиянием витамина D в коже и слизистых оболочках, включая уротелий мочевыводящих путей, увеличивается синтез и повышается активность ключевых защитных локальных цитокинов класса антимикробных пептидов (в частности, β1- и β2-дефензинов и кателицидина LL-37) [10, 11].

Витамин D также усиливает продукцию противовоспалительных цитокинов ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-10, ИЛ-13 и снижает продукцию провоспалительных цитокинов ИЛ-1α, ИЛ-1β, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-12, интерферона-γ (ИФН–γ) и фактора некроза опухоли-α (ФНО-α) клетками иммунной системы, то есть обладает еще и выраженными противовоспалительными свойствами [12, 13].

Во-вторых, за последние десятилетия накоплена обширная и доказательная клиническая научная база, свидетельствующая о том, что дефицит витамина D может объяснять повышенную индивидуальную восприимчивость к инфекциям мочевыводящих путей и достоверно повышает риски развития и риски рецидивов хронического бактериального цистита у детей и взрослых, обусловленные его выше описанными выраженными иммуномодулирующими и противовоспалительными свойствам [14, 15].

Сопоставив данные проведенного анализа доступной литературы, мы сформулировали рабочую гипотезу, согласно которой результаты иммунологических и...

Братчиков О.И., Корягин Е.А.