«Акушерство и Гинекология» ISSN 2412-5679

Обоснование дооперационного этапа лечения эндометриоидных кист яичников тяжелых стадий у женщин с бесплодием

И.С. Липатов, Ю.В. Тезиков, В.Л. Тютюнник, Н.Е. Кан, Д.А. Мартынюк, И.С. Белоусов

Цель: Оптимизация дооперационного этапа лечения пациенток с эндометриоидными кистами яичников (ЭКЯ) тяжелых стадий и бесплодием для обеспечения овариопротекции, улучшения рецептивности эндометрия, нормализации провоспалительного статуса.

Материалы и методы: Комплексное обследование и лечение проведено у 114 пациенток с ЭКЯ IIIIV стадий: в I группу включены 65 инфертильных женщин, которым для преодоления бесплодия на дооперационном этапе с целью уменьшения размера ЭКЯ, снижения выраженности болевого синдрома, сохранения овариального резерва (ОВР), нормализации рецептивности эндометрия, коррекции воспалительного статуса назначалось дифференцированное лечение агонистом ГнРГ или диеногестом; во II группу – 49 женщин, которым для лечения бесплодия применялось только оперативное лечение аналогично пациенткам I группы. Обследование проводилось до начала лечения/операции, в послеоперационном периоде, через 6 месяцев ожидания спонтанной беременности. Для получения референсных значений исследованных показателей была сформирована III контрольная группа из 35 условно здоровых женщин с интактными яичниками и инфертильностью вследствие мужского фактора, которым лечение бесплодия проводилось методами ВРТ.  

Результаты: Динамика размеров ЭКЯ, показателей ОВР (количество антральных фолликулов, уровни АМГ, ФСГ, Е2), представительства рецепторов к половым стероидам, молекулярных маркеров клеточной трансформации и апоптоза, уровней провоспалительных цитокинов в эутопическом эндометрии, капсулах ЭКЯ в группах сравнения убедительно доказала овариопротективное действие метода предоперационной гормональной подготовки от операционной травмы, сопровождающееся повышением частоты спонтанной беременности в 9,3 раза, беременности с применением ВРТ – в 2,4 раза, родов живым плодом – в 3,5 раза.

Заключение: Проведенное исследование доказывает преимущество дооперационного гормонального этапа лечения инфертильных пациенток с ЭКЯ тяжелых стадий, как в отношении структурно-функционального состояния самих ЭКЯ, сохранения ОВР, нормализации рецептивности эндометрия и провоспалительного состояния, так и повышения результативности достижения беременности с благоприятным перинатальным исходом.

Ключевые слова: эндометриоидные кисты яичников, бесплодие, дооперационное гормональное лечение, эстрогеновые и прогестероновые рецепторы, Ki-67, p53, провоспалительные цитокины.

Вклад авторов: Липатов И.С., Тезиков Ю.В., Мартынюк Д.А., Белоусов И.С. – сбор и обработка материала, концепция, дизайн и написание статьи, анализ публикаций по теме статьи; Тютюнник В.Л., Кан Н.Е. – интерпретация данных, редактирование статьи.

Конфликт интересов: Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Финансирование: Исследование проведено без дополнительного финансирования.

Одобрение Этического комитета: Исследование было одобрено Этическим комитетом ФГБОУ ВО «Самарский государственный медицинский университет» Минздрава России.

Согласие пациентов на публикацию: Пациенты подписали добровольное информированное согласие на публикацию своих данных.

Обмен исследовательскими данными: Данные, подтверждающие выводы исследования, доступны по запросу у автора, ответственного за переписку, после одобрения ведущим исследователем.

Для цитирования: Липатов И.С., Тезиков Ю.В., Тютюнник В.Л., Кан Н.Е., Мартынюк Д.А., Белоусов И.С. Обоснование дооперационного этапа лечения эндометриоидных кист яичников тяжелых стадий у женщин с бесплодием. Акушерство и гинекология. 2024; 4:

В настоящее время тактика ведения инфертильных пациенток с эндометриоидными кистами яичников (ЭКЯ) различных стадий носит дискуссионный характер [1]. Неоднозначность подходов акушеров-гинекологов, хирургов, репродуктологов к выбору метода лечения связана с многофакторностью проблемы «эндометриоз и бесплодие»: среди факторов, влияющих на реализацию фертильной функции, наиболее значимые ранговые места принадлежат степени сохранности овариального резерва (ОВР) и качеству ооцитов, состоянию рецептивности эутопического эндометрия (РЭЭ) и его способности к полноценному формированию функциональной системы «мать-плацента-плод» [2]. Общепризнанным подходом к преодолению бесплодия при ЭКЯ тяжелых стадий, выраженном болевом синдроме является лечебно-диагностическая лапароскопия, которая в идеале должна проводиться у инфертильных пациенток только один раз, с последующим ожиданием спонтанной беременности, а при отсутствии ее наступления – введение в программы вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) [3]. Однако, вопрос о степени негативного влияния хирургического вмешательства на половые клетки и чувствительность яичников к стимуляции суперовуляции остается спорным [4]. По результатам многочисленных исследований, операционная травма при хирургическом лечении ЭКЯ способствует снижению ОВР, что связано с усилением местного воспаления, нарушением метаболизма железа и активности ферментов в фолликулах, развитием митохондриальной дисфункции и внутриклеточного оксидативного стресса [5, 6]. Также отмечается связь между ухудшением качества яйцеклеток и размерами удаляемых кист, что следует учитывать при подготовке к операции на гонадах [7]. Мета-анализ последних лет показал, что оперативное лечение ЭКЯ способствует нарушению реактивности яичников на контролируемую гиперстимуляцию в циклах ВРТ, при значительном снижении ОВР [8]. Согласно большинству наблюдений, оценка исходов по состоянию ооцитов после удаления ЭКЯ крупных размеров остается трудно прогнозируемой [9, 10]. При удалении двусторонних ЭКЯ тяжелых стадий следует учитывать высокую вероятность развития синдрома преждевременного истощения яичников [11]. Несмотря на отсутствие полного понимания механизмов инфертильности при ЭКЯ, доказано, что максимально бережное удаление ЭКЯ повышает эффективность ВРТ [12]. Дисрегуляция рецепторов прогестерона (РП) и резистентность к прогестерону, несомненно, играют существенную роль в реализации ранних репродуктивных потерь. При ЭКЯ, как эктопический, так и эутопический эндометрий имеют нарушенную чувствительность к прогестерону, что вызывает гиперстимуляцию эстрогенами и отрицательно сказывается на готовности эндометрия к полноценной децидуализации и имплантации [13]. В ряде исследований показано положительное влияние на качество ооцитов и РЭЭ адъювантной гормональной терапии после хирургического лечения, которая способствует торможению прогрессирования эндометриоидного процесса и превенции рецидивов. Однако, назначение гормонотерапии после операции уже не может повлиять на негативные последствия хирургической травмы, связанные с сохранностью яйцеклеток [14, 15]. Следовательно, дополнительный путь практической реализации овариопротекции возможен на дооперационном этапе путем создания оптимальных условий для оперативного вмешательства с минимизацией потерь ОВР, улучшением РЭЭ и коррекцией провоспалительного состояния. Несмотря на пониженную способность к зачатию при наличии ЭКЯ больших размеров, достаточный ОВР обеспечивает вероятность наступления беременности и возможность живорождения [16]. Хорошо известно, что функциональные кисты яичников, представляя собой соединительнотканную капсулу с жидкостным содержимом, могут менять свои размеры, вплоть до полного исчезновения, в зависимости от эффективности противовоспалительного/гормонального лечения, циклических процессов репродуктивной оси, устранения этиологического фактора [17]. ЭКЯ являются гормонально чувствительными; при этом известно естественное угнетающее прогестероновое влияние на них во время беременности, вызывающее ремиссию заболевания, выраженную регрессию с уменьшением размеров и функциональной активности ЭКЯ [18, 19]. В отдельных работах показано, что длительная терапия агонистами гонадотропин-рилизинг-гормона (аГнРГ), диеногестом улучшает показатели фертильности при ЭКЯ с прогрессирующим течением. Повышение эффективности предоперационного применения аГнРГ, прогестагенов заключалось в снижении тяжести заболевания, повышении результативности восстановления фертильности за счет увеличения частоты имплантации и снижения ранних репродуктивных потерь [20–22].

