Распространенность мутаций лекарственной резистентности вируса гепатита C генотипа 3а к препаратам прямого противовирусного действия

Цель исследования. Определение распространенности мутаций лекарственной резистентности вируса гепатита C (ВГС) генотипа 3a к препаратам прямого противовирусного действия (ПППД).
Материалы и методы. В исследование были включены 44 пациента с диагнозом «хронический гепатит С, генотип 3а». Пять (11,4%) пациентов имели в анамнезе опыт терапии хронического гепатита С ПППД с отсутствием вирусологического ответа. Секвенирование РНК ВГС осуществляли при помощи NGS-панели HCV-seq.
Результаты. Для всех образцов получены геномные последовательности и проанализированы мутации резистентности к терапии. Наблюдали следующую частоту встречаемости мутаций в NS3: A166S/T – 20,5%, D168R – 2,3%, I170V – 11,4%, в NS5a: A30K/S/T – 9,1%, L31I – 2,3%, S62T/L – 22,7%, Y93H – 4,5%, в NS5b: K100R – 2,3%. У 5 пациентов c опытом неуспешной терапии ПППД в анамнезе проанализированы квазивиды на наличие мутаций резистентности к терапии: у пациента 1 была выявлена мутация A30K, при анализе квазивидов в 10 и 14% прочтений регистрировались P32L и Y93H соответственно. У пациента 2 обнаружены мутации 28M и 62L и квазивариант A30S (10%). Вирусный геном у пациента 3 также содержал мутации 28M и 62L, квазивиды вируса отсутствовали. У пациента 4 была обнаружена мутация A30K, у пациента 5 – S62L.
Заключение. Исследование мутаций резистентности ВГС целесообразно у пациентов с неуспешной терапией в анамнезе. Дополнительный анализ квазивидов позволяет выявить скрытые мутации резистентности, которые могут приводить к неэффективности лечения и рецидивам инфекции. 

Вирус гепатита С (ВГС) в настоящее время широко распространен в мире: по данным ВОЗ, около 50 млн чел. живут с хронической формой заболевания, и ежегодно регистрируется около 1 млн новых случаев инфицирования.

Основная опасность данной инфекции заключается в ее способности длительно протекать в бессимптомной форме, что зачастую обусловливает ее позднее выявление и развитие неблагоприятных исходов, таких как цирроз печени (ЦП) и гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК). Статистика смертности от неблагоприятных исходов гепатита С подтверждает его смертельную опасность – ежегодная смертность от ЦП и ГЦК составляет порядка 300 тыс. человек [1]. В настоящее время для лечения гепатита С разработана и широко применяется высокоэффективная терапия препаратами прямого противовирусного действия (ПППД). Эти препараты позволяют излечивать более 95% пациентов и существенно снижают риски осложнений. Кроме того, современные препараты обладают хорошим профилем безопасности и минимальными побочными эффектами [2].

Противовирусные препараты для лечения гепатита С делятся на несколько групп по мишеням их действия на жизненный цикл ВГС:

1. Ингибиторы протеазы NS3/4A – блокируют сериновую протеазу вируса, которая необходима для обработки полипротеина вируса и его созревания. Примеры: гразопревир, симепревир, боцепревир.

2. Ингибиторы белка NS5A – воздействуют на белок NS5A, участвующий в репликации вирусной РНК и сборке вирусных частиц. Эти препараты замедляют репликацию вируса и высвобождение новых вирусных частиц. Примеры: даклатасвир, велпатасвир, эльбасвир.

3. Ингибиторы РНК-зависимой РНК-полимеразы NS5B – препятствуют синтезу вирусной РНК, действуя как нуклеозидные или ненуклеозидные аналоги. Примеры: софосбувир (нуклеозидный ингибитор), дасабувир (ненуклеозидный ингибитор).

Для достижения высокой эффективности лечения и предотвращения развития резистентности вируса используются комбинации препаратов различных групп [3, 4].

Широкое применение современных ПППД для лечения гепатита C, в том числе их бесконтрольное самостоятельное использование пациентами, вызывает обеспокоенность в связи с возможным распространением лекарственной резистентности. Неадекватный прием препаратов, использование неправильных схем лечения и прерывание терапии могут способствовать отбору и закреплению устойчивых к препаратам вариантов вируса. Это создает риск снижения эффективности терапии в будущем и подчеркивает необходимость мониторинга резистентности циркулирующих штаммов вируса.

Отсутствие ответа на терапию ПППД гепатита С может быть обусловлено множеством различных факторов, связанных как с биологическими характеристиками вируса, так и с клиническими особенностями пациентов. Ключевую роль играет развитие устойчивости вируса к применяемым противовирусным препаратам, что зачастую связано с мутациями в генах, кодирующих ферменты, критически важные для репликации вируса. Данное явление усугубляется неправильным подбором терапевтических режимов, несоблюдением пациентами режима приема лекарств, а также преждевременным прекращением лечения, что способствует селекции резистентных штаммов вируса [3]. Кроме того, неэффективность терапии может быть обусловлена сопутствующими заболеваниями, такими как ВИЧ-инфекция, а также выраженным фиброзом печени, ухудшающим метаболизм и распределение лекарств [5].

Понимание принципов возникновения устойчивых к лекарствам вирусов крайне важно при использовании таргетной противовирусной терапии. Ошибки вирусной транскрипции приводят к изменениям в критически важных участках кодирования, которые могут случайно повлиять на восприимчивость вируса к одному или нескольким препаратам, используемым для его лечения. Появление таких устойчивых к лекарствам вирусов чаще всего происходит при использовании субтерапевтических доз препаратов, что создает селективное давление и способствует доминированию устойчивых вирусов. Эти недавно появившиеся устойчивые вирусы обладают селективным преимуществом в росте, которое позволяет им размножаться в присутствии противовирусных препаратов. Мутации резистентности, обозначаемые как RAS, требуют более тщател...

Гришаева А.А., Чернышова А.С., Понежева Ж.Б., Мака­шова В.В., Маннанова И.В., Омарова Х.Г., Хафизов К.Ф., Чанышев М.Д.