Синдром фон Гиппеля–Линдау: клинический случай

Обоснование: В настоящее время диагностика синдрома фон Гиппеля–Линдау (СГЛ) сложна из-за редкой встречаемости заболевания, разнообразия клинических проявлений и отсутствия единых критериев диагностики. Для СГЛ характерно формирование различных множественных неоплазий, в том числе феохромоцитомы (ФХЦ), параганглиомы (ПГЛ), опухолей почек и поджелудочной железы.
Описание клинического случая: В статье рассматривается клинический случай пациента с манифестациией резистентной к терапии артериальной гипертензии (АГ) в подростковом возрасте.
Диагноз СГЛ был заподозрен на основании диагностики ПГЛ и ФХЦ в обоих надпочечниках. У пациента сформировались множественные неоплазии, в т.ч. ПГЛ и карциномы почек, требующие хирургического вмешательства. Мутация гена VHL у пациента носит семейный характер, у сестры пациента также подтверждена генетическая основа заболевания.
Заключение: Представленное клиническое наблюдение показывает значимость максимально ранней диагностики СГЛ у молодых пациентов и их родственников, а также необходимость регулярного скрининга для своевременного выявления и лечения формирующихся неоплазий. Необходима информированность врачей первичного звена о клинических проявлениях, диагностике и алгоритме наблюдения пациентов с СГЛ.

Для цитирования: Хамнуева Л.Ю., Синицын В.А., Грязнова М.А., Андреева Л.С., Чугунова Е.В. Синдром фон Гиппеля–Линдау: клинический случай. Фарматека. 2025;32(8):119-127. DOI: https://dx.doi.org/10.18565/pharmateca.2025.8.119-127

Вклад авторов: Авторы заявили о том, что внесли равный существенный вклад в концепцию или дизайн исследования, получение, анализ данных и их интерпретацию; написание статьи и/или существенную переработку ее научного и интеллектуального содержания. Все авторы прочли и одобрили финальную версию статьи перед публикацией, согласны нести ответственность за все аспекты работы и гарантируют, что ими надлежащим образом были рассмотрены и решены вопросы, связанные с точностью и добросовестностью всех частей работы.
Концепция и дизайн работы – Л.Ю. Хамнуева, Л.С. Андреева. Работа с медицинской документацией – В.А. Синицын, М.А. Грязнова. Написание текста – М.А. Грязнова, Л.Ю. Хамнуева. Редактирование – Л.Ю. Хамнуева, Е.В. Чугунова.
Конфликт интересов: Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Финансирование: Работа проведена без привлечения дополнительного финансирования со стороны третьих лиц.
Согласие пациентов на публикацию: Пациент добровольно подписал информированное согласие на публикацию персональной медицинской информации в обезличенной форме.

Обоснование

Синдром фон Гиппеля–Линдау (СГЛ) – это относительно редкое аутосомно-доминантное заболевание, отличительной особенностью которого является высокий риск развития различных новообразований, как доброкачественных, так и злокачественных. Наиболее часто при СГЛ диагностируются гемангиобластома сетчатки глаза и центральной нервной системы (ЦНС); феохромоцитома (ФХЦ); нейроэндокринные опухоли; опухоли и кисты поджелудочной железы (ПЖ); карциномы и кисты почек. Встречаются также опухоли внутреннего уха, цистаденома придатка яичка у мужчин и широкой связки матки у женщин [1, 2]. Причиной большинства случаев наследственного рака почки также является СГЛ [3]. Заболевание встречается с частотой около 1 на 36 000–47 000 населения [4–6]. Мутация гена-супрессора опухолевого роста VHL, расположенного на участке 3р25-26 хромосомы 3, лежит в основе данного синдрома [3, 7]. Мутации при СГЛ отличаются большим разнообразием: делеции/инсерции, вызывающие сдвиг рамки считывания, нонсенс-мутации, миссенс-мутации и мутации, затрагивающие сайты сплайсинга [8]. Разнообразие спектра фенотипических проявлений ассоциировано с различными типами мутаций VHL.