Анализ информационных баз PubMed, Scopus, eLibrary.Ru, MedLine, Cochrane, Hinari показал отсутствие конкретных рекомендаций по врачебной тактике при инфертильности вследствие ЭКЯ тяжелых стадий для повышения эффективности реализации репродуктивной функции, доступных для практического применения методов сохранения ОВР и РЭЭ с широкой доказательной базой на этапах подготовки к беременности.

Цель исследования: оптимизация дооперационного этапа лечения пациенток с ЭКЯ тяжелых стадий и бесплодием для обеспечения овариопротекции, улучшения рецептивности эндометрия, нормализации провоспалительного статуса.

Материалы и методы

Проведено обследование и лечение 114 инфертильных пациенток с ЭКЯ III–IV стадий, которые составили две группы сравнения. Ведение пациенток I группы, в которую вошли 65 женщин, включало 4 этапа: дооперационный, операция, послеоперационный этап ожидания спонтанной беременности в течение 6 месяцев, этап ВРТ. В качестве предоперационной подготовки с целью снижения выраженности болевого синдрома, уменьшения размера ЭКЯ, сохранения ОВР, нормализации РЭЭ, коррекции воспалительного статуса проводилось дооперационное гормональное лечение: назначались аГнРГ в течение 3 месяцев (бусерелин, начиная в первые 5 дней цикла по 3,75 мг, внутримышечно, однократно, каждые 4 недели) или синтетическим прогестагеном (диеногест не менее 4–5 месяцев по 2 мг, ежедневно, перорально). Терапия аГнРГ проведена у 46,2% (30/65) женщин с выраженным болевым синдромом, диеногест получили 53,8% (35/65) пациенток с умеренно и слабо выраженным болевым синдромом. Оценку болевого синдрома проводили по визуально-аналоговой шкале (ВАШ), где 0 баллов соответствовало отсутствию боли, 1–2 балла соотносились со слабым болевым синдромом, 3–5 баллов соответствовало умеренному болевому синдрому, при 6 баллах и более синдром расценивался как выраженный [23]. Во время операции лапароскопическим доступом проводилось вылущивание ЭКЯ, иссечение очагов эндометриоза, хирургическое рассечение спаек. После хирургического лечения из I группы пациенток были выделены 3,1% (2/65) женщин с критически сниженным ОВР (уровень антимюллерова гормона (АМГ) составлял менее 0,5 нг/мл, фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) – более 10 МЕ/мл). Обе женщины были направлены на лечение бесплодия с применением ВРТ с донацией ооцитов. Оставшимся 63 пациенткам в послеоперационном периоде с целью поддержки II фазы цикла был назначен дидрогестерон в циклическом режиме – по 30 мг/сутки, с 16-го по 25-й день цикла. Если спонтанная беременность не наступала в течение полугода,  женщина направлялась на лечение ВРТ. II группу сравнения составили 49 женщин, которым для преодоления инфертильности проводилось оперативное лечение аналогично пациенткам I группы, дооперационное гормональное лечение не применялось. После хирургического лечения из пациенток II группы также были выделены 16,3% (8/49) женщин с критическим ОВР (уровень АМГ – менее 0,5 нг/мл), которые направлялись на лечение методами ВРТ с донацией ооцитов. В отношении оставшихся 41 женщины, согласно клиническим рекомендациям, в течение 6 месяцев применялась выжидательная тактика: при отсутствии спонтанной беременности пациентки направлялись на лечение бесплодия методами ВРТ [3, 24]. Контрольную III группу составили 35 условно здоровых женщин с интактными яичниками и инфертильностью вследствие мужского фактора, которым лечение бесплодия проводилось методами ВРТ. В программах ВРТ стимуляция овуляции осуществлялась по стандартной методике, применялся длинный протокол стимуляции аГнРГ. Для диагностики ЭКЯ по стадиям применялась классификация действующих клинических рекомендаций [3]. Критерии включения в I и II группы: наличие гистологического подтверждения диагноза впервые выявленных ЭКЯ, тяжелые стадии ЭКЯ (III, IV), репродуктивный возраст менее 35 лет, впервые выполненная операция по поводу ЭКЯ. Критерии невключения: гормональная терапия в течение 6 месяцев до включения в исследование, тяжелая соматическая, аутоиммунная патология, эндомиометрит, мужской фактор бесплодия (азооспермия). Критерии исключения: невыполнение индивидуального протокола обследования и лечения.

Динамика обследования женщин включала: этап постановки диагноза с уточнением причины инфертильности до начала дооперационного гормонального лечения с целью овариопротекции (I группа) или перед операцией (II группа), 3-и сутки после операции и через 6 месяцев после операции – перед циклами экстракорпорального оплодотворения (ЭКО). Обследование пациенток включало сбор жалоб и характеристику менструальной функции, оценку анамнеза, физикальное и бимануальное влагалищное исследование; интенсивность болевого синдрома оценивали по ВАШ [23]. По интраоперационным данным проводился расчет индекса фертильности [3, 25]. В ходе обследования всем женщинам выполнялись ультразвуковое исследование, допплерография (Voluson E6 GE Healthcare, GE США); при подсчете количества антральных фолликулов (КАФ) учитывались рекомендации С.Г. Хачкузова [26]. У пациенток групп сравнения методами иммуноферментного анализа, хемилюминесцентного иммуноанализа (Architect (Abbot, Англия)) до 7-го дня цикла определялись: АМГ, эстрадиол (Е2), лютеинизирующий гормон (ЛГ), ФСГ, пролактин (ПРЛ), тиреотропный гормон (ТТГ), для исключения онкопатологии учитывались маркеры неопластических процессов (СА125, НЕ4, индекс ROMA) [27]; во 2-ю фазу цикла (19–23-й дни) определяли прогестерон, провоспалительные цитокины интерлейкины (IL)-1β, IL-6; для оценки белок-синтетической функции эутопического эндометрия менструальной крови определяли концентрацию гликоделина, для иммуногистохимического (ИГХ) анализа и морфологической характеристики эндометрия использовалась пайпель-биопсия. Капсула ЭКЯ  направлялась для морфологического подтверждения диагноза, фрагменты капсулы ЭКЯ подготавливались для исследования с помощью ИГХ анализа и определения экспрессии молекулярных маркеров (тест-система Biocare, Германия). Для оценки выраженности экспрессии рецепторов половых стероидов (рецепторов эстрогенов (РЭ) и РП), маркеров клеточной пролиферации Ki-67 и апоптоза p53 применялись моноклональные антитела (клон SP1, IgGизотип; клон PGR 16, IgG1 изотип; клон MM1, IgG1 изотип; клон 100/D5, IgG1 изотип, соответственно) [28].

Статистический анализ

Для статистической обработки использовали статистический пакет IBMSPSSStatistics 25 PS. Все полученные количественные параметры проверены на соответствие нормальному распределению с помощью критерия Шапиро–Уилка. Числовые параметры, имеющие нормальное распределение, представлены в формате М(SD), где М – среднее значение, SD – стандартное отклонение; для сравнения данных применяли критерии ANOVA. Для оценки равенства дисперсий в группах сравнения учитывался критерий Ливеня. Апостериорные сравнения проводили с применением критерия Тьюки. Показатели, с отличным от нормального распределения, представлены в формате Me [Q1 – 25%; Q3 – 75%]; сравнение данных проводилось с помощью непараметрического метода Краскела–Уоллиса, для межгрупповых сравнений учитывался U-критерий Манна–Уитни с поправкой Бонферрони (р<0,017). Внутригрупповая динамика показателей на фоне лечения оценивалась парным показателем Вилкоксона. Для категориальных показателей рассчитывали частоты, для определения статистических различий применялся критерий χ² Пирсона с поправкой Йейтса. Степень взаимосвязей рассчитывалась с использованием корреляционного анализа Спирмена. Критический уровень значимости (p) при проверке статистических гипотез принимался равным 0,05 [29,30].

