Мозаичный вариант синдрома шерешевского–тернера в сочетании с гиперандрогенией

Нарушение репродуктивной функции является актуальной проблемой современного акушерства и гинекологии. Ежегодно все большее количество пар сталкиваются с проблемой бесплодия: согласно статистическим данным, в России частота инфертильности составляет от 17,2 до 24% в различных регионах [1]. Причины бесплодия многообразны, но особую сложность в лечении представляют смешанные формы инфертильности, сочетающиеся с генетическими нарушениями.

Синдром Шерешевского–Тернера (СШТ) является хромосомной патологией с полной или частичной моносомией по Х хромосоме с частотой встречаемости 1:2000–2500 новорожденных девочек [2–4]. Впервые клиническая картина заболевания была описана отечественным эндокринологом Н.А. Шерешевским [5], позднее – американским эндокринологом H.H. Turner [6]. СШТ характеризуется низкорослостью, короткой шеей с «крыловидными» складками, нарушением полового развития в виде аплазии или гипоплазии яичников и матки, незначительным развитием вторичных половых признаков, лимфатическим отеком кистей и стоп при рождении, бочкообразной грудной клеткой. Среди малых аномалий развития могут наблюдаться антимонголоидный разрез глаз, гипертелоризм глазных щелей и сосков молочных желез, эпикант, птоз, низкий рост волос на затылке, высокий и широкий лоб, ретрогения, деформированные низкорасположенные ушные раковины, вальгусное положение локтевых суставов, гипоплазия ногтей и сосков [2–6]. Из пороков внутренних органов наиболее часто отмечаются аномалии сердца (около 50%) и почек (около 40%) [2–6]. 

Развитие данного хромосомного заболевания связано либо с полным отсутствием одной из Х хромосом (моносомия Х), либо с наличием дефекта в одной из Х хромосом. Этиология заболевания была раскрыта Чарльзом Эдмундом Фордом в 1959 г. [7].

Наиболее часто у пациенток с СШТ определяется кариотип 45,Х, при котором во всех соматических клетках имеет место моносомия Х. В данном случае клиническая картина заболевания характеризуется накоплением в фенотипе стигм и пороков, ведущим из которых является дисгенезия гонад. У пациенток имеет место первичная аменорея и необратимое бесплодие [1–7].

Значительно реже у больных диагностируется, так называемый, делеционный вариант синдрома, развитие которого связано с потерей либо короткого, либо длинного плеча одной из Х хромосом, или мозаичный вариант синдрома, при котором разные соматические клетки организма имеют разный хромосомный набор. Наиболее часто выявляется вариант 45,Х/46,ХХ, при котором часть соматических клеток имеет нормальный кариотип, а в части клеток определяется моносомия Х. Доза утраченного наследственного материала у таких больных значительно меньше, чем при полной моносомии, что и определяет более сглаженное клиническое течение заболевания [8, 9]. У пациенток с делеционным и мозаичным вариантами заболевания имеет место стертая форма дисгенезии гонад, для которой характерна значительная вариабельность клинических проявлений. Как правило, тяжесть течения заболевания зависит от величины потерянного участка хромосомы Х или процентного соотношения нормального и аберрантного клеточных клонов. Чем выше процент клона 45,Х, тем ближе больные по внешнему виду и клинической картине заболевания к больным с полной моносомией Х. Превалирование нормального клеточного клона 46,ХХ сглаживает  соматические признаки типичной формы дисгенезии гонад [8, 9]. Особую сложность в диагностике и лечении представляют пациентки с сочетанием генетической и эндокринной патологии, требующие системного подхода к терапии нарушения репродуктивной функции. 

Клиническое наблюдение

Интересным представляется сообщить о редком клиническом случае лечения первичного бесплодия смешанного генеза с использованием программы экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) у пациентки с мозаичным вариантом СШТ в сочетании с гиперандрогенией.

Пациентка 1986 г. р. (на момент данного обращения пациентке 38 лет) обратилась на амбулаторный прием репродуктолога с жалобами на бесплодие в браке в течение 14 лет для прохождения обследования и прегравидарной подготовки; планирует проведение ЭКО.

