Роль эпигенетических модификаций в патогенезе снижения овариального резерва

Снижение овариального резерва (СОР) характеризуется уменьшением количества и ухудшением качества ооцитов. Патогенез СОР остается до конца неясным, что делает это состояние одной из самых сложных проблем в области лечения бесплодия и вспомогательных репродуктивных технологий. Развитие ооцита напрямую зависит от его «молекулярного диалога» с клетками гранулезы, в связи с чем исследование эпигенетических механизмов, лежащих в основе СОР, в первую очередь, сосредоточены на детализации, уточнении и выявлении эпигенетических изменений, индуцированных гормонами и другими внеклеточными молекулами не только в ооцитах, но и в гранулезных клетках. 
В данном обзоре подробно изучены различные факторы, играющие роль в патогенезе СОР, включая такие эпигенетические модификации, как метилирование ДНК, N6-метилирование аденозина мРНК, изменения уровней экспрессии малых и длинных некодирующих РНК в гранулезных клетках и ооцитах при СОР. Эти эпигенетические изменения влияют на биологические функции клеток, управляя экспрессией кодирующих белок генов, а значит и всеми внутриклеточными сигнальными путями, отвечающих за оогенез. В обзоре рассматривается роль эпигенетических изменений при СОР, что открывает новые перспективы для изучения патогенеза и клинической диагностики. Кроме того, в статье обсуждается возможность потенциального применения таргетного воздействия на эпигенетические модификации с целью терапевтической коррекции СОР.
Заключение: Данные, изложенные в обзоре, позволяют уточнить особенности патогенеза СОР и влияние эпигенетических модификаций на процессы фолликулогенеза и оогенеза. Изучение особенностей эпигенетической регуляции привлекает внимание все большего числа ученых во всем мире, и это дает возможность предположить, что в последующих исследованиях будут открыты новые эпигенетические факторы, связанные с СОР. Эпигенетические модификации могут стать новыми диагностическими маркерами для оценки функции яичников, а их аналоги или ингибиторы в будущем могут использоваться в качестве таргетной терапии.

Вклад авторов: Пацкова П.О., Амян Т.С., Краснова Н.А. – поиск и анализ литературы, написание текста статьи; Тимофеева А.В., Гависова А.А. – редактирование и окончательное утверждение версии для публикации.
Конфликт интересов: Авторы заявляют об отсутствии возможных конфликтов интересов.
Финансирование: Работа выполнена при финансовой поддержке Минздрава России в рамках проведения государственного задания 125022002648-0 на тему: «Оценка плоидности клеток бластоцисты и ее имплантационного потенциала по уровню внеклеточных piwiРНК в среде культивирования».
Для цитирования: Пацкова П.О., Амян Т.С., Краснова Н.А., Тимофеева А.В., Гависова А.А. 
Роль эпигенетических модификаций в патогенезе снижения овариального резерва.
Акушерство и гинекология. 2025; 11: 23-29
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2025.169

Снижение овариального резерва (СОР) – это состояние, которое представляет собой снижение количества и качества ооцитов, определяет репродуктивный потенциал женщины, а также уменьшает вероятность естественного зачатия и успех программ вспомогательных репродуктивных технологий [1]. Общемировая тенденция женщин к реализации репродуктивной функции в более позднем возрасте, а также экологические факторы и особенности образа жизни обуславливают ежегодный рост числа пациенток с СОР. По данным мировой литературы, у 10–15% женщин репродуктивного возраста диагностируется СОР, а у 1% женщин развивается преждевременная недостаточность яичников. С ускоренным развитием СОР из-за воспалительных и склеротических изменений в ткани яичников также ассоциирован эндометриоз, выявляемый у 5–10% женщин [2]. В литературе описана часть механизмов, лежащих в основе ятрогенного СОР, а именно, резекция яичников, полихимиотерапия или другие виды гонадотоксичной терапии и, безусловно, поздний репродуктивный возраст, однако имеется категория пациенток репродуктивного возраста без ятрогенного воздействия, у которых патогенетические механизмы возникновения и регуляции СОР все еще изучены недостаточно.

Перспективным научным направлением является изучение патогенеза различных заболеваний на эпигенетическом уровне, а именно, анализ изменений экспрессии генов, не связанных с нарушениями их нуклеотидной последовательности. В мировых исследованиях неоднократно показано, что эпигенетические факторы играют важную роль в регуляции процессов оогенеза, сперматогенеза и эмбриогенеза [3, 4].

Оогенез напрямую зависит от тонкого баланса между паракринными и аутокринными факторами, синтезируемыми ооцитом и клетками гранулезы, в связи с чем исследования эпигенетических механизмов, лежащих в основе СОР, в первую очередь, сосредоточены на детализации и уточнении, выявлении эпигенетических изменений, индуцированных гормонами и другими внеклеточными молекулами не только в ооцитах, но и в гранулезных клетках [5]. Эти эпигенетические изменения влияют на биологические функции клеток, управляя экспрессией генов, что приводит к СОР. В обзоре рассматривается роль эпигенетических изменений при СОР, что открывает новые перспективы для изучения патогенеза и клинической диагностики, а также лечения данного патологического состояния.

Факторы, играющие роль в патогенезе снижения овариального резерва

На развитие СОР влияют генетические факторы, возраст, гормоны, окружающая среда, окислительный стресс, пул примордиальных фолликулов, а также ряд неизвестных факторов.

Аномалии Х-хромосомы, которые уже давно считаются наиболее распространенными генетическими факторами преждевременной недостаточности яичников, и генетические мутации определяют уровень овариального резерва. Ряд исследований продемонстрировал важную роль аберраций Х-хромосомы в патогенезе СОР, а общая распространенность хромосомных аберраций при преждевременной недостаточности яичников составила 12,1%. Кроме того, мутации в таких генах, как ген умственной отсталости, ассоциированный с хрупкой Х-хромосомой (FMR1), и ген, кодирующий андрогеновый рецептор (AR), также тесно связаны с СОР [6].

Состояние внутрифолликулярной среды крайне важно для нормального развития ооцитов и регулируется гормонами и их рецепторами, которые являются транскрипционными факторами, а также инсулиноподобным фактором роста (IGF) и трансформирующим ростовым фактором бета (TGF-β) [7]. В гранулезных клетках у женщин с СОР было выявлено снижение уровня экспрессии рецепторов фолликулостимулирующего гормона, а также снижение экспрессии инсулиноподобных факторов роста, дифференциального фактора роста 9 (GDF9) и костного морфогенетического белка 15 (BMP15), что привело к аномальной секреции гормонов и оказало влияние на процесс оогенеза при СОР [8].

Нарушение функции гранулезных клеток в значительной степени способствует снижению качества ооцитов при СОР. Пути клеточной гибели, такие, как апоптоз и клеточная аутофагия, нарушены в гранулезных клетках у пациенток при СОР, что сопровождается аномальной экспрессией семейства белков Bcl-2, семейства каспаз и белков аутофагии [9]. Кроме того, дисфункция митохондрий гранулезных клеток напрямую влияет на уровень овариального резерва. Было установлено, что экспрессия ключевых генов, регулирующих работу митохондрий, гена динамин-подобной митохондриальной ГТФазы (OPA1) и гена митохондриального фактора транскрипции А (TFAM), значительно снижена при СОР [10].

Избирательная активация примордиальных фолликулов определяет скорость истощения фолликулярн...

Пацкова П.О., Амян Т.С., Краснова Н.А., Тимофеева А.В., Гависова А.А.