Результаты и обсуждение

Для объективизации результатов влияния дооперационного гормонального лечения у женщин с ЭКЯ тяжелых стадий на ОВР, РЭЭ, провоспалительное состояние, выраженность болевого синдрома и реализацию репродуктивной функции проведен сравнительный анализ исходных клинико-демографических характеристик пациенток групп сравнения, представленных в таблице 1.

Таблица 1. Первичные клинико-демографические и интраоперационные данные обследованных пациенток

Клинико-демографический показатель

I группа, n=65

II группа, n=49

pI-II

III группа, n=35

Средний возраст, годы, M (SD)

31,2 (3,8)

29,3 (3,1)

0,17

28,5 (3,5)

Образование, абс. (%):

- высшее

- среднее

 

54 (83,1)

11 (16,9)

 

42 (85,7)

7 (14,3)

 

0,90

 

 

29 (82,9)

6 (17,1)

Индекс массы тела, кг/м2 ,M (SD)

21 (2,8)

22 (2,3)

0,11

22 (1,8)

Клинические проявления, абс. (%):

первичное бесплодие

вторичное бесплодие

хронические аномальные маточные кровотечения

дисхезия/дизурия

боль отсутствует/слабая

умеренный болевой синдром

выраженный болевой синдром

диспареуния

длительность бесплодия, годы, M(SD)

 

52 (80)

13 (20)

 

2 (33,8)ˣ

6 (9,2)

2 (3,1)

33 (50,8)ˣ

30 (46,2)ˣ

14 (21,5)y

4,8 (2,1)

 

38 (77,6)

11 (22,4)

 

14 (28,6)ˣ

3 (6,1)

2 (4,1)

27 (55,1)ˣ

20 (40,8)ˣ

11 (22,4)y

5,1 (2,4)

 

0,93

0,93

 

0,69

0,83

0,82

0,76

0,71

0,91

0,64

 

27 (77,1)

8 (22,9)

 

0 (0)

0 (0)

35 (100)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

4,7 (2,3)

Онкомаркеры,  M (SD):

HE4, пмоль/л

СА125, МЕ/мл

Индекс ROMA, %

Состояние ОВР, M (SD):

КАФ

АМГ, нг/мл

ФСГ, мМЕ/мл

E2, пг/мл

Уровень гормонов, M (SD):

П, нмоль/л

ЛГ, мМЕ/мл

ПРЛ, мМЕ/л

ТТГ, мЕд/л

 

41,4 (3,2)

48,5 (9,1)ˣ

5,5 (0,9)

 

9,6 (1,8)ˣ

2,8 (0,4)ˣ

8,7 (1,2)

442 (68)ˣ

 

23 (8,1)ˣ

10,1 (2,3)

329 (41)

1,7 (0,4)

 

43,1 (2,8)

46,3 (8,7)ˣ

5,6 (0,8)

 

9,8 (1,9)ˣ

2,9 (0,5)ˣ

8,4 (1,3)

435 (52)ˣ

 

21 (7,5)ˣ

10,3 (2,2)

344 (47)

1,8 (0,6)

 

0,43

0,07

0,47

 

0,51

0,18

0,14

0,19

 

0,17

0,63

0,08

0,34

 

40,7 (2,5)

12,6 (3,9)

4,7 (0,6)

 

16,7 (2,8)

5,2 (0,8)

7,2 (0,9)

309 (23)

 

43 (5,9)

6,9 (1,4)

315 (29)

1,6 (0,5)

Состояние РЭЭ:

α-2-микроглобулин фертильности, нг/мл, M(SD)

толщина эндометрия, мм, M(SD)

Экспрессия в строме, %,
Me
[Q1;Q3]:

РЭ

РП

Экспрессия в железах, %,
Me
[Q1;Q3]:

РЭ

РП

 

18,7 (7,5)ˣ

 

8,9 (1,1)y

 

64,9 [60;69]ˣ

72,1 [67;77]ˣ

 

 

67,7 [61;71]ˣ

74,2 [70;78]ˣ

 

19,4 (6,6)ˣ

 

9,1 (1,3) y

 

66,2 [62;70]ˣ

73,3 [70;78]ˣ

 

 

68,3 [62;73]ˣ

75,2 [71;79]ˣ

 

0,26

 

0,36

 

0,64

0,75

 

 

0,86

0,77

 

40,4 (5,9)

 

12,4 (0,8)

 

78,9 [75;83]

87,5 [84;93]

 

 

80,8 [77;85]

89,4 [85;94]

Интерлейкины, пг/мл, Me[Q1;Q3]:

IL-1ß

IL-6

 

11,4 [9;14]ˣ

13,2 [10;16]ˣ

 

10,6 [8;13]ˣ

12,4 [10;15]ˣ

 

0,62

0,71

 

2,3 [1,6;3,1]

1,7 [1,2;2,3]

Исходные данные УЗИ по ЭКЯ:

Средний размер, см, M (SD)

Процесс односторонний, абс.ч. (%)

Процесс двусторонний, абс.ч. (%)

 

7,3 (1,2)

15 (23,1)

50 (76,9)

 

7,2 (1,1)

12 (24,5)

37 (75,5)

 

0,32

0,96

 

 

-

-

-

Данные интраоперационной ревизии:

Индекс фертильности (баллы)

Степень тяжести ЭКЯ, абс. (%):

III стадия

IV стадия

Средний размер, см, M (SD)

Процесс односторонний, абс.ч. (%)

Процесс двусторонний, абс.ч. (%)

 

 

7 [5;8]

 

55 (84,6)

10 (15,4)

4,2 (0,8)

14 (21,5)

51 (78,5)

 

 

6 [5;7]

 

41 (83,7)

8 (16,3)

7,3 (1,3)

13 (26,5)

36 (73,5)

 

 

0,19

 

0,90

 

<0,001

0,69

 

 

-

 

-

-

-

-

-

Примечание.  ˣ p<0,001 по сравнению с III группой; yp<0,01 по сравнению с III группой.

По возрасту, социальному статусу, индексу массы тела, длительности бесплодия и паритету, уровня ПРЛ и функции щитовидной железы группы сравнения были сопоставимыми. Первоначально внимание у женщин с опухолевидными образованиями яичников обращалось на исключение злокачественного процесса путем инструментально-лабораторного обследования на онкомаркеры (данные УЗИ, допплерографии, магнитно-резонансной томографии, цисто- и колоноскопия по показаниям, СА-125, HE-4, индекс ROMA); согласно результатам гистологического исследования интраоперационного материала, истинный неопластический процесс отсутствовал у всех включенных в исследование пациенток. К особенностям клинических проявлений ЭКЯ тяжелых стадий следует отнести болевой синдром различной степени выраженности, дизурию, дисхезию, хронические аномальные маточные кровотечения, по частоте проявлений которых женщины I и II групп статистически не различались. Согласно данным первичного обследования, у пациенток с эндометриозом яичников групп сравнения отсутствовали значимые различия по размерам ЭКЯ, толщине и белоксинтетической функции эутопического эндометрия (α-2-микроглобулин фертильности), параметрам ОВР (КАФ, АМГ, Е2, ФСГ), концентрации П и провоспалительных IL; при этом показатели отличались от результатов обследования женщин III группы(контроль) – pI-III<0,001, pII-III<0,001. ИГХ анализ экспрессии РЭ и РП в биоптатах эутопического эндометрия пациенток с ЭКЯ тяжелых стадий и бесплодием групп сравнения не показал статистически значимых различий; при этом различия выявлены при сопоставлении с данными по III группы – отмечено повышение представительства РЭ и РП как в строме, так и железах (p<0,001). Полученные исходные данные позволили считать I и II группы сопоставимыми по медико-демографическим, клиническим показателям, исходным характеристикам ОВР, структурно-функциональному состоянию эндометрия, провоспалительному статусу.

