Отечественные нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ в схемах антиретровирусной терапии первой линии

В статье представлен последовательный анализ разработки и внедрения отечественных антиретровирусных препаратов нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ (НИОТ) – фосфазида (ФАЗТ), комбинации ламивудин + фосфазид (ФАЗТ/3ТС), амкафовира (6HP) и отечественного аналога тенофовира (TDF). Показано, что ФАЗТ стал безопасной и эффективной альтернативой зидовудину (АЗТ), решив проблему его непереносимости. Создание комбинированного препарата Фосфаладин (ФАЗТ/3TC) и схемы ФАЗТ/3TC + ESV (элсульфавирин — ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ — ННИОТ) обеспечило полный импортозамещающий терапевтический цикл. Амкафовир (6HP), с однократным суточным приемом, доказал не меньшую эффективность в сравнении с TDF в схеме первой линии. Безопасность отечественных аналогов TDF также подтверждена результатами исследований. Таким образом, эволюция отечественных препаратов обеспечила технологический суверенитет, повысила приверженность лечению и предложила клиницистам эффективные инструменты для реализации национальной стратегии борьбы с ВИЧ-инфекцией.

В конце 1980-х годов в СССР была разработана оригинальная технология производства дженерика первого нуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы ВИЧ (НИОТ) азидотимидина (АЗТ). С 1987 г. отечественный препарат АЗТ (Тимазид) начали использовать для лечения больных ВИЧ-инфекцией в виде монотерапии [1].

В 1992 г. в лаборатории химического и биологического анализа биополимеров и клеток Института молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта РАН под руководством академика А.А. Краевского был создан препарат 5´-Н-фосфонат азидотимидина, получивший название фосфазид (ФАЗТ), который по сути являлся производным АЗТ [1]. Предполагалось, что химическая структура ФАЗТ позволит минимизировать побочные эффекты, характерные для АЗТ, при сохранении эффективности препарата.

Многоцентровое предрегистрационное клиническое испытание ФАЗТ выполнено в период 1997–1999 гг. под руководством Специализированной научно-исследовательской лаборатории эпидемиологии и профилактики СПИДа (СНИЛ ЭП СПИД) Центрального НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора. Локальными исследовательскими площадками выступили Республиканская клиническая инфекционная больница (пос. Усть-Ижора, Санкт-Петербург), а также областные центры по профилактике и борьбе со СПИДом в Твери, Нижнем Новгороде и Тюмени [1].

На первом этапе ФАЗТ применяли в виде 12-недельной монотерапии. В исследование было включено 103 пациента (75 мужчин и 28 женщин, средний возраст 26 лет), распределенных по четырем дозировочным группам: 0,4 г/сут (0,2 г дважды в день, n = 12), 0,6 г/сут (0,2 г трижды в день, n = 41), 0,8 г/сут (0,4 г дважды в день, n = 40) и 1,2 г/сут (0,4 г трижды в день, n = 10). Эффективность оценивали по клиническим (отсутствие прогрессирования заболевания), иммунологическим (динамика количества CD4+-лимфоцитов) и вирусологическим (изменение уровня РНК ВИЧ) критериям [1]. Безопасность мониторировали путем регистрации нежелательных явлений (НЯ) с оценкой их тяжести и связи с терапией. НЯ, классифицированные как связанные или возможно связанные с приемом ФАЗТ, учитывали в качестве побочных реакций.

В ходе терапии прогрессирования ВИЧ-инфекции не зафиксировано ни у одного пациента. На фоне исходного среднего уровня CD4+-лимфоцитов 350 клеток/мкл (min–max: 100–1100 клеток/мкл) через 4 нед. отмечался прирост на 20 клеток/мкл, а к 12-й неделе – на 80 клеток/мкл (p < 0,05 по сравнению с исходным значением), что свидетельствовало о терапевтическом эффекте и снижении риска вторичных заболеваний. Статистически значимое снижение вирусной нагрузки на 0,53 log10 копий/мл (p < 0,05) наблюдалось уже ко 2-й неделе лечения во всех группах и сохранялось на 4-й и 12-й неделях (-0,53 и -0,44 log10 соответственно; p < 0,05 к исходной), также подтверждая эффективность препарата [1].

Исследование продемонстрировало хорошую эффективность и переносимость монотерапии ФАЗТ, на основании чего была рекомендована суточная доза 0,6 г, разделенная на 2 (0,4 и 0,2 г) или 3 (по 0,2 г) приема [1].

В последующей работе сравнивали эффективность и безопасность 12-недельной монотерапии ФАЗТ (0,6 г/сут, n = 25) и стандартным в тот период АЗТ (0,6 г/сут, n = 30) [1]. Контрольную группу составили 30 пациентов, отказавшихся от лечения. Унифицированная доза 0,6 г/сут была выбрана для сопоставимости режимов.

Через 12 нед. в обеих терапевтических группах зафиксирован прирост числа CD4+-лимфоцитов на 90–110 клеток/мкл, тогда как в контрольной группе отмечено снижение на 20 клеток/мкл.

Серьезных НЯ у получавших лечение пациентов не было. Связанные с терапией НЯ легкой степени зарегистрированы у 1 (4%) пациента в группе ФАЗТ (тошнота) и у 4 (13%) – в группе АЗТ (слабость, тошнота, рвота). Примечательно, что у 3 пациентов, ранее испытывавших диспепсические явления на фоне приема АЗТ, терапия ФАЗТ не вызвала НЯ [1].

На основании этих данных было инициировано исследование по замене АЗТ на ФАЗТ у пациентов с НЯ 2–4-й степени токсичности [2]. У 47 больных замена была проведена из-за развития тошноты и рвоты (40,4%), анемии (46,8%) и гранулоцитопении (12,8%). У 44,7% пациентов ФАЗТ назначали в виде монотерапии, у 55,3% – в составе высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ).

На фоне приема ФАЗТ не отмечено серьезных НЯ, ни один курс не был прерван. Через 36–48 нед. терапии число CD4+-лимфоцитов увеличилось на 70–100 клеток/мкл [2]. Таким образом, замена АЗТ на ФАЗТ при его непереносимости в подавляющем большинстве случаев позволила обеспечить непрерывность и успешность лечения.

На основании полученных результатов в 1999 г. было разрешено клиническое применение ФАЗТ для терапии больных ВИЧ-инфекцией на территории Российской Федерации.

После изучения ФАЗТ в режиме монотерапии исследования посвятили оценке его места в комбинированных схемах лечения. Пилотным исследованием режима ВААРТ с включением ФАЗТ, соответствующим стандартам Надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice, GCP), стала оценка тройной комбинации ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ [3]. Схема включала два нуклеозидных ингибитора (НИОТ) – диданозин (ddI) и ФАЗТ (в режиме двукратного приема в сутки) – и один ненуклеозидный ингибитор (ННИОТ) невирапин (NVP). Исследование проводили среди пациентов с ВИЧ-инфекцией, ранее не получавших антиретровирусного лечения. В испытании приняли участие 25 чел. (20 мужчин и 5 женщин).

На протяжении всего периода наблюдения ни у одного из них не было зарегистрировано клинических признаков прогрессирования заболевания. Вирусологическая эффективность схемы проявилась в снижении уровня РНК ВИЧ ниже уровня детекции в 400 копий/мл. Этот показатель был достигнут у 58% пациентов к 4-й неделе терапии и сохранялся у 64% участников к 24-й неделе. Т...

>

Кравченко А.В., Канестри В.Г., Юрин О.Г., Козырина Н.В., Ефанова А.А.