Сравнительное открытое рандомизированное клиническое исследование по изучению эффективности и безопасности многокомпонентного комплекса в лечении мужского бесплодия

Цель. Оценить эффективность и безопасность многокомпонентного комплекса в лечении мужского бесплодия.
Материалы и методы. В исследование были включены 90 пациентов от 18 до 45 лет с установленным диагнозом «мужское бесплодие» (наличие олигозооспермии и/или астенозооспермии). После применения критериев исключения пациенты были разделены на три группы: первая группа получила стандартные рекомендации по модификации образа жизни и принимала комплекс по 1 саше 1 раз в день на протяжении 3 месяцев, вторая получала 2 саше в сутки, а третья группа пациентов получала только стандартные рекомендации по образу жизни. Анализ эякулята проводился перед включением в исследование, на 30, 60 и 90 сутки. Статистический анализ проводился с использованием программного обеспечения IBM SPSS v. 26.0.00.
Результаты. Через 90 дней терапии между сравниваемыми группами выявлены статистически значимые различия по показателям подвижности сперматозоидов и уровню генерации активных форм кислорода (АФК). По доле прогрессивно подвижных сперматозоидов различия были значимыми (p=0,0037), так же как по доле общей подвижности (p=0,002), количеству прогрессивно подвижных (p=0,029) и подвижных сперматозоидов (p=0,0165), а также по уровню АФК (p=0,086). При этом объем эякулята, концентрация и общее количество сперматозоидов, морфология, индекс фрагментации ДНК и HBA-тест статистически значимо не различались (p>0,05). По результатам post hoc анализа отмечались значимые отличия по доле подвижных и прогрессивно подвижных сперматозоидов, а также по уровню АФК между группами 1 и 3 и между группами 2 и 3, тогда как между группами 1 и 2 различий не выявлено.
Заключение. Применение комплекса ассоциировано с улучшением показателей подвижности сперматозоидов и снижением выраженности оксидативного стресса уже в первые 1–2 месяца приема с сохранением эффекта к 90-му дню.

Введение. Мужское бесплодие является главной проблемой современной клинической андрологии. Зафиксированы глобальные тенденции к увеличению частоты репродуктивных нарушений у мужчин и ухудшению показателей спермограммы [1, 2]. Выявление отклонений по спермограмме или функциональным спермиологическим тестам без какой-либо явной причины позволяет охарактеризовать мужское бесплодие как идиопатическое [3, 4]. Одним из основных направлений в консервативном лечении мужского идиопатического бесплодия является антиоксидантная терапия [5–7].

Идиопатическое бесплодие у значительной части пациентов может быть объяснено нарушением баланса между образованием активных форм кислорода и местной антиоксидантной защитой, что приводит к развитию оксидативного стресса. Оксидативный стресс способен ухудшать подвижность сперматозоидов, нарушать целостность мембран и усиливать повреждение ядерного материала. При этом стандартные показатели спермограммы не всегда отражают истинные механизмы снижения фертильности, особенно при «пограничных» значениях. В связи с этим применение антиоксидантов рассматривается как патогенетически обоснованный подход, направленный на снижение уровня АФК и улучшение функциональных характеристик сперматозоидов.

Применение вспомогательных репродуктивных технологий не является гарантированным способом достижения беременности и рождения ребенка [8]. На эффективность программ ВРТ влияет, помимо прочего, качество мужских половых клеток. Важным независимым маркером мужской фертильности является индекс фрагментации ДНК сперматозоидов [9, 10]. Повышение данного показателя ассоциировано с риском невынашивания беременности в паре и поэтому заслуживает особого внимания со стороны андрологов [11]. Анализ на связывание с гиалуроновой кислотой (hyaluronan binding assay – HBA) является функциональным тестом, позволяющим определить долю сперматозоидов, достигших состояния функциональной зрелости [12].

Включение функциональных спермиологических тестов в клиническую оценку позволяет качественно оценить мужские гаметы и установить причины бесплодия, не поддающиеся оценке стандартным анализом эякулята. В практическом плане снижение индекса фрагментации ДНК сперматозоидов и уменьшение выраженности оксидативного стресса могут рассматриваться как доступные модификации факторы перед планированием естественного зачатия или вступлением в протоколы ВРТ. Использование HBA-теста позволяет косвенно оценить способность сперматозоидов к оплодотворению. Таким образом, комплексная оценка повышает информативность наблюдения и позволяет объективнее судить об эффективности консервативного лечения. Комплекс является антиоксидантным, способным оказывать влияние на перечисленные выше факторы.

Целью исследования является оценка эффективности и безопасности многокомпонентного комплекса (состав табл. 1) в лечении мужского бесплодия.

Материалы и методы. В открытое рандомизированное исследование вошли 90 пациентов мужского пола, соответствующих следующим критериям включения:

• возраст от 18 до 45 лет;
• диагноз «мужское бесплодие» при наличии олигозо­оспермии и/или астенозооспермии.

