Особенности эндокринно-метаболомного профиля и эффективность применения мелатонина в качестве прегравидарной подготовки у пациенток с множественными неэффективными программами вспомогательных репродуктивных технологий в анамнезе

Цель. Провести анализ эндокринно-метаболомного профиля у пациенток с множественными неэффективными программами ВРТ (ЭКО/ИКСИ) в анамнезе, а также определить эффективность применения перорального мелатонина у данной группы с целью улучшения исходов программ ВРТ. 
Материалы и методы. В исследование были включены 100 пациенток в возрасте от 25 до 40 лет, обратившихся в ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» МЗ РФ с целью лечения бесплодия. Забор ооцитов осуществлялся в программе ЭКО в стимулированном или естественном цикле. Пациентки были стратифицированы на 4 группы: 1-я группа – 37 женщин с множественными неэффективными программами ВРТ в анамнезе с АМГ<1,2 нг/мл, КАФ<5; 2-я группа – 18 женщин с множественными неэффективными программами ВРТ в анамнезе с АМГ≥1,2 нг/мл, КАФ≥5; 3-я группа (лечебная) – 18 пациенток с множественными неэффективными программами ВРТ в анамнезе, получавших дневную дозу мелатонина 3 мг на протяжении месяца до вступления в протокол ВРТ, с АМГ<1,2 нг/мл, КАФ<5; 4-я группа (контроля) – 27 доноров ооцитов с АМГ≥1,2 нг/мл, КАФ≥5. 
У всех пациенток был произведен забор периферической крови на 2–3-й день менструального цикла до вступления в программу ВРТ и фолликулярной жидкости в день трансвагинальной пункции яичников. В полученных образцах был проанализирован профиль аминокислот, мелатонина и 6-OH-мелатонина методом жидкостной хроматографии с масс-спектрометрическим детектированием (ЖХ-МС). Для оценки эффективности применения мелатонина проводили анализ общего количества ооцитов, количества зрелых ооцитов (MII), количества зигот (2PN), процента фертилизации, количества полученных и криоконсервированных бластоцист, частоты наступления беременности в группах 1 и 3.
Результаты. У женщин 1-й группы было выявлено снижение относительного содержания фенилаланина, триптофана, мелатонина, 6-OH-мелатонина и повышение глицина, глютамина и глютаминовой кислоты (глютамат) в периферической крови в сравнении с группой контроля. В фолликулярной жидкости пациенток 1-й группы было установлено низкое относительное содержание фенилаланина, глютамина, глютаминовой кислоты, триптофана, мелатонина и 6-ОН-мелатонина, а также повышение глицина, что не было характерно для доноров ооцитов (4-я группа). В ходе сравнительного анализа клинических параметров и эндокринно-метаболомного профиля сыворотки крови были выявлены умеренные отрицательные корреляционные связи между общим числом полученных ооцитов в программе ВРТ, частотой наступления беременности и уровнем глютамина, глютаминовой кислоты и фенилаланина. Также были обнаружены умеренные положительные корреляционные связи между уровнем мелатонина в сыворотке крови и общим числом полученных ооцитов, а также уровнем 6-OH-мелатонина и частотой наступления беременности. При сравнительном корреляционном анализе эндокринно-метаболомного профиля фолликулярной жидкости и клинических параметров были отмечены умеренные отрицательные корреляционные связи между уровнем глицина и показателями оогенеза и раннего эмбриогенеза, а также умеренные положительные связи между фенилаланином, общим числом зрелых ооцитов, полученных и криоконсервированных бластоцист. Установлены сильные положительные корреляционные связи между уровнем триптофана и мелатонина в фолликулярной жидкости и параметрами оогенеза, раннего эмбриогенеза и частотой наступления беремен­ности. 
Заключение. Проведена оценка эффективности применения мелатонина в качестве преконцепционной подготовки у пациенток с множественными неэффективными программами ВРТ (ЭКО/ИКСИ) в анамнезе. Полученные данные позволяют говорить о вовлеченности и связи уровней аминокислот и мелатонина с параметрами фолликулогенеза и раннего эмбриогенеза, а также о влиянии приема мелатонина на пути, связанные с метаболизмом аминокислот. 

Вклад авторов. Бирюкова Д.А., Гависова А.А. – сбор и обработка материала, обзор по теме публикации, написание работы, окончательное утверждение версии для публикации, дизайн исследования; Бердникова А.И., Пацкова П.О., Аксененко А.А., Лапина В.С. – сбор материала, рецензирование; Новоселова А.В. – разработка метода ЖХ-МС анализа аминокислот и гормонов в сыворотке крови и фолликулярной жидкости, приготовление образцов крови и фолликулярной жидкости, проведение анализа и обработка экспериментальных данных; Чаговец В.В., Франкевич В.Е. – статистическая обработка материала, рецензирование, окончательное утверждение версии для публикации. 
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии возможных конфликтов интересов.
Финансирование. Грант Российского научного фонда № 24-64-00006, https://rscf.ru/project/24-64-00006/
Одобрение этического комитета. Исследование одобрено комиссией по этике биомедицинских исследований при ФГБУ «НМИЦ АГП им. академика В.И. Кулакова» Минздрава России.
Генеративный искусственный интеллект. При подготовке данной статьи технологии генеративного искусственного интеллекта не использовали.
Согласие пациентов на публикацию. Пациентки подписали информированное согласие на публикацию своих данных.
Обмен исследовательскими данными. Данные, подтверждающие выводы этого исследования, доступны по запросу у автора, ответственного за переписку, после одобрения ведущим исследователем.
Для цитирования: Бирюкова Д.А., Бердникова А.И., Пацкова П.О., Аксененко А.А., Лапина В.С., Новоселова А.В., Чаговец В.В., Франкевич В.Е., Гависова А.А. Особенности эндокринно-метаболомного профиля и эффективность применения мелатонина в качестве прегравидарной подготовки у пациенток с множественными неэффективными программами вспомогательных репродуктивных технологий в анамнезе.
Акушерство и гинекология. 2026; 7: 102-113
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2026.74

