Овариальный резерв и зрелые кистозные тератомы яичников в репродуктивном возрасте

Одним из актуальных вопросов современной репродуктивной медицины является сохранение овариального резерва [1]. Одной из причин снижения овариального резерва является наличие образований яичников (примерно у 6,6% женщин репродуктивного возраста) и их хирургическое лечение в анамнезе [1]. За последние 10 лет отмечен рост заболеваемости данной патологией с 6–11% до 9–25% [2]. Опухоли яичников отличаются большим разнообразием морфологического строения и клинических проявлений, а также влиянием на овариальный резерв и репродуктивный потенциал женщины [3]. Зрелые тератомы – наиболее распространенные опухоли яичников, развивающиеся из эмбриональных клеток [3]. Тератома классифицируется как зрелая, если она состоит из высокодифференцированной ткани одного или нескольких зародышевых листков [3]. Незрелая тератома содержит в своем составе незрелую эпителиальную (нервную или бластемальную) или стромальную ткань [3]. По строению зрелые тератомы подразделяются на кистозные и солидные [4]. Кистозная тератома, внутренняя выстилка которой представлена многослойным плоским эпителием, обозначается как «дермоидная киста» [4]. Полость тератомы заполнена желеобразным содержимым со зрелыми фрагментами производных эктодермы (кожи, волос), эндодермы (реснитчатым эпителием) и мезодермы (сальных и потовых желез, нервной, костной и др. тканей) [1, 5, 6]. Зрелые кистозные тератомы яичников составляют от 15 до 20% всех опухолей яичников [1, 5, 6]. Они наиболее распространены у женщин во втором и третьем десятилетиях жизни, в возрасте до 45 лет [1, 5, 6]. Согласно одному из крупнейших исследований с участием 460 000 женщин, было отмечено, что ежегодная заболеваемость составляет от 1,2 до 14,2 случая на 100 000. Как правило, зрелые тератомы носят односторонний характер, но в 10–12% могут быть двусторонними [1]. Многочисленные исследования выявили некоторые факторы риска, которые были связаны со зрелыми кистозными тератомами. К ним относятся: позднее менархе с нарушениями менструального цикла, злоупотребление алкоголем, тератомы в анамнезе, нереализованная репродуктивная функция, бесплодие, физические упражнения в подростковом возрасте (связанные с ановуляторными менструальными циклами) [3].

В настоящее время для определения овариального резерва используются различные тесты и маркеры, такие как сывороточные уровни эстрадиола, фолликулостимулирующего гормона, антимюллерова гормона (АМГ), ингибина-В и количество антральных фолликулов (КАФ) [6, 7]. Определение уровня АМГ в настоящее время считается самым точным количественным методом оценки овариального резерва [8]. Этот гормон выделяется клетками гранулезы растущих фолликулов от преантральной стадии до антральной – фолликулов диаметром 6–8 мм. АМГ характеризует фолликулы на стадии, предшествующей гормонально-зависимому периоду их роста, защищает гранулезу растущих фолликулов от избыточного митогенного влияния фолликулостимулирующего гормона [8, 9]. Это позволяет получить информацию о более глубоких процессах фолликулогенеза и оценить число растущих фолликулов на гормонально-зависимой стадии их роста [8, 9].

АМГ и КАФ в последнее время считаются более достоверными показателями для оценки овариального резерва с учетом их высокой чувствительности и специфичности [7].

Овариальная недостаточность может развиться из-за хромосомных и генетических аномалий, аутоиммунной патологии, влияния факторов окружающей среды или инфекционно-токсических агентов [7, 10]. Кроме того, она бывает идиопатической или ятрогенной (после хирургических вмешательств на яичниках) [7]. Ведущим методом лечения доброкачественных опухолей яичников является хирургический, преимущественно лапароскопическим доступом с органосохраняющим подходом, позволяющим сохранить репродуктивную функцию пациентки [11, 12]. Применение различных методов гемостаза во время органосохраняющих операций на яичниках приводит к необратимым нейрогенным и микроциркуляторным нарушениям в овариальной ткани, повреждению фолликулярного аппарата и, как следствие, к овариальной недостаточности [13].

Цель исследования: оценка состояния овариального резерва у больных репродуктивного возраста со зрелыми кистозными тератомами яичников до и после хирургического лечения.

Материалы и методы

Проведен ретроспективный анализ 267 историй болезни пациенток, госпитализированных в гинекологическое отделение НМИЦ АГП им В.И. Кулакова с диагнозом тератома яичника за период с 2016 г. по 2022 г. Пациентками было подписано информированное согласие об участии в исследовании. Всем пациенткам было проведено стандартное обследование согласно принятому алгоритму: клинико-лабораторное обследование, определение уровня СА-125 и АМГ в сыворотке крови, ультразвуковое исследование (УЗИ) органов малого таза (УЗ-сканер GE Voluson, Philips iU), при необходимости – магнитно-резонансная томография (МРТ) малого таза. Был проведен анализ с оценкой состояния овариального резерва (уровень АМГ, а также данные УЗИ и/или МРТ до и после хирургического лечения) и реализации репродуктивной функции.

