Табакокурение как фактор риска костномозгового микрометастазирования при раке легкого

Актуальность: Курение табака остается основным модифицируемым фактором риска немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ). Прогрессирование НМРЛ связано с гематогенной диссеминацией и минимальной резидуальной болезнью. Диссеминированные опухолевые клетки (ДОК) в костном мозге ассоциируются с неблагоприятным прогнозом, однако влияние статуса курения на костномозговое микрометастазирование при резектабельном НМРЛ изучено недостаточно.
Цель исследования: оценить частоту и фенотипические особенности ДОК костного мозга у больных резектабельным НМРЛ и их ассоциацию со статусом курения.
Материал и методы: Включены 62 пациента с резектабельным НМРЛ, у которых выполняли дооперационную аспирацию костного мозга. Проводили морфологию и многоцветную проточную цитометрию. ДОК определяли как EpCAM+CD45- клетки; анализировали 20–100 млн миелокариоцитов, порогом считали ≥1 EpCAM+CD45- клетку на 107 миелокариоцитов. Стволовоклеточный фенотип оценивали по CD133. Пациентов стратифицировали по стадии, гистологическому типу, степени дифференцировки и статусу курения. Статистическую обработку выполняли в IBM SPSS Statistics v.18 (χ²/точный критерий Фишера, однофакторный анализ, p<0,05).
Результаты: ДОК в костном мозге выявлены у 56% пациентов; на стадиях IA и IIA – у 60,7 и 58,3% соответственно, что указывает на раннюю диссеминацию. В 6,6% проб уровень ДОК достигал 1 клетки на 106 миелокариоцитов; в 33,3% ДОК‑положительных случаев обнаружены CD133+ стволоподобные клетки. Наличие ДОК не зависело от пола, возраста, размеров опухоли и статуса лимфоузлов, но чаще отмечалось при высокодифференцированных опухолях. У курящих пациентов ДОК регистрировались в 71,4% случаев, у некурящих – в 42,0% (p=0,045). Плоскоклеточный НМРЛ у курящих встречался в 62,9 % наблюдений против 19,2% у некурящих (p=0,001).
Выводы: Костномозговое микрометастазирование при резектабельном НМРЛ является частым и нередко ранним событием. Курение ассоциировано с более высокой частотой выявления ДОК и плоскоклеточного варианта опухоли, что подчеркивает его роль как детерминанта гематогенного распространения. Это обосновывает необходимость раннего выявления минимальной резидуальной болезни и активной модификации табачного статуса. Приоритетным остается полный отказ от курения, однако в международном профессиональном сообществе обсуждается потенциал концепции снижения вреда и использования альтернативных систем доставки никотина у немотивированных курильщиков, что требует дальнейшей оценки безопасности и влияния на онкологические исходы.

Для цитирования: Чулкова С.В., Капкаева Э.Н. Табакокурение как фактор риска костномозгового микрометастазирования при раке легкого. Фарматека. 2026;33(6):64-72. DOI: https://dx.doi.org/10.18565/pharmateca.2026.6.64-72

Вклад авторов: Чулкова С.В. – разработка дизайна, сбор данных, анализ данных, написание и проверка текста рукописи. Капкаева Э.Н. – разработка дизайна, написание текста рукописи, обзор публикаций по теме статьи.
Конфликт интересов: Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Финансирование: Работа выполнена без спонсорской поддержки.
Согласие пациентов на публикацию: Все пациенты подписали добровольное информированное согласие на публикацию своих данных.
Обмен исследовательскими данными: Данные, подтверждающие выводы этого исследования, доступны по запросу у автора, ответственного за переписку, после одобрения ведущим исследователем.

Актуальность

Рак легкого занимает ведущие позиции в структуре онкологической заболеваемости и смертности во всем мире. По данным Global Cancer Observatory, ежегодно регистрируется около 2,5 млн новых случаев рака легкого и более 1,8 млн смертей от этого заболевания [1].

Основным и наиболее изученным фактором риска рака легкого является курение табака. Несмотря на некоторое снижение распространенности курения и изменение структуры способов доставки никотина в последние десятилетия, значительная доля населения продолжает регулярно употреблять традиционные сигареты [2]. При горении табака образуется широкий спектр токсических и канцерогенных соединений, включая полициклические ароматические углеводороды, которые оказывают системное повреждающее действие и способствуют канцерогенезу [3]. По данным отечественных эпидемиологических наблюдений, курение остается одним из ключевых детерминантов заболеваемости раком легкого и неблагоприятных исходов лечения [4].