Брак первый, неродственный. Пробанд от второй спонтанной беременности, своевременных родов, родителям на момент рождения пробанда – по 28 лет. У пациентки есть здоровая старшая сестра, у которой имеется двое детей.  В детстве развитие проходило без особенностей, болела редко, училась в средней общеобразовательной школе на оценки 3–4, закончила 11 классов. Далее продолжила обучение в колледже, позднее получила 2 высших образования; в настоящее время работает инженером-проектировщиком. Рост пациентки 152 см, вес 77 кг, индекс массы тела 33,3 кг/м², что соответствует ожирению 1 степени. Наследственность по материнской линии отягощена указаниями на сердечно-сосудистые заболевания и сахарный диабет 2 типа у родственников II степени родства. Из вредных привычек отмечает курение в течение 15 лет по 10–20 сигарет в день.

Из анамнеза и представленной медицинской документации выявлено, что в связи с бесплодием в браке в 2015 г., в возрасте 29 лет, впервые обратилась к репродуктологу с целью применения программы вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ).

Проведенное цитогенетическое обследование выявило мозаичный вариант СШТ; кариотип пациентки mos45,Х[4]/46,ХХ[16].

С учетом наличия в фенотипе пациентки признаков вирилизации было проведено обследование с целью выявления в кариотипе фрагментов Y хромосомы. Выполнено тестирование генов фактора азооспермии (AZFa, AZFb и AZFc) и гена SRY в лимфоцитах крови и клетках буккального эпителия методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени с использованием набора реактивов «Генетика наследственных заболеваний. Делеции локуса AZF» («ДНК-технология», Россия).  Фрагменты Y хромосомы в клетках крови и эпителиальной ткани не выявлены.

Консультирована врачом-генетиком отделения ВРТ: наличие хромосомного заболевания определяет неблагоприятный прогноз относительно наступления беременности и высокий риск хромосомных аномалий плода. Рекомендовано проведение преимплантационного генетического тестирования эмбрионов, полученных в программе ЭКО, с целью выявления анеуплоидии (ПГТ-А).

У мужа при кариотипировании определен нормальный хромосомный набор (46,XY), при спермиологическом обследовании выявлена тератозооспермия; проходил лечение у уролога-андролога без эффекта. Муж – ровесник супруги, хронических заболеваний не имеет, бросил курить около года назад. Детей не имеет, родословная не отягощена.

Пациентка трижды проходила программу ЭКО на базе ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России. Все протоколы выполнялись с применением антагониста, количество полученных ооцитов было 6, 7 и 6 в первом, втором и третьем протоколах соответственно. Во всех программах получены эмбрионы в стадии бластоцисты: 4, 1 и 1 соответственно. Все полученные эмбрионы прошли ПГТ-А для выявления численных и структурных хромосомных аномалий. В первом протоколе получено 3 эуплоидных эмбриона (без хромосомных аномалий), во втором протоколе – единственный полученный эмбрион имел хромосомные аномалии и не подлежал переносу в полость матки, в третьем протоколе также единственный полученный эмбрион был эуплоидным. Переносы эмбрионов в полость матки осуществлялись в двух криопротоколах от первой стимуляции: в первом – перенос одного эмбриона, во втором – двух эмбрионов. Беременность не наступила. Имеется один криоконсервированный эуплоидный эмбрион от третьего протокола стимуляции, который хранится по настоящее время.

В 2020 г. пациентка обратилась в отделение вспомогательных репродуктивных технологий ФГБУ «Ивановский НИИ МиД им. В.Н. Городкова» МЗ РФ по поводу первичного бесплодия.

При общем осмотре кожные покровы чистые, обычной окраски. В фенотипе пациентки отмечены следующие стигмы дизэмбриогенеза: антимонголоидный разрез глаз, большие низко расположенные диспластичные ушные раковины, короткая толстая шея. Другие малые аномалии развития, типичные для данной хромосомной патологии, отсутствуют. Пациентка очень контактна, открыта, эмоциональна, спокойно относится к своему заболеванию. Обращает на себя внимание ярко выраженные проявления гирсутизма, рост остистых волос вдоль белой линии живота, на бедрах, груди, подбородке, над верхней губой (пациентка ежедневно бреется). Гирсутное число по Шкале Ферримана–Голлвея – 28. Имеет место ожирение по андроидному типу с преимущественной локализацией подкожно-жировой клетчатки в области талии. Окружность  талии 95 см. Развитие молочных желез достаточное, представлены преимущественно жировой тканью. Молочные железы симметричные, при пальпации мягкие, безболезненные, выделений из сосков нет. Из перенесенных заболеваний отмечается хронический пиелонефрит. Перенесенные операции – аппендэктомия в возрасте 21 года без осложнений и холецистэктомия лапароскопическим доступом в связи с желчекаменной болезнью в 29 лет. Артериальное давление 120/70 мм рт.ст., пульс 74 в минуту.