Оценка болевого синдрома по ВАШ у женщин I группы после проведенного дооперационного гормонального лечения показала значительное снижение его выраженности, по сравнению с исходными данными: у 89,2% (58/65) пациенток отмечалась слабая боль или ее отсутствие (χ²=93,63, p<0,001); 10,8% (7/65) указывали на умеренный болевой синдром (χ²=36,44, p<0,001); выраженный болевой синдром отсутствовал (χ²=22,57, p<0,001), что подтвердило антиноцицептивное действие дооперационного гормонального лечения.

Результаты, полученные в ходе лечебно-диагностической лапароскопии, подтвердили в I группе статистически значимое уменьшение среднего размера ЭКЯ до 4,2 (0,8) см, по сравнению с результатами первичного УЗИ до дооперационного гормонального лечения – 7,3 (1,2) см (p<0,001); при этом интраоперационные размеры ЭКЯ у женщин I группы статистически различались с интраоперационными размерами кист во II группе – 4,2 (0,8) против 7,3 (1,3) см, при p<0,001. Оценка степени тяжести ЭКЯ, их локализации не опровергла исходного межгруппового сходства по указанным параметрам (p>0,05) (табл. 1).

Проведенный корреляционный анализ результатов УЗИ пациенток I и II групп с интраоперационными данными показал наличие сильной ассоциативной связи между размерами ЭКЯ (k 0,81–0,89, при p<0,05), латерализацией расположения кист (k 0,83–0,94, при p<0,05). Кроме того, отмечены различия по наличию видимых очагов эндометриоза на брюшине. При проведении дооперационного гормонального лечения аГнРГ/прогестагеном единичные очаги выявлены у 5 (7,7%, 5/65) пациенток, при отсутствии дооперационной подготовки – у 20 (40,8%, 2/49) женщин – χ²I-II=16,02, pI-II<0,001. Расчет индекса фертильности, учитывающего данные анамнеза и интраоперационной ревизии, показал отсутствие статистической разницы между I и II группами (7 и 6 баллов соответственно, p=0,19) и свидетельствовал о возможности наступления беременности с вероятностью 40% [25].

Динамика показателей ОВР, РЭЭ, ИГХ анализа капсул ЭКЯ, IL в зависимости от факта проведения/отсутствия дооперационного гормонального лечения представлена после оперативного лечения в таблице 2 и перед проведением ЭКО – в таблице 3.

Таблица 2. Состояние ОВР, РЭЭ, уровень провоспалительных IL, показатели ИГХ анализа капсул ЭКЯ у женщин с ЭКЯ тяжелых стадий после хирургического лечения

Показатель

I группа, n=65

II группа, n=49

pI-II

Состояние ОВР, M (SD):

КАФ

АМГ, нг/мл

ФСГ, мМЕ/мл

E2, пг/мл

СА125, МЕ/мл

 

8,1 (0,9)

2,2 (0,3)

-

-

27,8 (6,1)

 

5,7 (0,6)

1,4 (0,2)

9,8 (0,5)

265 (27)

32,4 (5,2)

 

<0,001

<0,001

 

 

0,56

Состояние РЭЭ, M (SD):

α-2-микроглобулин фертильности, нг/мл

толщина эндометрия, мм

Экспрессия в строме, %, Me [Q1;Q3]:

РЭ

РП

Экспрессия в железах, %,
Me
[Q1;Q3]:

РЭ

РП

 

 

36,2 (5,1)

8,8 (0,5)

 

77,6 [71;84]

83,7 [78;90]

 

 

79,3 [74;85]

87,6 [82;94]

 

 

22,9 (4,3)

8,4 (0,3)

 

66,4 [61;70]

72,6 [67;78]

 

 

66,3 [62;72]

74,2 [69;79]

 

 

<0,001

0,61

 

<0,001

<0,001

 

 

<0,001

<0,001

Характеристика капсул ЭКЯ, %,
Me
[Q1;Q3]:

Экспрессия в строме

РЭ

РП

Маркера Ki-67

Маркера p53

Экспрессия в железах

РЭ

РП

Маркера Ki-67

Маркера p53

 

 

 

52,6 [45;67]

64,7 [59;72]

8,1 [7,4;9,0]

5,3 [4,6;6,3]

 

68,4 [63,79]

72,2 [65;83]

6,9 [5,3;7,8]

6,4 [5,8;7,3]

 

 

 

34,8 [21;47]

54,1 [43;61]

13,5 [11,2;15,1]

3,8 [2,3;4,2]

 

60,7 [51;65]

31,3 [22;49]

16,2 [10,3;19,4]

4,9 [3,8;5,5]

 

 

 

<0,001

<0,001

<0,001

<0,001

 

<0,001

<0,001

<0,001

<0,001

Интерлейкины, пг/мл, Me [Q1;Q3]:

IL-1ß

IL-6

 

5,1 [3,3;5,9]

5,3 [3,2;6,4]

 

11,7 [9,1;14,3]

13,2 [12,0;15,4]

 

<0,001

<0,001

Таблица 3. Характеристики ОВР, РЭЭ и провоспалительных IL пациенток с ЭКЯ тяжелых стадий перед ВРТ (без учета ЭКО с донацией ооцитов)

Показатель

I группа, n=51

II группа, n=40

pI-II

Состояние ОВР, M(SD):

КАФ

АМГ, нг/мл

ФСГ, мМЕ/мл

E2, пг/мл

СА125, МЕ/мл

 

8,2 (0,7)

2,5 (0,5)

7,6 (0,5)

344 (19)

22,9 (6)

 

4,6 (0,9)

0,98 (0,4)

10,7 (0,6)

169 (35)

26,7 (5)

 

<0,001

<0,001

<0,001

<0,001

0,68

Состояние РЭЭ, M(SD):

α-2-микроглобулин фертильности, нг/мл

толщина эндометрия, мм

Экспрессия в строме, %, Me [Q1;Q3]:

РЭ

РП

Экспрессия в железах, %, Me[Q1;Q3]:

РЭ

РП

 

 

33,8 (5,7)

10,4 (0,6)

 

78,4 [71;84]

87,2 [80;93]

 

 

77,5 [73;85]

88,1 [81;94]

 

 

17,9 (3,2)

8,3 (0,4)

 

47,5 [38;52]

56,9 [51;67]

 

 

38,6 [33;45]

31,5 [26;38]

 

 

<0,001

<0,01

 

<0,001

<0,001

 

 

<0,001

<0,001

Интерлейкины, пг/мл, Me [Q1;Q3]:

IL-1β

IL-6

 

3,1 [2,4;3,5]

2,5 [2,1;3,3]

 

9,3 [8,2;10,4]

11,2 [9,5;12,3]

 

<0,001

<0,001

Обследование после операции по поводу ЭКЯ IIIIV стадий показало значимое повышение ФСГ (p<0,01) параллельно со снижением концентрации Е2 на 39% (p<0,001) у пациенток II группы, по сравнению с дооперационными показателями, что объяснимо только агрессивным влиянием операционной травмы на яичники и ОВР. Данное заключение подтверждает анализ показателя КАФ в динамике лечения: отмечено снижение КАФ с 9,8 (1,9) в дооперационном периоде до 5,7 (0,6) в послеоперационном периоде (p<0,001), а также содержания АМГ с 2,9 (0,5) до 1,4 (0,2) нг/мл (p<0,001) соответственно. Кроме того, после оперативного лечения во II группе выделено 8 пациенток (16,6%, 8/49) с резко сниженным до критических значений ОВР, которым были показаны ургентные ВРТ с донацией ооцитов; при этом в I группе с дооперационным гормональным лечением таких женщин было выделено 2 (3,1%, 2/65) – χ²=4,59, p=0,03. Межгрупповые сравнения и внутригрупповая динамика КАФ и АМГ представлены на рисунках 1 и 2.

snimok_ekrana_2024-04-03_151304.png (54 KB)

