Риск эпигенетических изменений у детей после вспомогательных репродуктивных технологий

Методы вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) подразумевают под собой химические и физические манипуляции с гаметами, создание нефизиологичных уровней гонадотропинов, оплодотворение in vitro, культивирование, замораживание и перенос эмбрионов в искусственных условиях. Есть данные о повышении у детей после ВРТ риска гипотрофии, неонатальных осложнений, врожденных пороков развития по сравнению с естественно зачатыми детьми. Одной из актуальных и спорных тем являются эпигенетические изменения у детей после применения ВРТ. По мнению некоторых авторов, такие эпигенетические заболевания, как синдромы Беквита–Видеманна, Ангельмана, Прадера–Вилли и Сильвера–Рассела, ассоциируются с применением репродуктивных технологий. Эпигенетика по сути своей представляет совокупность механизмов, регулирующих экспрессию генов тех или иных клеток организма, определяя тем самым их функции. Эпигенетические механизмы осуществляются за счет метилирования ДНК, модификации гистонов или РНК-опосредованных (транскрипционных) механизмов. Особым механизмом эпигенетики являются импринтинговые гены, экспрессия которых определяется материнским или отцовским происхождением хромосомы. Эти гены во многом определяют процессы эмбрионального, внутриутробного развития и плацентации, а также распределения ресурсов для роста плода. Почему так важно рассмотреть вопрос возможного влияния ВРТ на эпигенетику? Как раз по той причине, что на этапе формирования примордиальной линии зародышевых клеток, а затем и при имплантации происходит глобальное деметилирование (то есть стирание всех этих метильных меток, как в импринтинговых, так и в других генах) и установление новых меток. Культивирование in vitro, замораживание и перенос эмбрионов в искусственных условиях происходит в период наибольшей уязвимости эпигенома к ошибкам. В связи с этим возникает много вопросов: является ли применение ВРТ основополагающей причиной эпигенетических изменений или существуют факторы, которые могут опосредовать влияние данных методов на эпигеном.
Заключение. ВРТ ассоциированы с эпигенетическими изменениями, но влияние данных методов опосредованно многими другими причинами. Эпигенетические изменения могут иметь стохастический и мозаичный характер. Возраст пациентов и заболевания, приводящие к бесплодию, увеличивают эти риски. Необходимо продолжить тщательное наблюдение за детьми, рожденными благодаря ВРТ, чтобы выявить все имеющиеся последствия такого способа преодоления бесплодия. 

Вклад авторов. Игнатко И.В., Лебедев В.А., Пашков В.М., Пицхелаури Е.Г., Тимохина Е.В. – концепция изучения темы обзора; Пицхелаури Е.Г., Горбунова В.А., Кузьмина Т.Е., Федюнина И.А., Чурганова А.А. – сбор и обработка информации; Пицхелаури Е.Г., Горбунова В.А., Карданова М.А., Богомазова И.М. – написание текста; Игнатко И.В., Тимохина Е.В., Белоусова В.С., Горбунова В.А., Тотчиев Г.Ф., Пицхелаури Е.Г. – редактирование. 
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии возможных конфликтов интересов.
Финансирование. Авторы заявляют об отсутствии финансирования.
Генеративный искусственный интеллект. При подготовке данной статьи технологии генеративного искусственного интеллекта не использовали.
Для цитирования: Пицхелаури Е.Г., Игнатко И.В., Тимохина Е.В., Кузьмина Т.Е., Богомазова И.М., 
Белоусова В.С., Горбунова В.А., Тотчиев Г.Ф., Чурганова А.А., Пашков В.М., Лебедев В.А., Карданова М.А., Федюнина И.А. Риск эпигенетических изменений у детей после вспомогательных репродуктивных технологий.
Акушерство и гинекология. 2026; 7: 48-56
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2025.357

Применение вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) началось сравнительно недавно, когда в 1978 г. было успешно проведено первое экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО). Согласно отчету Российской ассоциации репродукции человека, в 2023 г. в стране провели 182 тыс. циклов ЭКО.

Несомненно, это открытие является ценным для современного мира, поскольку решает проблему бесплодия, признанную Всемирной организацией здравоохранения глобальной. Однако остается открытым вопрос о здоровье этих детей. Это важно для самих людей, зачатых методом ЭКО, для бесплодных пар, принимающих решение о проведении ЭКО, а также для всего населения, поскольку методы ВРТ уже перестали быть экспериментальными и широко внедрены в повседневную практику.

