Роль брадикинина как патогенетической мишени и перспективы фармакологической коррекции кашля, ассоциированного с приемом ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента: результаты открытой проспективной наблюдательной программы

Аннотация. Кашель, индуцированный приемом ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), является распространенным побочным эффектом, который может быть устранен применением противокашлевой терапии. Цель исследования – оценить эффективность противокашлевого препарата Ренгалин® в лечении кашля, индуцированного длительным использованием ИАПФ. Материал и методы. В исследование были включены 30 пациентов с постоянным кашлем, связанным с приемом ИАПФ. В течение 28 дней участники получали Ренгалин® по 2 таблетки 2 раза в день при неизмененном курсе применения ИАПФ. Во время визитов 1–5 (на 1, 7, 14, 21 и 28-й дни наблюдения) проводился осмотр пациента, оценивалась тяжесть кашля, проверялось заполнение Шкалы тяжести кашля в дневнике пациента, регистрировалась сопутствующая терапия. Со второго визита собирались данные о нежелательных явлениях, оценивалась эффективность терапии. Первичной конечной точкой было изменение выраженности кашля на 7, 14, 21 и 28-е сутки лечения и наблюдения. Дополнительно производилась оценка влияния терапии на ночной и дневной кашель, доли пациентов с отсутствием кашля, времени до разрешения кашля. Результаты. После 28-дневного курса приема препарата Ренгалин® наблюдалось уменьшение тяжести кашля с 6,7 до 0,1 балла (p <0,0001). Противокашлевый эффект препарата отмечался уже на 7-й день терапии в виде снижения тяжести кашля с 6,7 до 5,0 балла. Отсутствие кашля (как дневного, так и ночного) к 21-му дню было зарегистрировано у 27 (90%), к 28-му дню лечения – у 29 (96,7%) пациентов. Серьезных нежелательных явлений исследуемого препарата и его негативного влияния на показатели жизненно важных функций зафиксировано не было. Заключение. Ренгалин® продемонстрировал выраженный противокашлевой эффект у пациентов с кашлем, индуцированным приемом ИАПФ, в виде практически полного купирования этого симптома у большинства пациентов к окончанию 4-недельного курса терапии, что может быть обусловлено его регулирующим влиянием на брадикининовые рецепторы.

ВВЕДЕНИЕ

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), широко используемые для лечения и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, позволяют контролировать артериальное давление, улучшать функцию сосудов и почек и долгосрочный прогноз пациентов [1–4]. Благодаря высокому профилю безопасности и переносимости препараты этой группы служат незаменимым инструментом в повседневной врачебной практике, обеспечивая возможность комплексного и эффективного ведения пациентов с хроническими заболеваниями, несмотря на возможные побочные эффекты.

К распространенным побочным эффектам при приеме ИАПФ относится кашель. По характеру он является сухим, сопровождается ощущением раздражения или дискомфорта в горле и возникает в первую неделю или месяц от начала применения препарата вне зависимости от его дозы [1, 2]. Частота непродуктивного кашля, индуцированного приемом ИАПФ, составляет, по разным данным, до 35% [1–4]. Точный механизм развития кашля при приеме этих лекарственных средств до конца не установлен. Предполагается, что он ассоциирован с наличием бронхиальной гиперреактивности, повышением чувствительности рецепторов кашлевого рефлекса, а также с ускорением распада брадикинина [1–4]. Наиболее широкое признание получила теория замедления скорости деградации брадикинина и других воспалительных пептидов (субстанции Р) под действием ИАПФ и их накопление в верхних и нижних дыхательных путях, что приводит в итоге к сокращению гладкой мускулатуры дыхательных путей и, как следствие, к возникновению кашля [1].

В случае плохой переносимости пациентами ИАПФ лечащий врач принимает решение о его замене на препарат из группы блокаторов рецепторов ангиотензина II. Однако применение ИАПФ является предпочтительным в связи с их большей эффективностью в снижении как общей смертности, так и летальных исходов от острых сердечно-сосудистых событий [1–4]. В связи с этим сохранение антигипертензивной терапии препаратом группы ИАПФ остается актуальной клинической задачей.

В научной литературе описаны различные комбинации ИАПФ с другими классами препаратов, используемые для снижения частоты кашля, например с блокаторами кальциевых каналов. При этом применение с указанной целью некоторых средств (в том числе диуретиков, натрия кромогликата, теофиллина, индометацина, сульфата железа и др.) может сопровождаться развитием характерных побочных эффектов и не рекомендуется для регулярного использования [1].

Возможный механизм уменьшения кашля при сочетании ИАПФ с блокаторами кальциевых каналов связан как с ингибированием синтеза простагландинов, так и с подавлением кальций-зависимого высвобождения глутамата, вовлеченного в регуляцию кашлевого рефлекса, причем этот эффект не обусловлен прямым воздействием на метаболизм брадикинина [1]. Тем не менее целенаправленное воздействие на эту фармакологическую мишень выглядит более предпочтительным, учитывая значимость брадикинина как потенциальной причины развития кашля при приеме ИАПФ. Однако выбор препаратов, таргетно воздействующих на метаболизм данного биоактивного пептида, остается ограниченным.

В этом отношении представляет интерес противокашлевой препарат Ренгалин®, содержащий технологически обработанные антитела (ТО АТ) к брадикинину, гистамину и морфину [5]. Его фармакодинамическая активность реализуется путем модулирования взаимодействия брадикинина, гистамина и эндогенных опиоидов с соответствующими рецепторами, что позволяет препарату оказывать влияние на кашлевой рефлекс одновременно через центральные и периферические звенья. Комплексный механизм действия препарата Ренгалин® включает подавление избыточной активации «кашлевого» центра продолговатого мозга, снижение раздражения чувствительных нервных окончаний слизистой оболочки дыхательных путей, расслабление гладкой мускулатуры бронхов, препятствование развитию отека и воспаления [5, 6].

В плацебо-контролируемых рандомизированных клинических исследованиях (РКИ), а также в сравнительных РКИ установлена эффективность препарата Ренгалин® в купировании дневного и ночного кашля, сопоставимая с кодеиносодержащим препаратом и бутамиратом [7–11]. Ренгалин® оказывал антитуссивный эффект, способствовал эффективному переходу сухого

С.Л. Бабак, М.В. Горбунова, А.Г. Малявин