Спектр генетических причин женского бесплодия: современные молекулярные механизмы и клиническое значение

Цель: Обобщить современные данные о роли генетических факторов в формировании женского бесплодия, включая нарушения созревания ооцитов, оплодотворения и остановки эмбриогенеза, также рассмотреть возможности молекулярно-генетической диагностики.
Материалы и методы: Проведен обзор отечественных и зарубежных публикаций последних лет, посвященных молекулярной и хромосомной этиологии женского бесплодия, с акцентом на фенотипы, ассоциированные с патогенными вариантами генов, а также на современные методы молекулярного анализа (WES, WGS, GWAS).
Результаты: Женское бесплодие затрагивает 10–15% пар репродуктивного возраста, при этом до 30% случаев остаются идиопатическими. Генетические факторы играют ведущую роль в патогенезе бесплодия, особенно при повторных неудачах ВРТ. Установлены хромосомные и моногенные механизмы, вовлекающие, как синдромальные, так и несиндромальные формы. Обнаружено более 90 генов, ассоциированных с преждевременной недостаточностью яичников; гены TUBB8, PATL2, TRIP13, TBPL2, ZP1-3, WEE2, CDC20, BTG4, PADI6 и др. определяют фенотипы нарушений оогенеза, оплодотворения и раннего эмбриогенеза. Выявлены ключевые молекулярные комплексы, включая субкортикальный материнский комплекс (SCMC), критически важный для раннего развития эмбриона. Применение NGS-технологий позволило уточнить генетический ландшафт бесплодия и выявить новые клинические варианты.
Заключение: Генетическая этиология женского бесплодия значительно шире, чем считалось ранее, что подчеркивает необходимость интеграции молекулярно-генетических методов в практику акушеров-гинекологов и репродуктологов. Прецизионная диагностика и генетическое консультирование могут повысить эффективность программ ВРТ и способствовать персонализированному выбору тактики лечения.

Вклад авторов: Назаренко Т.А. – разработка дизайна исследования; Мартиросян Я.О., Павлова Н.С., Мукосей И.С. – обзор публикаций по теме статьи; Мартиросян Я.О., Павлова Н.С. – анализ полученных данных, написание текста рукописи. 
Конфликт интересов: Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование: Соглашение с Российским научным фондом № 25-65-00040 от 22.05.2025 г. по теме «Разработка генетически обоснованных подходов к реализации репродуктивного потенциала пациентов и их семей при нарушениях формирования и функционирования репродуктивной системы».
Для цитирования: Мартиросян Я.О., Павлова Н.С., Мукосей И.С., Назаренко Т.А. Спектр генетических причин женского бесплодия: современные молекулярные механизмы и клиническое значение.
Акушерство и гинекология. 2025; 11: 38-46
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2025.254

Женское бесплодие остается одной из глобальных медико-социальных проблем, затрагивая 10–15% супружеских пар репродуктивного возраста, при этом около 30% случаев классифицируются как идиопатические (ВОЗ, 2022). Неудачи программ вспомогательных репродуктивных технологий (BPT), включая экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО) и интрацитоплазматическую инъекцию сперматозоида (ИКСИ), часто связаны с генетическими факторами: нарушениями мейоза, анеуплоидиями ооцитов, дефектами раннего эмбриогенеза. Генетические аномалии, влияющие на созревание ооцитов, проявляются в виде разнообразных клинических фенотипов, включая синдром поликистозных яичников, преждевременную недостаточность яичников (ПНЯ), различные формы дисфункции яичников. Особое значение имеют хромосомные нарушения, такие как синдром Тернера (45, Х) и Х-аутосомные транслокации, локализованные в критических областях длинного плеча Х-хромосомы [1, 2].

