Последовательная терапия иммунной реконституции при рассеянном склерозе: клинический случай применения кладрибина в таблетках после алемтузумаба

Применение алемтузумаба в терапии рассеянного склероза может быть ограничено развитием аутоиммунных осложнений и сохранением активности заболевания у части пациентов. В подобных ситуациях стратегия повторных курсов препарата не всегда эффективна из-за возможного формирования нейтрализующих антител, а анти-B-клеточная терапия имеет ограничения, связанные с сопутствующей патологией. В литературе описана возможность последовательного применения двух препаратов из класса терапии иммунной реконституции – алемтузумаба и кладрибина в таблетках, что позволяет достичь клинико-нейровизуализационной стабилизации без необходимости постоянного лечения. Мы представляем клинический случай пациентки с высокоактивным ремиттирующим рассеянным склерозом, у которой после двух курсов алемтузумаба сохранялась активность заболевания и развились аутоиммунные осложнения. Проведение последовательной терапии кладрибином в таблетках обеспечило контроль заболевания, стабилизацию неврологического статуса и данных нейровизуализации, а также отсутствие серьезных инфекционных осложнений. Данный опыт подтверждает потенциальную эффективность и безопасность стратегии «алемтузумаб → кладрибин в таблетках», однако подчеркивает необходимость дальнейшего накопления клинических данных для оценки ее места в терапевтическом арсенале.

Для цитирования: Поневежская Е.В., Давыдовская М.В., Кукушкина А.Д., Лысогорская Е.В., Гостева В.В., Смирнов А.П. Последовательная терапия иммунной реконституции при рассеянном склерозе: клинический случай применения кладрибина в таблетках после алемтузумаба. Фарматека. 2025;32(9):54-58. DOI: https://dx.doi.org/10.18565/pharmateca.2025.9.54-58

Вклад авторов: Написание текста – Е.В. Поневежская. Сбор и обработка материала – Е.В. Поневежская, М.В. Давыдовская, А.Д. Кукушкина, Е.В. Лысогорская, Гостева В.В., Смирнов А.П. Обзор литературы – Е.В. Поневежская. Перевод на английский язык – Е.В. Поневежская. Утверждение окончательного варианта статьи – Е.В. Поневежская, М.В. Давыдовская.
Конфликт интересов: Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Финансирование: Работа выполнена без спонсорской поддержки.
Согласие пациентов на публикацию: Пациентка подписала информированное согласие на публикацию своих данных.

Введение

Рассеянный склероз (РС) является хроническим воспалительным и нейродегенеративным заболеванием центральной нервной системы, характеризующимся вовлечением T- и B-лимфоцитов, воспалительной демиелинизацией и ранними нейродегенеративными изменениями. За последние два десятилетия терапевтический ландшафт РС значительно изменился благодаря появлению высокоэффективных препаратов, способных существенно снижать активность заболевания и замедлять прогрессирование инвалидизации [1, 2].

Одним из принципиально новых подходов стало использование терапии иммунной реконституции (ТИР, immune reconstitution therapy). В отличие от стратегии постепенной эскалации, ТИР предполагает короткие курсы интенсивной иммуносупрессии с последующей перестройкой иммунного репертуара, формирование новой иммунной толерантности за счет перестройки лимфоцитарного пула, что позволяет достигать длительных ремиссий без необходимости непрерывного лечения [1, 2]. К данному классу относятся два препарата с различным механизмом действия – алемтузумаб и кладрибин в таблетках.

Алемтузумаб представляет собой рекомбинантное гуманизированное IgG1 kappa (IgG1κ) моноклональное антитело по отношению к поверхностному клеточному гликопротеину CD52. Алемтузумаб вызывает глубокую деплецию лимфоцитов [1, 3]. Он связывается с антигеном CD52, экспрессированным на зрелых T- и B-лимфоцитах, но отсутствующим на гемопоэтических стволовых клетках. Благодаря этому сохраняется возможность репопуляции из стволового пула. Элиминация клеток происходит за счет антителозависимой и комплемент-зависимой цитотоксичности, а также индукции апоптоза [1]. Наиболее выраженный эффект отмечается в T-клеточном звене: CD4+ лимфоциты снижаются более чем на 95%, CD8+ – более чем на 80%, а восстановление занимает годы. B-лимфоциты также резко снижаются (>85% от исходного уровня), однако их репопуляция происходит быстро: уже через 24 недели количество незрелых B-клеток достигает 160–180% от исходных значений [1, 3, 4].

Несмотря на эффективность, у части пациентов активность заболевания сохраняется. Среди возможных механизмов называют формирование нейтрализующих антител к алемтузумабу, снижающих глубину деплеции при повторных курсах ТИР [4, 5], а также феномен гиперпопуляции незрелых B-клеток, ассоциированный с парадоксальной активацией заболевания и вторичными аутоиммунными осложнениями [4, 6].

Кладрибин представляет класс антиметаболитов. Он проявляет цитотоксические эффекты в отношении делящихся и неделящихся клеток, ингибируя синтез и репарацию ДНК, в результате чего оказывает более умеренное влияние на T-клетки: снижение CD4+ и CD8+ составляет около 50% от исходных значений, при этом уровень CD8+ лимфоцитов, как правило, остается в пределах нормы. Основной эффект направлен на B-клеточное звено: деплеция достигает ~80% без феномена гиперрепопуляции. Репопуляция B-клеток обычно завершается к 48-й неделе, тогда как восстановление T-клеток остается минимальным [4, 7, 8]. При этом препарат обладает благоприятным профилем безопасности и легким мониторингом [7–10].

Следует отметить, что при активизации заболевания на фоне терапии алемтузумабом рассматриваются разные стратегии: проведение повторных курсов алемтузумаба (ретритмент) [3], что не всегда эффективно в связи с возможным развитием нейтрализующих антител; перевод на анти-B-клеточную терапию, которая нередко показывает высокую эффективность, но ограничена сопутствующей патологией [11].

Еще одна возможная опция, о которой сообщается в литературе, – проведение двойной ТИР. Опубликована серия наблюдений Adamec I. и соавт. (2022 г.) с применением последовательной ТИР – кладрибина в таблетках после

Поневежская Е.В., Давыдовская М.В., Кукушкина А.Д., Лысогорская Е.В., Гостева В.В., Смирнов А.П.