Менархе с 14 лет, продолжительность менструального кровотечения 5–7 дней, менструации умеренные, безболезненные, цикл не установился, интервал между менструациями 30–90 дней, максимальная задержка менструации 6 месяцев в подростковом периоде. По поводу нарушения менструального цикла не обследовалась. Половая жизнь с 16 лет, без контрацепции, указаний в анамнезе на самостоятельные беременности нет. Половая жизнь в браке с 22 лет, планирует беременность с 24 лет.

При влагалищном исследовании обращает на себя внимание выраженная гипертрофия малых половых губ и капюшона клитора, нависающие над узкой половой щелью по типу «готтентотского передника», а также гипопластичные большие половые губы. Промежность высокая, оволосение по мужскому типу, половая щель короткая, влагалище гипопластичное, шейка матки конической формы, без дефектов слизистой, матка не увеличена, плотная, безболезненная, придатки не определяются ввиду избыточной подкожно-жировой клетчатки. Выделения молочного цвета, умеренные.

По данным ультразвукового исследования (УЗИ) органов малого таза на 5–7-й дни цикла: матка 46×33×42 мм, контуры ровные, миометрий однородной структуры, эндометрий 6 мм, гиперэхогенной структуры, правый яичник 38×26×41 мм (21 см³), фолликулы 7 мм (2), 5 мм (4), 4 мм (6); левый яичник 41×24×35 мм (18 см³), фолликулы 5 мм (8), 6 мм (2), 3 мм (4). Свободной жидкости в малом тазу нет. При дальнейшей фолликулометрии отмечаются ановуляторные циклы.

УЗИ молочных желез патологии не выявило.

Пайпель биопсия эндометрия, выполненная на 21-й день цикла, показала фрагменты эндометрия пролиферативного типа. При проведении гистеросальпингографии полость матки и маточные трубы контрастируются. Проходимость маточных труб не нарушена.

Гормональное исследование, выполненное на 3-й день менструального цикла: ФСГ – 3,02 мМЕд/мл (норма 1,37–9,90 мМЕд/мл), ЛГ – 4,55 мМЕд/мл (норма 1,68–15,0 мМЕд/мл), ТТГ – 2,36 мЕд/мл (норма 0,4–4,0 мЕд/мл), тироксин свободный – 11,44 пмоль/л (норма 9–19,05 пмоль/л), антитела к тиреопероксидазе – менее 3,0 МЕ/мл, пролактин – 210 мЕД/л (норма 109–557 мЕД/л), эстрадиол – 502 пмоль/л (норма 68–1268 пмоль/л), дегидроэпиандростерона сульфат – 9,4 мкмоль/л (норма 2–11,1 мкмоль/л), тестостерон – 1,97 нмоль/л (норма 0,52–1,72 нмоль/л), инсулин – 6,7 мкЕД/мл (норма 2,7–10,4 мкЕД/мл), индекс НОМА – 1,6 (норма менее 2,7), АМГ – 7,36 нг/мл (норма 0,03–7,37 нг/мл). В общеклинических анализах – без отклонений.

В протоколе стимуляции суперовуляции получено 7 эмбрионов, которым с целью диагностики возможных хромосомных аномалий было выполнено ПГТ-А методом сравнительной геномной гибридизации на чипах (таблица).      

В 6 образцах выявлена анеуплоидия, к переносу в полость матки был рекомендован только 1 эмбрион (Т5). Перенос эмбриона осуществлялся в криопротоколе со стандартной поддержкой. Беременность не наступила.