Методы ВРТ подразумевают под собой химические и физические манипуляции с гаметами, создание нефизиологичных уровней гонадотропинов, оплодотворение in vitro, культивирование, замораживание и перенос эмбрионов в искусственных условиях. Все это не может не натолкнуть на мысль о том, к каким последствиям могут приводить такие методы. Действительно, есть данные, свидетельствующие о рисках для здоровья потомства при использовании методов ВРТ. Дети, зачатые методами ВРТ, имеют повышенные риски недоношенности, гипотрофии, неонатальных осложнений, перинатальной смертности, врожденных пороков развития и эпигенетических изменений по сравнению с естественно зачатыми детьми [1–3]. Есть данные о повышении у детей после ВРТ риска низкой массы тела при рождении [2, 3], что предрасполагает к заболеваниям во взрослом возрасте и связано с неблагоприятным кардиометаболическим профилем в дальнейшей жизни.

В настоящее время трудно определить, повышаются ли эти риски из-за самих процедур ВРТ или имеют общее происхождение с родительским бесплодием как значимым фактором (пациенты, прибегающие к методам ВРТ, зачастую старше, имеют генетические нарушения, имеют проблемы с гаметогенезом, вынашиванием и т.д.) [2].

Одной из актуальных и спорных тем являются эпигенетические изменения. Есть данные, что такие эпигенетические заболевания, как синдромы Беквита–Видеманна [4–6], Ангельмана, Прадера–Вилли и Сильвера–Рассела, ассоциируются с применением репродуктивных технологий. Так, установлено, что большинство случаев синдрома Беквита–Видемана не связаны с наследственной передачей аномального гена, а носят спорадический характер и возникают из-за эпигенетического нарушения метилирования и аберрантной экспрессии либо материнских, либо отцовских генов, расположенных на 11-й хромосоме. Синдром Ангельмана – тяжелое наследственное заболевание, также связанное с нарушением импринтинга, но, в отличие от синдрома Беквита–Видемана, при этой болезни поражается материнская копия соответствующего гена на 15-й хромосоме. Синдром Сильвера–Рассела связан с аберрацией генов на 7-й и 11-й хромосомах, вызванной гиперметилированием в зонах импринтинга при недостаточной фертильности отца, вместе с тем не исключалась связь нарушений экспрессии гена с некоторыми компонентами среды культивирования эмбриона [2, 7].

В ходе изучения информации по теме эпигенетических мутаций возникает много вопросов в связи с неоднозначными итоговыми данными разных исследований, проводимых с целью понимания, является ли применение ВРТ основополагающей причиной эпигенетических изменений или существуют факторы, которые могут опосредовать влияние данных методов на эпигеном либо выступать в роли самостоятельных факторов эпимутаций.

Эпигенетическая регуляция в организме

Каждая клетка организма наделена совокупностью генетической информации, то есть геномом, при этом такой геном во всех клетках одинаковый. Закономерно вытекает вопрос: почему же тогда в нашем организме разные клетки и ткани выполняют разные функции? Как раз именно это функциональное различие клеток определяется эпигенетическими механизмами. По сути своей эпигенетика – это особая система меток, которая регулирует экспрессию генома, то есть определяет фенотип клеток. Эти метки создаются за счет метилирования ДНК, модификации гистонов или РНК-опосредованных (транскрипционных) механизмов.

Метилирование ДНК осуществляется по цитозину CpG-динуклеотида (гуанин-цитозиновому). И в большинстве своем отдельные такие СpG-динуклеотиды, разбросанные по геному, находятся в гиперметилированном состоянии, что делает их недоступными для считывания. CpG-островки (CGIs), связанные с промоторами генов, определяющих функции той или иной клетки/тканей, гипометилированы, что обеспечивает возможность считывания информации с ДНК и осуществление клеткой/тканью своих функций [8].

Также эпигенетическая регуляция может осуществляться через гистоны и хроматин. Так, в процессе посттрансляционных модификаций хроматина, таких как метилирование, фосфорилирование, ацетилирование гистонов, определяется их конформация, то есть будет ли это открытый хроматин, доступный экспрессии, или закрытый, не доступный экспрессии [9].

Эпигенетическая регуляция возможна и через РНК-опосредованные механизмы...

Пицхелаури Е.Г., Игнатко И.В., Тимохина Е.В., Кузьмина Т.Е., Богомазова И.М., Белоусова В.С., Горбунова В.А., Тотчиев Г.Ф., Чурганова А.А., Пашков В.М., Лебедев В.А., Карданова М.А., Федюнина И.А.