Прогрессирование немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) во многом определяется гематогенным распространением опухолевых клеток. В связи с этим в последние годы возрастающее внимание уделяется изучению диссеминации опухолевых клеток в костный мозг и их роли как проявления минимальной резидуальной болезни по аналогии с онкогематологическими заболеваниями. Одни из первых исследований костного мозга при раке легкого, проведенные группой K. Pantel, продемонстрировали, что наличие изолированных опухолевых клеток в костном мозге ассоциируется с ухудшением выживаемости даже у больных с отсутствием метастазов в регионарные лимфатические узлы [5–7].

Ряд клинических работ показал, что статус курения оказывает влияние не только на риск возникновения НМРЛ, но и на прогноз заболевания: у курящих пациентов чаще наблюдается прогрессирование, развитие отдаленных метастазов и худшие показатели выживаемости [8–10]. В то же время современные стратегии онкологической помощи в рамках национальных проектов ориентированы на снижение влияния модифицируемых факторов риска и увеличение продолжительности жизни онкологических пациентов [11].

Биологические основы диссеминации опухолевых клеток в костный мозг.

Костный мозг представляет собой динамичную систему, включающую гемопоэтические клетки и сложную стромальную нишу, состоящую из остеобластов, эндотелиальных и мезенхимальных клеток, макрофагов, адипоцитов и др. [12–16]. Высокая васкуляризация и развитая сеть синусоидов с фенестрированным эндотелием обеспечивают активный обмен клеток и гуморальных факторов между костным мозгом и периферической кровью, создавая условия для «посадки» циркулирующих опухолевых клеток [12–15]. Ключевую роль в организации ниши играют хемокиновые и адгезионные взаимодействия, в частности ось CXCL12–CXCR4, участвующая в удержании гемопоэтических стволовых клеток и кооптируемая опухолевыми клетками для миграции и ретенции в костном мозге [17, 18].

Наличие диссеминированных опухолевых клеток (ДОК) в костном мозге рассматривается как проявление минимальной резидуальной болезни при различных солидных опухолях. Показано, что ДОК ассоциируются с уменьшением выживаемости и повышенным риском отдаленных рецидивов даже при отсутствии клинических признаков метастазирования [5–7, 12, 19–21]. Для НМРЛ продемонстрировано, что изолированные опухолевые клетки в костном мозге у больных с отрицательным лимфатическим статусом предсказывают неблагоприятный прогноз [5–7]. Аналогичные данные получены при раке молочной железы и меланоме, где ДОК рассматриваются как маркер системной диссеминации и минимальной резидуальной болезни [19–21]. Для их выявления применяют иммуногистохимический анализ мазков и биоптатов, а также многоцветную проточную цитометрию, позволяющую выявлять редкие популяции EpCAM‑позитивных клеток среди десятков миллионов миелокариоцитов и одновременно оценивать их фенотип [7, 19–22].

Современные исследования подчеркивают фенотипическую и функциональную гетерогенность ДОК. Часть из них обладает стволоподобными свойствами и экспрессирует соответствующие маркеры, включая CD133, что ассоциируется со способностью к длительной персистенции и поздним рецидивам [23, 24]. На формирование такого фенотипа существенное влияние оказывают гипоксия и метаболические особенности микроокружения как первичной опухоли, так и костного мозга: показано, что гипоксические зоны могут «заранее» программировать субпопуляции диссеминирующих клеток, определяя их устойчивость к терапии и склонность к спящему состоянию [23]. Микроокружение костного мозга в этом контексте выступает не пассивным резервуаром, а активным регулятором судьбы опухолевых клеток, определяя баланс между спячкой, выживанием и реактивацией с формированием клинически значимых метастазов [13, 17, 23, 24]. Учитывая это, оценка ДОК в костном мозге при НМРЛ должна рассматриваться не только как маркер распространенности процесса, но и как отражение сложных взаимодействий опухолевых клеток с костномозговой нишей.

Курение и метастазирование рака легкого...

Чулкова С.В., Капкаева Э.Н.