Современное состояние проблемы применения антиоксидантов в фармакотерапии болезни Паркинсона

В представленном обзоре обсуждаются перспективы применения различных антиоксидантов в качестве нейропротективных препаратов при болезни Паркинсона (БП). Подробно представлены экспериментальные исследования антиоксидантов на различных лабораторных моделях паркинсонизма. Дан обзор основных клинических исследований антиоксидантов в качестве лекарственных препаратов при БП. Целью работы является ознакомление читателей с текущим состоянием фармакологических исследований антиоксидантов и с основными проблемами их применения при БП. В работе продемонстрирована перспективность сочетания антиоксидантов с традиционной терапией БП и освещены основные существующие ограничения, связанные с применением антиоксидантов в клинической практике. 

Для цитирования: Абаимов Д.А., Зорина Е.А., Шабалина А.А., Сычев Д.А. Современное состояние проблемы применения антиоксидантов в фармакотерапии болезни Паркинсона. Фарматека. 2026;33(6):22-33. DOI: https://dx.doi.org/10.18565/pharmateca.2026.6.22-33

Вклад авторов: Авторы внесли равный вклад на всех этапах работы и подготовки статьи.
Конфликт интересов: Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Финансирование: Работа выполнена без спонсорской поддержки.

Введение

По современным представлениям, ключевыми факторами, приводящими к развитию болезни Паркинсона (БП), являются изменения протеостаза, различные митохондриальные дисфункции, нейровоспаление и окислительный стресс [1, 2].

Окислительный стресс вызывается активными формами кислорода (АФК), которые образуются в результате различных метаболических процессов. АФК, будучи представленными в нормальных физиологических концентрациях, являются важными компонентами, регулирующими внутриклеточный гомеостаз и участвующими в различных механизмах клеточной защиты. В здоровых дофаминергических нейронах уровни АФК строго контролируются антиоксидантными механизмами, включающими глутатион, супероксиддисмутазу (СОД), а также белок-фермент дегликазу DJ-1. Однако эти процессы, как правило, нарушены или вовсе не работают у пациентов с БП. Таким образом, окислительный стресс играет значительную роль в патогенезе БП, поскольку способствует гибели дофамин-продуцирующих нейронов черной субстанции (ЧС) [3].

В медицине и экспериментальной биологии уже давно предпринимаются попытки применения антиоксидантов в качестве фармакологических агентов, способных повлиять на течение БП. Хотя окислительный стресс признан важным фактором в развитии БП, эффективность антиоксидантной терапии остается предметом дискуссий, а ее применение в клинической практике имеет ряд сложностей и ограничений.

Механизмы окислительного стресса при болезни Паркинсона

На тесную взаимосвязь между окислительным стрессом и патогенезом БП указывает целый ряд фактов. Например, два наиболее известных паркинсонических нейротоксина, таких как метил-фенил-тетрапиридин (MPTP) и ротенон являются по своей сути селективными ингибиторами электронно-транспортной цепи митохондрий, приводящими к взрывному накоплению АФК, вызывающему гибель нейронов ЧС с последующим развитием паркинсонизма. Примечательно также, что наиболее распространенные генетические формы БП связаны с мутациями белков, участвующих в сигнальном пути PINK1/PARKIN. Указанные белки являются основными участниками так называемой системы контроля качества митохондрий. Мутации в этих белках приводят к прогрессирующей дисфункции митохондриального комплекса, ранним маркером которой является патологическое накопление АФК.

Важной причиной, влияющей на состояние системы антиоксидантной защиты дофаминергических нейронов ЧС является также накопление избыточного количества АФК, образующихся в результате ферментативного и неферментативного метаболизма дофамина (ДА), что делает клетки ЧС более чувствительными к различным факторам стресса, чем другие нейроны [4]. Это обстоятельство легло в основу научной гипотезы патогенеза БП, получившей название дофамин-ассоциированной нейротоксичности.

При БП происходит дисрегуляция про- и антиоксидантных систем. Свободные радикалы накапливаются, вызывая перекисное окисление липидов (ПОЛ), повреждения мембран, белков и ДНК. Источником АФК в нейронах ЧС при БП, как уже было сказано выше, является сам ДА, уровень которого в этих нейронах чрезвычайно высок. Он может спонтанно окисляться, образуя хинольные производные и супероксид-анионы, которые под действием фермента МАО-В превращаются в перекись водорода [4]. Кроме того, характерным признаком БП является формирование устойчивого дефицита глутатиона. В ЧС пациентов с БП наблюдается значительное снижение уровня восстановленного глутатиона (GSH) – важнейшего внутриклеточного антиоксиданта [5]. Также при БП происходят патологические изменения в активности таких защитных ферментов, как СОД, каталаза и глутатионпероксидаза, что может приводить к нарушению баланса между генерацией и дезактивацией (утилизацией) АФК [6]. Параллельно работает митохондриальный механизм накопления АФК. При БП в нейронах ЧС формируется митохондриальная дисфункция, при которой нарушается работа комплекса I дыхательной цепи митохондрий, что ведет к утечке электронов и дополнительной генерации супероксида [7]. Не менее важен и воспалительный компонент. Микроглия, активируясь в ответ на различные повреждения, активирует NADPH-оксидазу, которая генерирует новые порции супероксид-анионов [8]. Свою роль играют процессы обмена железа в ЧС. При БП железо аномально накапливается в ЧС на фоне параллельного снижения ферритина. Свободные ионы Fe²+ запускают реакцию Фентона: превращают перекись водорода в крайне опасный гидроксильный радикал [9]. Также в нейронах ЧС железо связывается с нейромеланином, дополнительно усиливая окислительный стресс. Антиоксидантная защита в этой ситуации оказывается заметно ослаблена: в ЧС резко падает уровень восстановленного глутатиона, меняется активность СОД, каталазы и глутатионпероксидазы [6]. Существуют и внешние триггеры – различные экотоксиканты, многие из которых также являются нейротоксинами. Главную роль среди них играют инсектициды и гербициды, способные нарушать работу митохондриального комплекса I, усиливая продукцию АФК [6]. Все перечисленные источники работают не изолированно, а образуют единый деструктивный каскад. АФК, образовавши...

Абаимов Д.А., Зорина Е.А., Шабалина А.А., Сычев Д.А.