Основное биологическое действие белка VHL заключается в связывании с факторами транскрипции HIF-1 и HIF-2, вызывающими гипоксию, что приводит к их маркировке для убиквитинирования и протеосомной деградации [9]. В результате накопления HIF с последующей сверхэкспрессией рецепторов к фактору роста фибробластов [10] и различных факторов роста [11, 12] происходит ускорение ангиогенеза, аномальный рост капилляров, что в конечном итоге приводит к формированию мультисистемных новообразований [13].

Примерно у 20 % пациентов СГЛ развивается в результате впервые возникшей мутации [14], в то время как в подавляющем большинстве случаев (до 80%) удается отследить наследственный характер заболевания [15]. Генетически обусловленный процесс формирования доброкачественных и злокачественных новообразований реализуется в течение всей жизни пациента – носителя мутации гена VHL. Сложности наблюдения таких пациентов обусловлены главным образом мультиорганным характером поражения. При СГЛ в процесс вовлекаются почки, ПЖ, надпочечники, органы репродуктивной системы, ЦНС. Наряду с этим требуется тщательный мониторинг за возможной манифестацией «молчащих» опухолей широкого спектра локализации [16]. Продолжительность жизни таких пациентов снижена даже при условии тщательного динамического наблюдения и, согласно результатам исследования Binderup M.L. и соавт., составляет в среднем 67 лет для мужчин и 60 лет для женщин [17].

Целью описания данного клинического случая является знакомство врачей разных специальностей, в первую очередь специалистов, оказывающих медицинскую помощь на уровне первичного амбулаторно-поликлинического звена, с необходимостью ранней диагностики СГЛ, что будет способствовать формированию диагностической настороженности в отношении формирования различных новообразований у таких пациентов, а в ряде случаев позволит предотвратить их инвалидизацию.

Клинический пример

Пациент Б., 1996 года рождения. Впервые обратился к педиатру в 2010 году в возрасте 14 лет с жалобами на головные боли, повышение артериального давления (АД) до 220/110 мм рт.ст., был установлен диагноз артериальной гипертензии (АГ), дополнительного обследования для уточнения генеза гипертензии не проводилось. С 2010 г. по 2013 г. назначались различные схемы антигипертензивной терапии, на фоне приема которых достигнуть целевого уровня АД не удавалось.

В 2013 г. (17 лет) при проведении ультразвукового исследования (УЗИ) щитовидной железы (ЩЖ) было выявлено образование в проекции левой доли ЩЖ размером 18×16 мм. По данным мультиспиральной компьютерной томографии (MCKT) мягких тканей шеи: за левой долей ЩЖ кзади от наружной сонной артерии определялось образование 19×45 мм с нативной плотностью 37 ед. Н, равномерно повышающейся при контрастном усилении до 84–148 ед. Н. Проведенная дважды тонкоигольная аспирационная биопсия (ТАБ) оказалась малоинформативной. Образование было расценено как каротидная параганглиома (ПГЛ) и рекомендовано оперативное лечение.

Тогда же пациенту впервые проведена MCKT органов брюшной полости (ОБП), где были выявлены объемные образования обоих надпочечников, накапливающие контраст (размер образования в правом надпочечнике 47×52 мм, плотностью 23 ед. Н, с небольшими кальцинатами, при контрастировании усиление плотности по периферии до 74 ед. Н; размер образования в левом надпочечнике 26×16 мм, плотность около 36 ед. Н, при контрастировании – до 75 ед. Н). При определении гормонального профиля обнаружено повышение в суточной моче норадреналина – 600 мкг/сут (референсный интервал (РИ) 0,0–60,0 мкг/сут). Адреналин в суточной моче; кортизол, тиреотропный гормон (Т...

Хамнуева Л.Ю., Синицын В.А., Грязнова М.А., Андреева Л.С., Чугунова Е.В.