Обсуждение

Ранняя диагностика СШТ позволяет адекватно и своевременно начать терапию, но, к сожалению, данный синдром в основном диагностируется в позднем детском или подростковом возрасте и редко выявляется в неонатальном периоде или внутриутробно благодаря пренатальной диагностике [4, 10–14].  Значительно реже диагностируется, так называемый, делеционный вариант синдрома, развитие которого связано с потерей либо короткого, либо длинного плеча одной из Х хромосом. Возможен мозаичный вариант синдрома, при котором разные соматические клетки организма имеют разный хромосомный набор. Наиболее часто выявляется вариант 45,Х/46,ХХ, при котором часть соматических клеток имеет нормальный кариотип, а в части клеток определяется моносомия Х. Доза утраченного наследственного материала у таких больных значительно меньше, чем при полной моносомии, что и определяет более сглаженное клиническое течение заболевания [8, 9]. У пациенток с делеционным и мозаичным вариантами заболевания имеет место стертая форма дисгенезии гонад, для которой характерна значительная вариабельность клинических проявлений. Как правило, тяжесть течения заболевания зависит от величины потерянного участка хромосомы Х или процентного соотношения нормального и аномального клеточных клонов. Чем выше процент клона 45,Х, тем ближе больные по внешнему виду и клинической картине заболевания к пациенткам с полной моносомией Х. Превалирование нормального клеточного клона сглаживает соматические признаки типичной формы дисгенезии гонад. У больных реже отмечается низкий рост, может наблюдаться недостаточное, но спонтанное развитие вторичных половых признаков при наличии первичной аменореи; у 20% больных в нормальные сроки наступает менархе, 10% отмечают относительно регулярные менструации в течение ряда лет после менархе, которые затем переходят в олигоменарею и вторичную аменорею. Наружные и внутренние половые органы гипопластичны. У пациенток с мозаицизмом 45,Х/46ХХ средний рост составляет 150 см, патология сердечно-сосудистой системы выявляется у 40%, аномалии почек – у 39%, начало первой менструации наблюдается у 40% девочек. При УЗИ и лапароскопии выявляются гипопластичные гонады [4, 10].

В представленном клиническом наблюдении у пациентки 75% клеток имеют нормальный кариотип, а у 25% имеется моносомия по Х хромосоме. Именно тканевым хромосомным мозаицизмом можно объяснить сохранную функцию яичников при наличии остальных клинических проявлений СШТ. В клинической картине на первый план выступает эндокринная патология, связанная с наличием ожирения 1 степени, первичной олигоменореи, гирсутизма, вирилизации наружных половых органов, а также генитальный инфантилизм, что позволяет заподозрить синдром поликистозных яичников (СПКЯ). Наличие СПКЯ подтверждается поликистозной морфологией яичников по данным УЗИ (увеличение объема яичников более 10 см³), хронической ановуляцией, повышением тестостерона, высоким уровнем АМГ [15].

Данная пациентка не обращалась к гинекологу для коррекции менструального цикла, лечения эндокринного бесплодия традиционными методами, поэтому гормональное обследование она провела в рамках подготовки к ЭКО одновременно с кариотипированием. Учитывая заключение и рекомендации врача-генетика, с целью профилактики хромосомных аномалий у потомства было выполнено ПТГ-А в протоколах ЭКО; к переносу в полость матки были отобраны эуплоидные эмбрионы; к сожалению, беременности достичь не удалось.

По данным литературы, физиологическая беременность наступает лишь у 3,6–7,6% пациенток с СШТ и, как правило, это и есть женщины с мозаичным кариотипом [4, 10, 15–21].  При этом беременность заканчивается у 29% самопроизвольным абортом, у 7% – перинатальной гибелью плода, у 20% – рождением детей с пороками развития или аномалиями (СШТ, синдром Дауна и т.д.), что определяет необходимость применения ПГТ-А [22], и только в 3,8% случаев рождаются здоровые дети [4, 10].

Спонтанные беременности редки и имеют относительно высокий риск. Немногие зарегистрированные случаи спонтанного зачатия касаются, как правило, пациенток с мозаичным вариантом синдрома [15, 16]. Mavridi A. et al. сообщают о случае спонтанного зачатия, неосложненной беременности и рождении здоровой доношенной девочки у 21-летней женщины с кариотипом 45,X/47,XXX в Индии. Сообщается о спонтанной беременности и рождении живой доношенной девочки у 26-летней пациентки с кариотипом 88% 45X, 5% 46XXX, 5% 47XXX, 2% XO+Fr [18]. По данным литературы, возможными осложнениями самопроизвольной беременности являются расслоение аорты вследствие ее расширения и декомпенсация сердечной деятельности [19].