Критерии исключения:

• активные воспалительные процессы любой локализации и антибиотикотерапия в течение трех месяцев, предшествующих рандомизации;
• прием цитостатиков;
• олигоспермия (гипоспермия);
• некроспермия;
• вискозипатия эякулята;
• иммунное бесплодие;
• злокачественные опухоли в анамнезе;
• наличие генетически обусловленных заболеваний;
• крипторхизм в анамнезе;
• тяжелые сопутствующие заболевания;
• гиперчувствительность к компонентам БАД.

Пациенты были случайным образом распределены (рандомизированы) на три группы:

• Группа 1: 30 пациентов получили стандартные рекомендации по образу жизни (отказ от вредных привычек, адекватный питьевой режим, регулярная половая жизнь, соблюдение температурного режима) и принимали комплекс по 1 саше 1 раз в день на протяжении 90 дней.
• Группа 2: 30 пациентов получили стандартные рекомендации по образу жизни и принимали комплекс по 1 саше 2 раза в день на протяжении 90 дней.
• Группа 3: 30 пациентов получили только стандартные рекомендации по образу жизни.

Всем пациентам выполнялась спермограмма непосредственно перед вступлением в исследование, а затем каждые 30 дней. Кроме того, перед вступлением в исследование и через 90 дней после него проводилась оценка выраженности оксидативного стресса, анализ на фрагментацию ДНК сперматозоидов и тест с гиалуроновой кислотой (HBA-тест).

Характер распределения значений переменных оценивался с помощью теста Шапиро-Уилка. Все вошедшие в анализ переменные не подчинялись закону нормального распределения, в связи с чем применялись непараметрические методы статистики (тест Краскелла – Уоллиса для независимых выборок и тест Уилкоксона для зависимых выборок). При наличии статистически значимых изменений проводился post hoc анализ с применением критерия Данна и поправки Бонферрони для множественных сравнений. Данные представлены в виде медиан и межквартильных интервалов (МКИ). Различия считались статистически значимыми при вероятности ошибки первого рода менее 0,05 (p<0,05). Статистическая обработка производилась с использованием программного обеспечения IBM SPSS v. 26.

Результаты. В табл. 2 представлены результаты спермограммы и дополнительных спермиологических тестов через 90 дней после начала лечения. Между группами наблюдалась статистически значимая разница по подвижности сперматозоидов и уровню генерации активных форм кислорода.

Для парного сравнения post hoc применялся тест Данна (табл. 3). Разница по доле подвижных и прогрессивно подвижных сперматозоидов была статистически значимой между группами 1 и 3, а также между группами 2 и 3, но не между группами 1 и 2. Аналогичная тенденция наблюдалась по количеству подвижных сперматозоидов в эякуляте и уровню генерации активных форм кислорода. Разница по общему количеству прогрессивно подвижных сперматозоидов с учетом поправки Бонферрони не оказалась статистически значимой.

На рис. 1 и 2 представлена динамика изменения общего количества подвижных сперматозоидов и общего количества прогрессивно подвижных сперматозоидов соответственно. Обращает на себя внимание то, что терапевтический эффект мог отмечаться уже на 1 и 2 месяце терапии.

Обсуждение. В рамках данного исследования нам удалось продемонстрировать положительное влияние комплекса на показатели подвижности сперматозоидов и уровень генерации активных форм кислорода. Наши данные согласуются с результатами исследования Корнеева и соавт., в котором было продемонстрировано увеличение подвижности сперматозоидов, уменьшение уровня маркеров окислительного стресса и повышение антиоксидантной способности [13]. Результаты наблюдения за параметрами спермограммы в промежуточных контрольных точках показали, что развитие эффекта от приема антиоксидантного комплекса не всегда привязано к продолжительности цикла сперматогенеза. Первичные изменения по общему количеству сперматозоидов с прогрессивной подвижностью удалось отметить уже через месяц приема антиоксидантного комплекса, что наиболее наглядно проявлялось в группе пациентов, принимавших по 2 саше комплекса в сутки. Данный результат может быть важен для пар, имеющих ограниченное время на подготовку к зачатию – например, при необходимости скорого вступления в протокол вспомогательных репродуктивных технологий. В отношении итоговых показателей спермограммы после 3 месяцев терапии доза комплекса роли не играла, так как статистически значимых различий между группами 1 и 2 не наблюдалось. С другой стороны, в группе 2 отмечалась тенденция к меньшему индексу фрагментации ДНК сперматозоидов и меньшей выраженности оксидативного стресса.

Заключение. В настоящем исследовании показано, что прием антиоксидантного комплекса связан со статистически значимым улучшением показателей общей и прогрессивной подвижности сперматозоидов, а также со снижением уровня генерации активных форм кислорода через 90 дней терапии. Кроме того, значимые изменения отмечаются уже через месяц после начала приема антиоксидантного комплекса, что имеет дополнительное клиническое значение при планировании зачатия. Полученные данные говорят о целесообразности проведения антиоксидантной терапии комплексом у мужчин с бесплодием.

Гамидов С.И., Попова А.Ю., Шатылко Т.В., Маммаев Р.У., Сафиуллин Р.И., Трупакова А.А.