Вспомогательные репродуктивные технологии (ВРТ) произвели настоящую революцию в решении проблемы бесплодия. Согласно мировой статистике при помощи экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) родилось уже более миллиона детей [1]. В соответствии с официальным отчетом РАРЧ за 2023 г., в России количество живорождений с 1995 г. составило 443 411 [2]. За столь обнадеживающими результатами стоит огромный труд и неустанные поиски инновационных терапевтических подходов с целью сохранения репродуктивного здоровья.

Несмотря на технологический прогресс и колоссальный опыт, в современной клинической практике врачи-репродуктологи все чаще сталкиваются с отсутствием эффекта от проводимого лечения. Термин «неэффективные программы ВРТ» в профессиональном сообществе идентифицируется преимущественно с повторными имлантационными неудачами (recurrent implantation failure, RIF), однако данное понятие включает в себя более широкий симптомокомплекс, часто ассоциировано с поздним репродуктивным возрастом и снижением овариального резерва. Под определением «множественные неэффективные программы ВРТ» следует понимать клиническую ситуацию, при которой у пациентки после проведения двух и более последовательных циклов ВРТ (включая криопереносы) с использованием эмбрионов хорошего и отличного качества не регистрируется наступление клинической беременности [3]. К сожалению, количество таких пациенток неуклонно растет, составляет отдельный пласт в проблеме бесплодия и ассоциировано с ухудшением исходов программ ВРТ, увеличением частоты акушерских и перинатальных осложнений. Отсутствие наступления беременности при использовании ВРТ воспринимается очень болезненно, а степень ответственности врача и психологического напряжения пары возрастает с каждой последующей программой. Это обуславливает трудности, возникающие при работе с данной группой пациенток, необходимость мультидисциплинарного и персонифицированного подхода в каждой отдельной клинической ситуации.

Основным фактором, определяющим репродуктивный потенциал, а значит, и эффективность программ ВРТ, является возраст. Известно, что после 35 лет генеративная функция женщин начинает стремительно снижаться, а вероятность наступления беременности с каждым годом становится меньше [4]. Однако отсутствие эффекта от проводимого лечения методами ВРТ наблюдается и у более молодых пациенток, что также вызывает вопросы и определяет необходимость поиска возможных причин и путей преодоления данной проблемы. За последние годы было проведено большое количество научных исследований с акцентом на изучение метаболомного и гормонального состава фолликулярной жидкости (ФЖ) с использованием мультиомиксных технологий [4]. ФЖ – это продукт синтеза клеток гранулезы, микросреда, окружающая ооцит и формирующая оптимальные условия для его жизнедеятельности, обладающая уникальным составом, незначительные изменения в котором в ответ на внешний триггер могут запустить ряд каскадных реакций апоптоза ооцита. Одним из таких «спусковых механизмов» является оксидативный стресс. С возрастом синтез половых гормонов снижается, повышается локальная гипоксия в яичниках, нарушается работа защитных систем организма, увеличивается накопление активных форм кислорода, приводящих к окислительному повреждению ДНК, белков и липидов. Повышенные концентрации метаболитов оксидативного стресса в ФЖ связаны со снижением качества ооцита и репродуктивного потенциала [5, 6]. Степень выраженности оксидативного стресса в ФЖ возможно оценить при помощи измерения уровня активных форм кисло­рода [7].

Согласно литературным данным, степень окислительного повреждения также может коррелировать с уровнем некоторых аминокислот (АМК) в ФЖ [8, 9]. АМК являются главным строительным материалом, играют ключевую роль в клеточном обмене веществ, поддерживают окислительно-восстановительный гомеостаз и задействованы на всех этапах фолликулогенеза. Изменения в метаболизме некоторых АМК (триптофан, глицин, глютамин, глютаминовая кислота, фенилаланин) ассоциированы с нарушением фолликулогенеза и, как следствие, с рядом заболеваний женской репродуктивной системы, включая снижение овариального резерва, эндометриоз и другие [1, 8, 10–13].

Например, по данным Kurdi C. еt al., повышенный уровень глицина, являющегося ключевым субстратом для синтеза антиоксиданта глутатиона, в ФЖ ассоциирован с оксидативным стрессом. Его чрезмерная секреция обусловлена компенсаторной реакцией в ответ на избыточное воздействие активных форм кислорода у женщин с эндометриозом [8]. Та же тенденция наблюдается у пациенток позднего репродуктивного возраста (>35 лет) и отражает метаболическую адаптацию в ответ на снижение антиоксидантной способности ооцита. АМК глютамин является основным источником энергии, незаменима для синтеза АТФ в митохондриях, обладает противовоспалительным и антиоксидантным действием. В своем исследовании Wang L. et al. утверждают, что снижение концентрации глютамина в ФЖ ассоциировано с нарушением защитных антиоксидантных механизмов ооцита и митохондриальной ...

Бирюкова Д.А., Бердникова А.И., Пацкова П.О., Аксененко А.А., Лапина В.С., Новоселова А.В., Чаговец В.В., Франкевич В.Е., Гависова А.А.