Современные исследования показывают, что изолированные моногенные формы женского бесплодия остаются недостаточно изученными, что ограничивает возможности диагностики. В то же время развитие технологий высокопроизводительного секвенирования (WES, WGS) позволило идентифицировать новые гены и пути, влияющие на оогенезе и ранний эмбриогенез. Важной задачей клинической практики становится разграничение синдромальных и несиндромальных форм бесплодия. В первом случае патологические варианты генов сопровождаются системными проявлениями (неврологические нарушения, метаболические синдромы, аносмия и др.), во втором – бесплодие выступает изолированным фенотипом [3].

Таким образом, интеграция клинических, генетических и молекулярных данных необходима для повышения эффективности диагностики и лечения женского бесплодия, особенно при идиопатических формах и рецидивирующих неудачах BPT.

Материалы и методы

Настоящая работа выполнена в формате обзорного исследования с целью систематизации данных о генетической этиологии женского бесплодия, включая хромосомные и моногенные аномалии, а также молекулярные механизмы нарушений оогенеза, оплодотворения и раннего эмбриогенеза. Поиск литературы осуществлялся в международных и отечественных библиографических базах данных: PubMed/MEDLINE, Scopus, Web of Science, Embase, eLibrary, а также в специализированных ресурсах (Human Gene Mutation Database, OMIM, ClinVar и другие). В поиск были включены публикации на английском и русском языках с приоритетом за последние 10 лет, отражающие наиболее значимые открытия в области репродуктивной генетики.

Для включения в обзор учитывались исследования, посвященные молекулярно-генетическим механизмам женского бесплодия, а также публикации, где описаны моногенные формы бесплодия. Дополнительно анализировались систематические обзоры и метаанализы, касающиеся проблем бесплодия и раннего эмбриогенеза, а также клинико-генетические описания случаев, подтвержденные функциональными экспериментами как in vitro, так и in vivo на животных моделях, включая эксперименты с введением мРНК дикого типа в ооциты или эмбрионы.

Из обзора исключались работы, ограниченные исключительно морфологическим анализом ооцитов и эмбрионов без генетической верификации, публикации, не содержащие данных о генах, генетических вариантах или молекулярных механизмах, а также статьи, дублирующие уже опубликованные сведения без добавления новых данных.

Анализ литературы проводился методом качественного контент-анализа с выделением групп генов по их функциональной роли. Были отдельно рассмотрены гены, участвующие в формировании цитоскелета и веретена деления (TUBB8, KIF11, KAP5, TACKS), регуляторы транскрипции и трансляции в оогенезе (PATL2, TBPL2, ZFP36L2, PABPC1L, LHX8), а также гены, контролирующие клеточный цикл и функционирование контрольной точки веретена (TRIP13, CDC20, MAD2L1BP). В отдельную категорию выделены белки блестящей оболочки и рецепторы гонадотропинов (ZP1, ZP2, ZP3, LHCGR), факторы активации ооцитов и предотвращения полиспермии (WEE2, ASTL), компоненты субкортикального материнского комплекса (TLE6, NLRP2, NLRP5, NLRP7, KHDC3L, PADI6, OOEP, ZBED3), регуляторы деградации материнской мРНК (BTG4, FBXO43), а также другие критически важные факторы раннего эмбриогенеза (MOS, KPNA7, PANX1).

Для каждой группы генов анализировались характер мутаций (миссенс, нонсенс, делеции, дупликации, вставки), тип наследования (аутосомно-рецессивный, доминантный или сцепленный с Х-хромосомой), фенотипические проявления (остановка созревания ооцита, тотальное нарушение оплодотворения, ранняя остановка эмбриогенеза), а также экспериментальное подтверждение данных на животных моделях.

Цель аналитической части заключалась в установлении корреляции между генетическими дефектами и клиническими фенотипами, что позволило не только систематизировать описания отдельных случаев, но и приблизиться к формированию алгоритмов генетической диагностики для практической репродуктологии.

Результаты

В ходе аналитического обзора выделены фенотипические кластеры же...

Мартиросян Я.О., Павлова Н.С., Мукосей И.С., Назаренко Т.А.