Следовательно, после операции на яичниках при отсутствии дооперационного гормонального лечения отмечено статистически значимое снижение всех показателей ОВР (КАФ, АМГ, ФСГ, Е2); при этом в I группе с дооперационной овариопротекцией в послеоперационном периоде отмечалось незначимое снижение ОВР (КАФ, АМГ). Данная закономерность была прослежена через 6 месяцев после оперативного лечения при обследовании 51 пациентки I группы (у 12 женщин наступила спонтанная беременность, у 2 – ургентное ЭКО с донацией ооцитов) и 40 пациенток II группы (у 1 – спонтанная беременность, у 8 – ВРТ с донацией ооцитов). Показатели ОВР в I группе были мало изменены – без статистических различий с исходными данными (КАФ 8,2 (0,7) против 9,6 (1,8); АМГ 2,5 (0,5) против 2,8 (0,4) нг/мл; Е2 344 (19) против 442 (68) нг/мл; ФСГ 7,6 (0,5) против 8,7 (1,2) мМЕ/мл), что объясняется овариопротективным действием назначенного дооперационного гормонального лечения аГнРГ/диеногестом. Также следует обратить внимание на стабильное сохранение уровня КАФ (8,2 (0,7) против 8,1 (0,9) при статистически значимом увеличении в протоколах ЭКО количества полученных ооцитов и М2 ооцитов – 6,5 (0,6) против 3,3 (0,4) во II группе, p<0,001 и 6,3 (0,4) против 2,7 (0,3) во II группе, p<0,001, соответственно показателям (табл. 4). Отмечено даже некоторое повышение содержания АМГ перед ЭКО (2,5 (0,5) против 2,2 (0,3) нг/мл), что, несомненно, связано с количественной и качественной сохранностью ОВР, повышением чувствительности к прогестерону, местным и системным противовоспалительным и антиноцицептивным действием, нормализацией проводимости нервных импульсов, микроциркуляции и лимфодренажа, торможением прогрессирования заболевания вследствие применения аГнРГ/диеногеста на дооперационном этапе, дидрогестерона после операции. Характеризуя ОВР во II группе, следует отметить его прогрессирующее ухудшение не только в послеоперационном периоде, но и в течение 6 месяцев после операции. Так, имела место негативная динамика КАФ (от 5,7 (0,6) до 4,6 (0,9)), АМГ (от 1,4 (0,2) до 0,98 (0,4) нг/мл)), ФСГ (от 9,8 (0,5) до 10,7 (0,6) мМЕ/мл), Е2 (от 265 (27) до 169 (35) нг/мл), что подтверждает альтерацию ооцитов вследствие операционной травмы с последующим прогрессированием процесса. Несомненно, важным свидетельством влияния дооперационного гормонального лечения на состояние ЭКЯ является характеристика ИГХ профиля капсулы кисты с оценкой представительства молекулярных маркеров клеточной пролиферации, запрограммированной клеточной гибели, рецепторов половых стероидов. Получены разнородные данные по ИГХ профилю капсул ЭКЯ в I и II группах сравнения (табл. 2).

В ткани капсул ЭКЯ женщин II группы представительство РП и РЭ статистически значимо снижено, как по сравнению с данными по эутопическому эндометрию, так и с результатами ИГХ анализа капсул ЭКЯ в I группе (p<0,001). Нарушенная экспрессия РЭ связана с изменением синтеза обеих форм РП [31]. Повышение рецептивности гетеротопического эндометрия к прогестерону повышает эффективность блокирования активности и прогрессирования процесса, местного противовоспалительного действия [2]. Повышение РП в I группе отмечалось, как в стромальном, так и в железистом компонентах с разбросом показателя от 59 до 83%, приближаясь к данным по РЭЭ группы контроля, где разброс РП составил от 84 до 93%; при вариабельности показателя РП в капсулах ЭКЯ II группы – от 43 до 61%.

В структурно-функциональном состоянии ЭКЯ ключевую роль играют процессы клеточной трансформации [32]. Нарушение синтеза белков-регуляторов запрограммированной клеточной гибели и пролиферации способствует как формированию патологических процессов, так и их прогрессированию, рецидивированию, отсутствию ожидаемого эффекта от лечения [33]. Экспрессия ядерного маркера клеточной пролиферации и рибосомальной транскрипции РНК – Ki-67, по результатам исследования ИГХ профиля капсул ЭКЯ, значимо различалась в I группе, находясь в промежуточном положении между экспрессией маркера в контрольных образцах ЭЭ и в капсулах ЭКЯ II группы (в строме: 8,1% [7,4;9,0] против 6,6% [3,1; 7,5] в контроле и 13,5% [11,2; 15,1] в капсулах  ЭКЯ II группы, при pI-III<0,001 и pI-II<0,001; в железах: 6,9% [5,3;7,8] против 4,0% [3,0;4,8] в контроле и 16,2% [10,3;19,4] в капсулах ЭКЯ II группы, при pI-III<0,001 и pI-II<0,001). Следует отметить наличие клинико-лабораторных параллелей, заключающихся в том, что сильно выраженный постоянный болевой синдром был характерен для женщин с наибольшим увеличением экспрессии Ki-67; данное обстоятельство также объяснимо диссеминацией процесса – наличием у данных женщин инфильтрации брюшины очагами эндометриоза. Обратная закономерность выявлена в отношении маркера апоптоза p53, вариативность изменения которого зависела от наличия/отсутствия дооперационного гормонального лечения. Отмечено достоверное увеличение показателя в I группе – в 1,4 раза и в 1,3 раза соответственно в строме и железах капсул ЭКЯ, по сравнению со II группой (pI-II<0,001); при статистически незначимом снижении показателя p53 в 1,2 раза, относительно стромы эндометрия контрольной группы (6,2% [4,8;6,5], p=0,08) и увеличении в 2,9 раза, относительно железистого компонента контрольных образцов эндометрия (2,2% [1,5;3,5], pI-III<0,001). В целом, изменением соотношения маркеров клеточной трансформации в пользу апоптоза на фоне нормализации представительства рецепторов к половым стероидам, вследствие дооперационного этапа гормональной подготовки, можно убедительно объяснить статистически значимое снижение размеров ЭКЯ на 42,5% (pI-II<0,001). Среди механизмов, способствующих снижению размеров ЭКЯ, следует выделить уменьшение местного воспаления и отека тканей яичника и ЭКЯ, изменение регуляции процессов клеточной трансформации в очаге гетеротопии, снижение влияния гиперэстрогенемии и повышение чувствительности к прогестерону, уменьшение местных иммунопатологических процессов на фоне нормализации связи гормонального и иммунологического контуров регуляции состояния репродуктивной системы, преобладание резорбтивных процессов над секреторными [9, 33]. В результате уменьшения объема ЭКЯ, более четкого разграничения здоровых и патологических тканей в яичнике создаются оптимальные условия для более бережного вылущивания кисты, сохранения ОВР, снижения местного и системного воспаления, инициирующего возможное прогрессирование альтерации ооцитов, нарушения РЭЭ в отдаленном периоде.

Характеристики маркеров РЭЭ, его толщины и белок-синтетической функции в послеоперационном периоде и через 6 месяцев после операции у женщин I группы с до- и послеоперационной гормональной терапией свидетельствуют о статистически значимом повышении представительства РП и РЭ (p<0,001), концентрации гликоделина в менструальной крови (p<0,001), некотором увеличении толщины эндометрия (10,4 (0,6) против 9,6 (1,8) мм), что в совокупности свидетельствует о нормализации РЭЭ и его способности к полноценным децидуализации, имплантации, участии в процессах инвазии и формировании ранней плаценты; при этом исходно нарушенная РЭЭ у женщин II группы с тяжелыми формами ЭКЯ сохранялась в послеоперационном периоде, с нарастанием изменений в течение 6 месяцев ожидания спонтанной беременности.

В настоящее время доказано негативное влияние провоспалительных цитокинов через эпигенетические механизмы на репродуктивную ось, синтез обеих форм РП и чувствительность к прогестерону, эффективность лечебных мероприятий, как в отношении прогрессии эндометриоза, так и преодоления бесплодия [34]. Системные уровни IL-1β и IL-6 представлены в таблицах 1, 2, 3 и свидетельствуют о нормализации воспалительного статуса у женщин I группы и сохранении воспалительного состояния у пациенток II группы, лечение которых было ограничено только оперативным вмешательством на яичниках.