В настоящее время реализовать свою репродуктивную функцию женщинам с мозаичным вариантом данного синдрома, имеющим функционирующую матку и яичники, помогают ВРТ. Однако следует помнить, что по данным некоторых авторов СШТ является относительным противопоказанием для вынашивания беременности ввиду частой сопутствующей соматической патологии [4, 10–14]. Так, Михайлин Е.С. и соавт. сообщают о беременности у 34-летней пациентки с СШТ (мозаичный вариант с кариотипом 45,Х0/46,XY в соотношении клонов 1:1), полученной в результате первой попытки ЭКО с  инъекцией сперматозоида в цитоплазму яйцеклетки (с донорской яйцеклеткой и спермой мужа). Беременность протекала на фоне гормональной поддержки, осложнилась угрозой прерывания и гиперкоагуляцией, задержкой роста плода. В 34 недели гестации произошла преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, в связи с чем было выполнено кесарево сечение, родилась девочка массой 1670 г с оценкой по шкале Апгар 8/8 баллов [20].

В нашем клиническом наблюдении пациентка из сопутствующей соматической патологии имеет ожирение 1 степени, причем метаболически нейтральное, без формирования инсулинорезистентности, а также хронический пиелонефрит в стадии стойкой ремиссии, желчекаменную болезнь в анамнезе. Отягощает мозаичный вариант СШТ наличие клинически ярко выраженной гиперандрогении, но в то же время с достаточным уровнем эстрогенов и низким индексом ФСГ/ЛГ. Наличие СПКЯ может служить дополнительным фактором бесплодия и нарушения имплантации.

Кроме нарушений репродуктивной функции пациентки с СШТ формируют группу риска по развитию преждевременной недостаточности яичников (ПНЯ), а сопутствующая гипоэстрогения ведет к метаболическим нарушениям и раннему развитию сердечно-сосудистой патологии [21, 22]. В данном клиническом наблюдении пациентка не имеет маркеров метаболического синдрома, имеет место нормальный уровень инсулина и индекс инсулинорезистентности НОМА. При дополнительном сборе анамнеза установлено, что пациентка после холецистэктомии соблюдает рекомендованную низкоуглеводную и низкожировую диету, с 2015 г. снизила вес на 15 кг, что значительно улучшает прогноз относительно метаболических нарушений.

В результате проведенного анализа маркеров репликативного и биохимического старения у пациенток с СШТ установлена достоверно более низкая средняя длина теломер, по сравнению с пациентками с ПНЯ и по сравнению со здоровыми женщинами репродуктивного периода [22]. Имеются работы о неблагоприятном влиянии отсутствующей Х хромосомы на эпигенетические механизмы [23]. Таким образом, СШТ оказывает значительное влияние на продолжительность и качество жизни пациенток с этим синдромом.

В 2024 г. вышел обновленный вариант «Clinical practice guidelines for the care of girls and women with Turner syndrome», подготовленный международной группой авторов. В нем имеются практические рекомендации по мониторингу пациенток с данным синдромом, а для сохранения фертильности рекомендуется использовать ВРТ, донорские ооциты или эмбрионы, усыновление, суррогатное материнство или принять решение остаться бездетной [4].

Обсуждая возможные варианты дальнейшего ведения данной пациентки, учитывая принцип партисипативности, необходимо принимать во внимание желание женщины. В данный момент пациентка настроена на вступление в новый протокол стимуляции после проведения прегравидарной подготовки и коррекции андрогенов, дальнейшее ПГТ-А и криоперенос эуплоидных эмбрионов. Учитывая ее поздний репродуктивный возраст, низкий процент здоровых эмбрионов от предыдущей попытки, пациентке предложен вариант использования суррогатного материнства, но женщина данный вариант хочет оставить на более позднее время.  В рамках прегравидарной подготовки, учитывая неудачи имплантации здоровых эмбрионов, планируется проведение гистероскопии для оценки состояния полости матки и эндометрия, а также коррекцию гиперандрогении и ожирения.

Заключение

Мозаичный вариант СШТ часто не имеет специфических клинических симптомов, характерных для данного синдрома, в связи с чем, его диагностика осуществляется достаточно поздно. Особенность данного клинического наблюдения заключается в наличии у пациентки с первичным бесплодием сочетанной хромосомной и эндокринной патологии. Диагностированы мозаичный вариант СШТ и выраженная яичниковая гиперандрогения с вирилизацией половых органов, что затрудняет лечение бесплодия.