Синдром Шницлер: на пути к лимфопролиферативному процессу?

Аннотация. Синдром Шницлер (СШ) – редкое аутовоспалительное заболевание, впервые описанное в 1972 г. В настоящее время в мире известно 748 случаев этого синдрома, основными признаками которого являются уртикарная сыпь (персистирующая крапивница), моноклональная гаммапатия IgM и признаки системного воспаления: рецидивирующая лихорадка, боли в  суставах, костях, лейкоцитоз, повышенный уровень С-реактивного белка, а также типичное ремоделирование костей (остеосклероз). Некоторые случаи СШ могут быть связаны с соматической мутацией р.L265P гена MYD88, которая часто наблюдается при заболеваниях В-клеток, повышающих риск лимфопролиферативных расстройств. Описанный в настоящей статье 749-й случай СШ характеризуется наличием большинства диагностических критериев заболевания, а также характерной генетической мутацией. Заболевание у наблюдавшегося пациента было диагностировано через 5 лет после дебюта и вызвало обоснованные подозрения в отношении лимфопролиферативного процесса с секрецией РIgM каппа (лимфоцитоз 22% + мутации р.L265P в гене MYD88 с аллельной нагрузкой 3,4%), протекающего с проявлениями СШ. Длительный прием пациентом глюкокортикостероидов мог оказать негативное влияние на экспрессию специ­фических маркеров при иммунофенотипировании гемобластоза, затрудняя их выявление.

ВВЕДЕНИЕ

Синдром Шницлер (СШ) – редко встречающееся и трудно распознаваемое аутовоспалительное заболевание, впервые описанное французским дерматологом, доктором Лилиан Шницлер в 1972 г. К моменту написания настоящей статьи в мире описано 748 случаев этого синдрома [1]. Первое клинические наблюдение СШ в России было опубликовано в 2013 г. [2].

СШ характеризуется рецидивирующими кожными уртикарными высыпаниями и моноклональной гаммапатией, ассоциированными с клиническими и биохимическими признаками воспаления, риском развития лимфопролиферативных заболеваний и АА-амилоидоза.

СШ встречается во всех этнических группах, при этом среди пациентов незначительно (1,76:1) преобладают мужчины. Возраст больных варьирует от 13 до 71 года, средний возраст дебюта болезни составляет около 52 лет. Фактическая распространенность СШ, учитывая неопределенное количество описываемых Шницлер-подобных синдромов, неизвестна, но весьма вероятно, что многие классические случаи остаются не диагностированными [1, 3, 4]. В настоящее время СШ признан аутовоспалительным заболеванием с поздним началом (у взрослых). Средняя задержка в постановке этого диагноза составляет более 5 лет.

Генетические предпосылки развития СШ могут включать гетерозиготную мутацию р.(Glu148Gln) гена средиземноморской лихорадки MEFV, который кодирует белок пирин, подавляющий инфламмасому [5]. Несмотря на отсутствие прямых доказательств мутаций гена HLRP3 (наличия только его соматического мозаицизма), для СШ характерны активация инфламмасомы и роль в его развитии интерлейкина (ИЛ) 1β, подтверждением чему служит немедленный терапевтический эффект ингибиторов ИЛ-1 при этом заболевании [6]. В подобных случаях допускается возможность приобретенной мутации гена, как, например, при синдроме VEXAS [4].

Присутствующая в ряде случаев СШ мутация с усилением функции р.L256P в гене MYD88 встречается более чем у 90% пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема (опухолевым лимфопролиферативным процессом), что указывает на возможную причину возникновения синдрома и вероятную направленность его дальнейшей трансформации [7, 8]. Эта мутация обнаруживалась у 11 из 30 больных с классическими проявлениями СШ [9].

Моноклональная гаммапатия IgM (реже в сочетании с IgG и еще реже с IgA) является основной характеристикой (хотя иногда отложенной на несколько лет) СШ. Появление парапротеинов иногда связывают с длительно текущим воспалением, приводящим к повышению клональности плазматических клеток [10]. Доказана опосредованность аутовоспалительного процесса ИЛ-1α, ИЛ-1β и связанными с ними провоспалительными цитокинами, включая ИЛ-6 и фактор некроза опухоли-альфа (ФНО-α) [3].

К основным признакам СШ относится триада, состоящая из рецидивирующей крапивницы, моноклональной IgM-гаммапатии и системного воспаления, а также типичного ремоделирования костей (остеосклероза).

В 2012 г. были предложены Страсбургские критерии, которые определили гаммапатию IgM или IgG и уртикарную сыпь как два обязательных («больших») критерия СШ [11]. «Малые» критерии включают перемежающуюся лихорадку, повышенный уровень С-реактивного белка (СРБ) и/или лейкоцитоз, объективные признаки аномального ремоделирования костей с болью в костях или без нее, нейтрофильный инфильтрат в дерме при биопсии. Температура тела при этом должна быть выше 38 ºС и не иметь других объяснений. Такие значения температуры могут сочетаться (не во всех случаях) с кожной сыпью. Признаки костного ремоделирования при подозрении на СШ оцениваются с помощью сцинтиграфии, магнитно-резонансной томографии или измерения уровня костной фракции щелочной фосфатазы (характерно повышение этого показателя). Кожный инфильтрат обычно соответствует состоянию, описываемому как «нейтрофильный уртикарный дерматоз» с отсутствием фибриноидного некроза и значительного отека дермы. Уровень нейтрофилов должен быть выше 10 000 мм3, а СРБ – больше 30 мг/л.

Окончательный диагноз устанавливается при наличии двух «больших» (обязательных) критериев и как минимум двух (при гаммапатии IgM) или трех (при гаммапатии IgG) «малых» критериев. Вероятный диагноз правомочен при наличии двух «больших» и как минимум одного (IgM) или двух (IgG) «малых» критериев.

Из других клинических проявлений СШ следует отметить повышенную утомляемость, потерю веса, миалгии, увеличенные лимфоузлы у каждого четвертого больного. Частым признаком заболевания выступает боль в суставах, хотя неэрозивный артрит редок. Костные боли локализуются чаще в нижних конечностях (большеберцовая, бедренная кости, таз). Кожная сыпь – чаще всего первый признак болезни – состоит из розовых или красных, слегка приподнятых папул или бляшек на конечностях, туловище, за исключением лица, ладоней и подошв. Отдельные элементы сыпи сохраняются менее 24 ч и заживают без рубцов, зуд отсутствует, антигистаминные п...

А.В. Ягода, П.В. Корой, Д.П. Харченко, Е.М. Бондаренко