Параметры протоколов и исходы ЭКО в I, II и III группах сравнения представлены в таблице 4.

Таблица 4. Характеристики протоколов и исходы ЭКО у пациенток с ЭКЯ тяжелых стадий (без донации ооцитов)

Параметр

I группа

(n=51)

II группа

(n=40)

Контрольная группа (n=35)

Продолжительность стимуляции (дни), М (SD)

15 (0,6)ˣ

17 (0,5)y

14 (0,9)

Пунктированные фолликулы (на 1 женщину), M (SD)

7,8 (0,3)ˣy

4,0 (0,6)y

12,1 (1,3)

Получено ооцитов (на 1 женщину),
M
(SD)

6,5 (0,6)ˣy

3,3 (0,4)y

10,2 (0,5)

Количество ооцитов M2  (на 1 женщину), M (SD)

6,3 (0,4)ˣ y

2,7 (0,3)y

10,0 (0,2)

Получено эмбрионов (на 1 женщину),
M
(SD)

5,0 (0,2)ˣ y

2,0 (0,2)y

8,0 (1,1)

ФСГ (ME), общая доза на стимуляцию, M (SD)

1559 (128)ˣ

2137 (135)y

1450 (105)

Наступление беременности, абс. (%)

25 (49)ˣˣ

8,0 (20)yy

20 (57,1)

Рождение живого ребенка, абс. (%)

23 (45,1)ˣˣ

5,0 (12,5)y

18 (51,4)

Примечание. ˣp<0,001 по сравнению со II группой; ˣˣp<0,01 по сравнению со II группой; yp<0,001 по сравнению с III группой; yyp<0,01 по сравнению с III группой.

 

Целевыми показателями эффективности тактики ведения инфертильных женщин с ЭКЯ IIIIV стадий являются наступление беременности и роды с благоприятным перинатальным исходом живым плодом. Так, во II группе после хирургического этапа лечения ЭКЯ IIIIV стадий частота спонтанной беременности в течение 6 месяцев составила 2% (1/49), а по результатам послеоперационной оценки ОВР у 8 пациенток выявлено его критическое снижение, потребовавшее ЭКО с донацией ооцитов – все наблюдения закончились родами живым плодом. Через 6 месяцев ожидания спонтанной беременности ВРТ были применены у 40 пациенток, из них в 17,5% (7/40) наблюдений наступила беременность, завершившаяся в 43% (3/7) самопроизвольным абортом и в 57% (4/7) рождением живого ребенка. В общей сложности во II группе беременность наступила в 32,7% (16/49) наблюдений, за исключением ВРТ с донацией ооцитов – в 16,3% (8/49), роды живым плодом имели место у 26,5% (13/49) пациенток, без ВРТ с донацией ооцитов – в 10,2% (5/49) наблюдений.

В I группе с дооперационным этапом гормональной овариопротекции, назначением в послеоперационном периоде дидрогестерона в циклическом периоде в течение 6 месяцев спонтанная беременность наступила в 18,5% (12/65) наблюдений; при этом в послеоперационном периоде критический ОВР выявлен лишь у 2 пациенток, которые результативно вступили в программу ЭКО с донацией ооцитов с благоприятным перинатальным исходом. Всем 51 пациенткам без спонтанной беременности применены ВРТ: беременность наступила в 25,5% (13/51), из них в 2 наблюдениях завершилась самопроизвольным выкидышем и в 21,6% (11/51) родами живым плодом. В целом, в I группе частота наступления беременности составила 41,5% (27/65), без ЭКО с донацией ооцитов – 38,5% (25/65),частота родов живым плодом составила 38,5% (25/65), без ВРТ с донацией ооцитов – 35,4% (23/65).

В III контрольной группе всем 35 пациенткам в связи с мужским фактором бесплодия назначались ВРТ; при этом беременность имела место в 57,1% (20/35), рождение живого ребенка – в 51,4% (18/35) наблюдений.

Различием в тактике ведения женщин с ЭКЯ тяжелых стадий I и II групп сравнения являлось проведение дооперационной гормональной овариопротекции аГнРГ/диеногестом, а также циклическое назначение дидрогестерона во II фазу цикла. Статистически значимое снижение частоты беременности и родов живым плодом во II группе, по сравнению с I группой, при исключении применения ВРТ с донорскими ооцитами χ²I-II=5,6, pI-II=0,02 (ОШ 3,2 [1,29;7,94]) и χ²I-II=8,3, pI-II<0,01 (ОШ 4,8 [1,68;13,85]), соответственно, можно объяснить лишь агрессивным влиянием операционной травмы на ОВР, нарушенной РЭЭ и провоспалительным состоянием, которые успешно скорректировались путем применения гормональной овариопротекции в I группе и позволили, благодаря более бережному оперативному вмешательству, сохраненному ОВР и нормализации РЭЭ и воспалительного статуса, оптимизировать преодоление инфертильности на последующих этапах. Данный факт подтверждает и увеличение частоты наступления спонтанной беременности в I группе в 9,3 раза (18,5% против 2%) χ²I-II=5,92, pI-II=0,02 (ОШ 10,9 [1,36;86,74]), что, несомненно, связано с благоприятным влиянием дооперационного гормонального лечения. Следовательно, дооперационный этап дифференцированной гормональной терапии аГнРГ/прогестагеном показал свою эффективность в отношении преодоления бесплодия у женщин с ЭКЯ IIIIV стадий, что реализовалось в увеличении частоты наступления беременности (без применения донорских ооцитов) в 2,4 раза, родов живым плодом (без применения донорских ооцитов) в 3,5 раза.

Заключение

ЭКЯ тяжелых стадий – сложная междисциплинарная проблема, связанная как с патогенетической многогранностью заболевания, индивидуальными факторами риска, так и с оптимальностью применения хирургических и репродуктивных подходов. В подавляющем большинстве наблюдений результативность лечения инфертильности при тяжелых стадиях ЭКЯ ассоциирована со снижением агрессивности оперативного вмешательства на яичниках, сохранностью ОВР и РЭЭ. В связи с этим, предложенный метод предоперационной овариопротекции решает важную задачу по реализации репродуктивного потенциала при сложной гинекологической патологии. Проведенное исследование с применением комплексного обследования доказывает преимущество дооперационного дифференцированного гормонального лечения пациенток с ЭКЯ IIIIV стадий, как в плане структурно-функционального состояния самих ЭКЯ и сохранения ОВР, нормализации РЭЭ и коррекции провоспалительного состояния, так и повышения эффективности достижения беременности с благоприятным перинатальным исходом. Полученные результаты объективизируют рациональность метода предоперационной подготовки женщин с тяжелыми формами эндометриоза яичников и бесплодием, который является патогенетически обоснованным, широко доступным для практического применения, экономически приемлемым, безопасным.