Статистический анализ

Статистическую обработку данных проводили с помощью программ Microsoft Office Excel 2015, MedCalc v.12. Нормальность распределения значений в выборках оценивали с применением теста Колмогорова–Смирнова. Количественные данные при нормальном распределении описывали при помощи среднего арифметического (М) и стандартного отклонения (SD) в формате M (SD). Взаимосвязь между количественными данными проверяли при помощи коэффициента корреляции Пирсона. Статистическую значимость изменения количественных параметров в динамике исследовали при помощи t-критерия Стьюдента для парных выборок. Качественные данные описывали при помощи абсолютных и относительных величин (проценты). Различия считали статистически значимыми при значении р<0,05.

Результаты

Средний возраст пациенток составил 35,0 (6,5) лет (от 18 до 45 лет). Наибольшее количество пациенток (114/267 (43%)) находились в возрастной категории 32–38 лет, в возрасте 18–23 года – 19/267 (7%), 24–31 год – 67/267 (25%), 39–42 года – 32/267 (12%), 43 года и старше – 35/267 (13%). У 259/267 (97%) женщин образования были односторонними, двусторонние тератомы встречались в 8/267 (3%) случаев. Размеры зрелых кистозных тератом варьировали от 1,0 до 17,0 см.    

Основными жалобами были боли внизу живота (85%) и отсутствие наступления беременности (15%). Средний возраст менархе составил 13,0 (1,02) лет. Продолжительность менструального цикла составила 28,0 (2,5) дней, а длительность менструации – 5,0 (0,8) дней. Обильные менструации были выявлены у 111/267 (42%) женщин, умеренные – у 149/267 (56%), скудные – у 7/267 (3%). Болезненные менструации наблюдались у 82/267 (31%) пациенток. В анамнезе у 117/267 (44%) женщин были своевременные роды.

У 71/267 (27%) обнаружена сочетанная патология органов малого таза: гиперпластические процессы эндометрия, пороки развития половых органов, наружный генитальный эндометриоз.

У 54/267 (20%) пациенток ранее было проведено хирургическое лечение по поводу зрелых кистозных тератом яичников, из них 8 женщинам была выполнена лапаротомия, 46 – лапароскопия; интервал между операциями в среднем составил 5,0 лет.

По данным УЗИ и/или МРТ органов малого таза были обнаружены кистозные образования (тератомы) различных размеров. КАФ составило в среднем 4,0 (2,4). Онкомаркеры были в пределах нормы, лишь у 9 пациенток наблюдалось незначительное повышение CА-125 и СА-19-9. АМГ до хирургического лечения составлял в среднем 2,6 (2,0) нг/мл.

Был проведен корреляционный анализ размеров кистозных образований и АМГ/КАФ до операции. Коэффициент корреляции уровня АМГ и размеров кистозных образований составил: r=-0,27; р<0,001. Коэффициент корреляции КАФ и размера кистозного образования составил: r=-0,06; р=0,347. При увеличении размеров наблюдалось уменьшение АМГ, что свидетельствует о слабой корреляции.

Всем пациенткам было выполнено органосохраняющее хирургическое лечение лапароскопическим доступом. После наложения пневмоперитонеума в брюшную полость последовательно вводили лапароскоп фирмы Karl Storz и троакары второго прокола. Лапароскопию проводили по стандартной методике. Основные этапы заключались в удалении опухоли, гемостазе, аппроксимации краев яичника и извлечении операционного материала. В ходе операции яичник фиксировали мягким зажимом, производили разрез белочной оболочки эндоскопическими ножницами под образованием и вылущивание кисты с помощью двух атравматичных зажимов. Удаление макропрепарата выполняли в эндоскопическом контейнере. Во всех случаях с целью хирургического гемостаза была использована точечная биполярная коагуляция с обильным орошением раневой поверхности для идентификации кровоточащих участков и охлаждения тканей с целью уменьшения термического повреждения. Интраоперационно макропрепараты были отправлены на гистологическое исследование, выполненное в 1-м патологоанатомическом отделении ФГБУ «НМИЦ АГП им В.И. Кулакова» Минздрава России по стандартным методикам с приготовлением криосреза толщиной 4–5 микрон и последующим окрашиванием гематоксилином и эозином. Во всех случаях интраоперационный гистологический диагноз соответствовал зрелой кистозной тератоме яичника.

В большинстве случаев содержимое кисты было представлено зрелыми элементами эктодермы (преимущественно кожей и ее придатками (97%)) (рисунок); элементы нервной ткани встречались в 32% случаев (преимущественно представляли собой элементы зрелой глиальной ткани (рисунок), элементы хрящевой  ткани – в 25% случаев; среди редких компонентов зрелой кистозной тератомы при гистологическом исследовании обнаруживались элементы сосудистого сплетения (4%), клетки щитовидной железы (5%) и поджелудочной железы (1%).

