Стратификация риска неэффективности опиоидной анальгезии у онкологических пациентов с использованием фармакогенетических маркеров

Обоснование: Морфин является препаратом выбора для купирования болевого синдрома у онкологических пациентов, однако межиндивидуальная вариабельность ответа ограничивает эффективность стандартных дозировок. Внедрение фармакогенетических подходов позволяет персонализировать подбор опиоидной терапии, повышая ее безопасность и эффективность.
Цель исследования: оценить взаимосвязь между полиморфизмами генов OPRM1 (rs1799971), COMT (rs4680), CYP2D6 (*4, *10) и ABCB1 (rs1045642) и необходимостью титрования дозы морфина у паллиативных онкологических пациентов, с учетом фармакокинетических и клинических параметров.
Материалы и методы: В исследование включены 86 онкологических пациентов паллиативного отделения, получающих морфин в качестве основного анальгетика. Всем участникам проводилось генотипирование упомянутых полиморфизмов. Концентрация морфина в плазме определялась методом ВЭЖХ-МС/МС. Оценка боли проводилась по визуально-аналоговой шкале (ВАШ) в три временные точки. По совокупности генетических факторов разработана интегральная шкала генетического риска (0–7 баллов), отражающая вероятность неэффективности стандартной дозы.
Результаты: Анализ показал, что у пациентов с высоким балльным индексом (5–7 баллов) титрация дозы требовалась в 81% случаев, тогда как при низком индексе (0–1 балл) – только в 5% случаев. Установлена слабая зависимость выраженности боли от равновесной концентрации морфина, что указывает на генетически обусловленную резистентность. Персонализированный подбор дозировки на основе фармакогенетического профиля позволял достичь терапевтических концентраций и клинически значимого снижения боли (ВАШ ≤ 3) без избыточной экспозиции препарата.
Заключение: Фармакогенетическое профилирование на основе анализа OPRM1, COMT, CYP2D6 и ABCB1 позволяет прогнозировать риск недостаточной анальгезии при стандартной дозе морфина у онкологических пациентов. Разработанная интегральная шкала может использоваться для стратификации пациентов и выбора стартовой дозы опиоидной терапии, что повышает ее эффективность и безопасность.

Для цитирования: Хайтович Е.Д., Ших Е.В., Казаков Р.Е. Стратификация риска неэффективности опиоидной анальгезии у онкологических пациентов с использованием фармакогенетических маркеров. Фарматека. 2025;32(9):126-137. DOI: https://dx.doi.org/10.18565/pharmateca.2025.9.126-137

Вклад авторов: Е.Д. Хайтович – разработка концепции и дизайна исследования, формирование групп пациентов, сбор клинического материала, анализ и интерпретация данных, подготовка первичного варианта рукописи. Е.В. Ших – научное руководство на всех этапах работы, формирование исследовательской гипотезы, корректировка дизайна исследования, критический пересмотр текста статьи. Р.Е. Казаков – выполнение фармакогенетического тестирования, обработка и верификация лабораторных данных.
Конфликт интересов: Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Финансирование: Работа выполнена без спонсорской поддержки.
Одобрение этического комитета: Исследование было одобрено локальным этическим комитетом ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова (протокол № 01-21 от 22.01.2021).
Согласие пациентов на публикацию: Все пациенты подписали добровольное информированное согласие на публикацию своих данных.
Обмен исследовательскими данными: Данные, подтверждающие выводы этого исследования, доступны по запросу у автора, ответственного за переписку, после одобрения ведущим исследователем.

Введение

Эффективный контроль болевого синдрома представляет собой одну из ключевых задач паллиативной медицины, направленной на повышение качества жизни пациентов с неблагоприятным прогнозом. Назначение опиоидных анальгетиков требует персонализированного подхода и динамического наблюдения, что позволяет достичь оптимального терапевтического эффекта при минимальном риске нежелательных реакций. Морфин широко применяется при лечении боли средней и высокой интенсивности у онкологических пациентов. Согласно данным рандомизированных клинических исследований, морфин демонстрирует превосходство по анальгезирующему действию, но при этом его применение сопровождается большей частотой побочных эффектов. Большинство онкологических пациентов, особенно в послеоперационном и терминальном периодах, нуждаются в применении опиоидов. По разным оценкам, до 60% пациентов с онкологическими заболеваниями получают опиоидные препараты на последней ступени обезболивающей терапии [1]. В терминальной стадии заболевания, когда боль становится невыносимой и постоянной, использование опиоидных анальгетиков становится необходимым для поддержания качества жизни пациентов в 70–80% случаев [2, 3].

В условиях высокой межиндивидуальной вариабельности фармакологического ответа персонализированный подход к терапии приобретает ключевое значение. Современная концепция персонализированной медицины ориентирована на учет индивидуальных характеристик пациента, включая генетические, метаболические и физиологические параметры, с целью повышения эффективности лечения и снижения риска развития нежелательных лекарственных реакций. Одним из наиболее значимых направлений в данной области является фармакогенетика – наука, изучающая влияние наследственных факторов на метаболизм и фармакодинамику лекарственных средств. На сегодняшний день сформированы многочисленные клинические рекомендации, интегрирующие фармакогенетические данные в алгоритмы назначения лекарственной терапии. Тем не менее практическая реализация этих подходов в реальной клинической практике остается затрудненной, что обусловлено как недостаточной осведомленностью врачей, так и ограниченной доступностью молекулярно-генетических исследований в рутинной практике [4].

Выраженная индивидуальная изменчивость в ответе на лекарственную терапию остается одной из ключевых проблем современной клинической фармакологии. Глубокое понимание фармакокинетических и фармакодинамических характеристик препаратов особенно важно при анализе межиндивидуальных и этнических различий в эффективности и безопасности фармакотерапии. Генетические детерминанты могут объяснять значительную часть наблюдаемой вариабельности терапевтического ответа – по данным различных исследований, от 20  до 95% различий в клиническом эффекте связаны с наследственными особенностями. В настоящее время описано множество полиморфных вариантов генов, кодирующих ферменты биотрансформации (например, изоферменты цитохрома P450), а также структуры-мишени лекарственных средств, включая рецепторы, ионные каналы и переносчики, взаимодействие с которыми определяет фармакологическую активность препарата [5].

В контексте персонализации фармакотерапии одним из наиболее значимых направлений фармакогенетических исследований является изучение полиморфизма генов, кодирующих изоферменты цитохрома P450. Эти ферментные системы играют ключевую роль в метаболизме подавляющего большинства современных лекарственных средств – по различным оценкам, они участвуют в биотрансформации порядка 90% всех применяемых препаратов. Генетическая вариабельность активности изоферментов CYP может существенно влиять на скорость метаболизма, концентрацию действующего вещества в плазме и, как следствие, на эффективность и безопасность проводимой терапии [6].

Цель исследования

Изучить ассоциацию между полиморфизмами генов OPRM1 (rs1799971), COMT (rs4680), CYP2D6 (*4, *10) и ABCB1 (rs1045642) и дозой морфина, необходимой для достижения анальгезии у онкологических пациентов паллиативного профиля с учетом фармакокинетических параметров и клинической выраженности болевого синдрома, для определения возможности расчета риска недостаточной эффективности опиоидной терапии.

Материалы и методы

В исследование включены 86 пациентов с верифицированным диагнозом онкологического заболевания, находящихся в отделении паллиативной помощи и получающих морфин...

Хайтович Е.Д., Ших Е.В., Казаков Р.Е.