Литература

  1. Адамян Л.В., Андреева Е.Н. Эндометриоз и его глобальное влияние на организм женщины. Проблемы репродукции. 2022; 28(1): 54–64. [Adamyan LV, Andreeva EN. Endometriosis and its global impact on the woman's body. Problems of Reproduction. 2022; 28(1): 54-64. (in Russian)]. https://doi.org/10.17116/repro2022280115
  2. Беженарь В.Ф., Кузьмина Н.С., Калугина А.С. Влияние хирургического лечения эндометриом яичников на состояние овариального резерва у пациенток с бесплодием. Эффективная фармакотерапия. 2022; 18(24): 6-11. [Bezhenar VF, Kuzmina NS, Kalugina AS. Effect of surgical treatment of ovarian endometriomas on the state of ovarian reserve in patients with infertility. Efficient Pharmacotherapy. 2022; 18(24): 6-11. (in Russian)]. https://doi.org/10.33978/2307-3586-2022-18-24-6-11.
  3. Министерство здравоохранения Российской Федерации. Эндометриоз. Клинические рекомендации. М.; 2020. [Ministry of Health of Russian Federation. National clinical guidelines «Endometriosis» Moscow; 2020. (in Russian)]. Режимдоступа: https://roag-portal.ru/recommendations_obstetrics.
  4. Федоров А.А., Попов А.А., Краснопольская К.В. и др. Влияние хирургического лечения на фертильность у пациенток с эндометриоидными кистами. Российский вестник акушера-гинеколога. 2022; 22(5): 56-61. [Fedorov AA, Popov AA, Krasnopol’skaya KV. et al. Effect of surgical treatment on fertility inpatients with endometrioid cysts. Russian Bulletin of Obstetrician-Gynecologist. 2022; 22(5): 56‑61. (in Russian)]. https://doi.org/17116/rosakush20222205156.
  5. Coccia ME, Rizzello F, Capezzuoli T, Evangelisti P, Cozzi C, Petraglia F. Bilateral Endometrioma Excision: Surgery-Related Damage to Ovarian Reserve. Reprod. Sci. 2019 Apr; 26(4): 543-550. doi: 10.1177/1933719118777640.
  6. Hong SB, Lee NR, Kim SK, Kim H, Jee BC, Suh CS. et al. In vitro fertilization outcomes in women with surgery induced diminished ovarian reserve after endometrioma operation: Comparison with diminished ovarian reserve without ovarian surgery. Obstet. Gynecol. Sci. 2017 Jan; 60(1): 63-68. doi: 10.5468/ogs.2017.60.1.63.
  7. Safdarian L, Ghalandarpoor Attar SN, Aleyasin A, Aghahosseini M, Sarfjoo FS, Hosseinimousa S. Investigation of anti-mullerian hormone (AMH) level and ovarian response in infertile women with endometriosis in IVF cycles. Int. J. Reprod. Biomed. 2018 Nov; 16(11): 719-722.
  8. Nagase Y, Matsuzaki S, Ueda Y. et al. Association between Endometriosis and Delivery Outcomes: A Systematic Review and Meta-Analysis. Biomedicines; 2022; Feb; 10(2): 478. URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35203685/(date of access: 09.12.2023).
  9. Tanbo T, Fedorcsak P. Endometriosis-associated infertility: aspects of pathophysiological mechanisms and treatment options. Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2017. Jun; 96(6): 659-667. doi: 10.1111/aogs.13082.
  10. De Ziegler D, Pirtea P, Carbonnel M, Poulain M, Cicinelli E, Bulletti C. etal. Assisted reproduction in endometriosis. Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. 2019 Feb; 33(1): 47-59. doi: 10.1016/j.beem.2018.10.001.
  11. Patel BG, Lenk EE, Lebovic DI. et al. Pathogenesis of endometriosis: Interaction between Endocrine and inflammatory pathways. Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. 2018; 50: 50-
  12. Corachán A, Pellicer N, Pellicer A. et al. Novel therapeutic targets to improve IVF outcomes in endometriosis patients: a review and future prospects. Hum Reprod. Update. 2021; Aug; 27(5): 923-972.doi:1093/humupd/dmab014
  13. Massarotti C, Mirabelli Badenier I, Paudice M. et al. Steroids receptors immunohistochemical expression in different sites of endometriosis. J. Gynecol. Obstet. Hum. Reprod. 2021; Mar; 50(3): 101861. URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32652301/ (date of access: 09.12.2023).
  14. Murji A, Biberoğlu K, Leng J, Mueller MD., Römer T, Vignali M, et al. Use of dienogest in endometriosis: a narrative literature review and expert commentary. Curr. Med. Res. Opin. 2020 May; 36(5): 895-907. doi: 10.1080/03007995.2020.1744120.
  15. Давыдов А.И., Белоцерковцева Л.Д., Таирова М.Б. Эндометриоидные кисты яичников: обоснование послеоперационной гормональной терапии. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2019; 18(2): 122-128. [Davydov AI, Belotserkovtseva LD, Tairova MB. Endometrioid ovarian cysts: rationale for postoperative hormonal therapy.  ginekol. akus. perinatol. (Gynecology, Obstetrics and Perinatology). 2019; 18(2): 122-128. (in Russian)]. https://doi.org/10.20953/1726-1678-2019-2-122-128.
  16. Чернуха Г.Е., Марченко Л.А., Гусев Д.В. Поиск оптимальных решений и пересмотр тактики ведения пациенток с эндометриозом. Акушерство и гинекология. 2020; 8: 12-20. [Chernykha GE, Marchenko LA, Gusev DV. Searching for optimal decisioms and revising management tactics for patients with endometriosis. Akusherstvo i ginekologiya. 2020; 8:12-20. (in Russian)]. https://doi.org/18565/aig.2020.8.12-20.
  17. Тимофеева О.С., Петров И.А., Гайфулина Ж.Ф., Самойлова Ю.Г., Тихоновская О.А., Кудлай Д.А. и др. Тактика ведения пациенток с функциональными кистами яичников в программах вспомогательныхрепродуктивных технологий. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2023; 22(2): 92-97. [Timofeeva OS, Petrov IA, Gaifulina ZhF, Samoilova IuG., Tikhonovskaya OA, Kudlay DA. et al. Management strategies for patients with functional ovarian cysts in assisted reproductive technology programs. Vopr. ginekol. akus. perinatol. (Gynecology, Obstetrics and Perinatology). 2023; 22(2): 92–97. (in Russian)]. https://dx.doi.org/10.20953/1726-1678-2023-2-92-97.
  18. Philippe R, Errico Z, Dan C. Endometriosis and pregnancy outcome. Fertility Sterility. 2018; 110(3):406-407. https://doi.org/10.1016/j. fertnstert. 2018.06.029.
  19. Дубровина С.О., Берлим Ю.Д., Гимбут В.С., Вовкочина М.А., Воронова О.В., Александрина А.Д. Положительное влияние беременности на эндометриоз яичников – реальность или вымысел? Акушерство и гинекология. 2020; 5: 174-180. [Dubrovina SO, Berlim JD, Gimbut VS, Vovkochina MA, Voronova OV, Alexandrina AD. Positive effect of pregnancy on ovarian endometriosis – reality or fiction? Obstetrics and Gynecology. 2020; 5: 174-180. (in Russian)]. https://dx.doi.org/10.18565/aig.2020.5.174-180.
  20. Ozaki R, Kumakiri J, Jinushi M. et al. Comparison of effect of preoperative dienogest and gonadotropin-releasing hormone agonist administration on laparoscopic cystectomy for ovarian endometriomas. Arch Gynecol. Obstet. 2020; Oct; 302(4): 969-976. https://dx.doi.org/1007/s00404-020-05691-3
  21. Sahin G, Acet F, Biler A. et al. Assisted reproductive treatment outcomes of women with endometriomas: Either with or without previous ovarian surgery. J. Clin. Pract; 2021; Dec; 75(12): e14991. doi.10.1111/ijcp.14991.
  22. Muzii L,Galati G, Di Tucci C. et al. Medical treatment of ovarian endometriomas: a prospective evaluation of the effect of dienogest on ovarian reserve, cyst diameter, and associated pain. Gynecol. Endocrinol. 2020; Jan; 36(1): 81-83. doi:1080/09513590.2019.1640199.
  23. Джеломанова О.А. Психоэмоциональные нарушения и их связь с интенсивностью боли у женщин репродуктивного возраста с синдромом хронической тазовой боли. Медико-социальные проблемы семьи. 2022; 27(2): 28-35. [Dzhelomanova OA. Psyho-emotional disorders and their assotiation with intensity of pain in women of reproductive age with chronic pelvic pain syndrome. Mediko-social`ny`eproblemy` sem`i. 2022; 27(2): 28-35. (in Russian)].
  24. Хамошина М.Б., Оразов М.Р., Абитова М.З. и др. Бесплодие, ассоциированное с эндометриозом яичников: современный взгляд на проблему. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2021; 20(1): 98-104. [Khamoshina MB, Orazov MR, Abitova MZ. et al. Infertility associated with ovarian endometriosis: a modern view to the problem. Vopr. ginekol. akus. perinatol. (Gynecology, Obstetrics and Perinatology). 2021; 20(1): 98-104. (in Russian)]. doi: 10.20953/1726-1678-2021-1-98-104.
  25. Andrew S, Cook G, Adamson D. The role of the endometriosis fertility index (EFI) and endometriosis scoring systems in predicting infertility outcomes. Curr Obstet Gynecol Rep. 2013; 2:186-194. doi1007/s13669-013-0051-x.
  26. Хачкузов С.Г. УЗИ в гинекологии. Симптоматика. Диагностические трудности. Руководство для врачей. Санкт-Петербург: ЭЛБИ-СПб; 2016. 672c. [Khachkuzov SG. Ultrasound in gynecology. Diagnostic difficulties. Manual for doctors. Saint-Petersburg: ELBI-SPb; 2016. 672p. (in Russian)].
  27. Чибисова Г.М., Хабаров С.В. Комплексное определение онкомаркеров СА125, HE4 и индекса ROMA как фактор прогноза развития рака яичников. Вестник новых медицинских технологий. 2018; 25(3): 15-20. [Chibisova GM, Khabarov SV. Complex determination of oncoprotein CA125, HE4 and ROMA indexas a prognosis of ovarian cancer. Journal of new medical technologies. 2018; 25(3): 15-20. (in Russian)]. https://dx.doi.org/10.24411/1609-2163-2018-16158.
  28. George L. Kumar, Lars Rudbeck, eds; ФранкаГ.А., МальковаП.Г. ред. Иммуногистохимическиеметоды: руководство; [пер. сангл.]. Москва; 2011. 223 с. [George L. Kumar, Lars Rudbeck, eds; Franka G.A., Malkova P.G., ed.Immunohistochemical methods: manual; [trans. from eng.]. Moscow; 2011. 223 p. (in Russian)].
  29. Котельников Г.П., Шпигель А.С. Доказательная медицина. Научно обоснованная медицинская практика: монография. 2-е изд., доп. и перераб. Москва: ГЭОТАР-Медиа; 2012. 239 с. [Kotelnikov GP, Shpigel AS.Evidence-based medicine. Evidence-based medical practice: 2nd ed., updat. and rev. Moscow: GEOTAR Media ; 2012. 239p. (in Russian)].
  30. Ланг Т., Альтман Д. Основы описания статистического анализа в статьях, публикуемых в биомедицинских журналах. Руководство «Статистический анализ и методы в публикуемой литературе (САМПЛ)». Медицинские технологии. Оценка и выбор. 2014; 1: 11-6. [Lang T, Altman D. Basic description of statistical analysis in articles published in biomedical journals. The leadership of the «Statistical analyses and methods in the published literature (SAMPL)». Medical technologies. Evaluation and selection. 2014; (1): 11-6. (in Russian)].
  31. Пшеничнюк Е.Ю., Асатурова А.В., Адамян Л.В. и др.Иммуногистохимические особенности эутопического и эктопического эндометрия у пациенток с рецидивирующим течением эндометриоидных кист яичников. Акушерство и гинекология. 2018; 3: 84-95. [Pshenichniuk EY, Asaturova AV., Adamyan LV. etal. Immunohistochemical features of eutopic and ectopic endometrium in patients with recurrent course of endometrioid ovarian cysts. Akusherstvo i ginekologiya. 2018; 3: 84-95. (in Russian)]. https://dx.doi.org/10.18565/aig.2018.3.84-95.
  32. Тезиков Ю.В., Липатов И.С., Печкуров Д.В., Тютюнник В.Л., Кан Н.Е., Протасов А.Д., Ковязина И.О. Прогнозирование нарушений предлактационной перестройки и профилактика патологического лактогенеза при метаболическом синдроме. Акушерство и гинекология. 2018; 11: 60-68. [Tezikov YuV, Lipatov IS, Pechkurov DV, Tyutyunnik VL, Kan NE, Protasov AD, Kovyazina IO. Prediction of prelactation restructuring disorders and prevention of pathologic lactogenesis in metabolic syndrome. Akusherstvo i ginekologiya. 2018; 11: 60-68. (in Russian)]. https: //dx.doi.org/18565/ aig.2018.11.60-68.
  33. Тезиков Ю.В., Стрижаков А.Н., Липатов И.С., Калинкина О.Б., Аравина О.Р., Мартынова Н.В. Клиническая значимость иммуногистохимического профиля эндометриоидных кист яичников. Акушерство и гинекология. 2020; 2: 116-124. [Tezikov YuV, Strizhakov AN, Lipatov IS, Kalinkina OB, Aravina OR, Marty`nova NV. Clinical significance of the immunohistochemical profile of endometrioid ovarian cysts. Akusherstvo i ginekologiya. 2020; 2: 116-124. (in Russian)]. https://dx.doi.org/10.18565/aig.2020.2.116-124.
  34. Сухих Г.Т., Серов В.Н., Адамян Л.В., Баранов И.И., Беженарь В.Ф., Габидуллина Р.И. и др. Алгоритмы ведения пациенток с эндометриозом: согласованная позиция экспертов Российского общества акушеров-гинекологов. Акушерство и гинекология. 2023; 5: 159-176. [Sukhikh G.T., Serov V.N., Adamyan L.V., Baranov I.I., Bezhenar V.F., Gabidullina R.I., Dubrovina S.O., Kozachenko A.V., Podzolkova N.M., Smetnik A.A., Tapilskaya N.I., Uvarova E.V., Shikh E.V., Yarmolinskaya M.I. Algorithms for the management of patients with endometriosis: an agreed position of experts from the Russian Society of Obstetricians and Gynecologists. Akusherstvo i ginekologiya. 2023; 5: 159-176. (in Russian)]. https://dx.doi.org/10.18565/aig.2023.132.  