Рисунок. Гистологическая картина  зрелой кистозной тератомы: a – сальные железы и многослойный плоский эпителий, б – потовые железы, в – глиальная ткань; увеличение ×100, окраска гематоксилином и эозином

Односторонние, как правило, правосторонние тератомы превалировали над двусторонней локализацией.

Время операции составило от 40 минут до 2 ч 10 минут в зависимости от размеров опухоли, объема поражения и наличия спаечного процесса. Кровопотеря составила 50–100 мл. Послеоперационный период протекал без осложнений.

После хирургического лечения пациентки наблюдались и обследовались по месту жительства, у 7/267 (3%) женщин были выявлены рецидивы через 12–36 месяцев после операции, троим из них было проведено хирургическое лечение в гинекологическом отделении Центра. У 4 пациенток было левостороннее поражение, у 3 – правостороннее. Во всех случаях содержимое кисты было представлено элементами кожи и ее придатков, в 2 случаях также присутствовали элементы зрелой глиальной ткани.

На момент исследования 40/267 (15%) пациенток планировали беременность. У 29/40 (72,5%) беременность наступила самопроизвольно, у 7/40 (17,5%) – с помощью вспомогательных репродуктивных технологий, у 7 пациенток родоразрешение было проведено путем кесарева сечения по акушерским показаниям. Время наступления беременности составило от 3 до 24 месяцев после хирургического лечения; большой временной период обусловлен личными и семейными обстоятельствами пациенток. У 4/40 (10%) женщин беременность не наступила. Прерывание и невынашивание беременности не были выявлены.

Был проведен анализ показателей уровня АМГ и данных УЗИ у пациенток через 3 месяца после оперативного лечения. Наблюдалось снижение уровня АМГ (р<0,001) и КАФ (р<0,001). АМГ составил в среднем 1,7 (1,5) нг/мл, а КАФ – в среднем 3,0 (1,8).

Обсуждение

Доброкачественные опухоли яичников составляют 85% всех новообразований яичников и занимают 2-е место в структуре опухолей женских половых органов [11, 14]. Выявляются у 19–25% женщин репродуктивного возраста [11, 14]. За последние 10 лет отмечен рост заболеваемости данной патологией с 6–11% до 9–25% [11, 14, 15]. За последнее десятилетие во всем мире отмечено увеличение частоты встречаемости доброкачественных опухолей яичников в 2 раза [16]. Среди них наиболее распространенными морфологическими вариантами являются эпителиальные и герминогенные опухоли [16]. Современная диагностика опухолей и опухолевидных образований яичников требует целого комплекса диагностических мероприятий для раннего обнаружения опухоли и проведения дифференциальной диагностики [17]. Среди герминогенных опухолей наиболее часто встречаются зрелые кистозные тератомы яичников [18]. Основная диагностическая сложность при гистологической оценке данных образований заключается в верификации элементов зрелой/незрелой нервной ткани, так как именно нейроэктодермальные розетки являются единственным морфологическим признаком, позволяющим отнести тератому яичника в группу незрелых тератом [18]. Кроме того, площадь, которую занимают нейроэктодермальные розетки, определяет грейд опухоли и, соответственно, ее прогноз и показания к адьювантной терапии [18]. Помимо этого, важным аспектом является обнаружение зрелой глиальной ткани, так как данные элементы тератомы могут распространяться за пределы яичника, вызывая поражение брюшины и ухудшая прогноз заболевания [19]. Отдельно стоит упомянуть необходимость точной диагностики элементов щитовидной железы в рамках зрелой кистозной тератомы, поскольку распространение данных элементов за пределы яичника, которые ранее рассматривали как доброкачественный процесс (струмоз), в настоящее время относится к метастатическому поражению, а первичную опухоль (кистозную тератому) относят к злокачественной (карциноме, развившейся из ткани щитовидной железы) [20].

 При хирургическом лечении опухолей яичников наиболее актуальными вопросами являются сохранение овариального резерва и репродуктивного потенциала, а также выбор метода хирургического гемостаза [16]. В лапароскопии основным и наиболее часто используемым способом гемостаза является биполярная коагуляция [16]. Тем не менее, гемостаза путем электрокоагуляции следует избегать или минимизировать, когда это возможно [16].

В нашем анализе показана связь уровня АМГ и КАФ с перенесенным хирургическим лечением. Стандартные методы хирургического гемостаза не всегда применимы у больных с низким овариальным резервом, поэтому необходимо продолжать поиск новых методов, способствующих минимальной травматизации ткани яичника с целью сохранения овариального резерва и последующей реализации репродуктивной функции.

Заключение

У пациенток с тератомами яичников наблюдалось статистически значимое снижение уровня АМГ и КАФ после хирургического лечения. Тератомы яичников требуют своевременного оперативного лечения, как правило, лапароскопическим доступом, с органосохраняющим подходом и бережным хирургическим гемостазом. Стандартные методы хирургического гемостаза не всегда применимы у больных с низким овариальным резервом, поэтому необходимо продолжать поиск новых методов, способствующих минимальной травматизации ткани яичника с целью сохранения овариального резерва и реализации репродуктивной функции.