Поступила 22.12.2023

Принята в печать 29.03.2024

Об авторах / Для корреспонденции

Липатов Игорь Станиславович, профессор, д.м.н., профессор кафедры акушерства и гинекологии Института клинической медицины, Самарский государственный медицинский университет Минздрава России, 443099, Россия, Самара, ул. Чапаевская, д. 89, +7(846)958-24-18, i.lipatoff2012@yandex.ru, https://orcid.org/0000-0001-7277-7431, Researcher ID: С-5060-2018, SPIN-код: 9625-2947, Author ID: 161371, Scopus Author ID: 6603787595.

Тезиков Юрий Владимирович, профессор, д.м.н., заведующий кафедрой акушерства и гинекологии Института клинической медицины, Самарский государственный медицинский университет Минздрава России, 443099, Россия, Самара, ул. Чапаевская, д. 89, +7(846)958-24-18, yra.75@inbox.ru, https://orcid.org/0000-0002-8946-501X, Researcher ID: С-6187-2018, SPIN-код: 2896-6986, Author ID: 161372, Scopus Author ID: 6603787595.

Тютюнник Виктор Леонидович, профессор, д.м.н., в.н.с. центра научных и клинических исследований, Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздрава России, 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4, +7(903)969-50-41, tioutiounnik@mail.ru, https://orcid.org/0000-0002-5830-5099, Researcher ID: B-2364-2015, SPIN-код: 1963-1359, Author ID: 213217, Scopus Author ID: 56190621500.

Кан Наталья Енкыновна, профессор, д.м.н., заместитель директора по научной работе, Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздрава России, 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4, +7(926)220-86-55, kan-med@mail.ru, https://orcid.org/0000-0001-5087-5946, Researcher ID: B-2370-2015, SPIN-код: 5378-8437, Authors ID: 624900, Scopus Author ID: 57008835600.

Мартынюк Дарья Андреевна, студентка 6 курса Института клинической медицины, Самарский государственный медицинский университет Минздрава России, 443099, Россия, Самара, ул. Чапаевская, д. 89, +7(846)958-24-18, martynuk.darya@yandex.ru, https://orcid.org/0009-0002-3253-7382

Белоусов Иван Сергеевич, студент 6 курса Института клинической медицины, Самарский государственный медицинский университет Минздрава России, 443099, Россия, Самара, ул. Чапаевская, д. 89, +7(846)958-24-18, beloucov_ivan@icloud.com, https://orcid.org/0009-0001-0889-0218

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.