«Акушерство и Гинекология» ISSN 2412-5679

Пролапс гениталий у женщин репродуктивного возраста: структурные изменения поддерживающей системы тазового дна

О.В. Ремнёва, И.С. Иванюк, А.И. Гальченко, Н.М. Семенихина

Цель: Изучить особенности структуры мышц тазового дна с помощью метода ультразвуковой диагностики и гистологического исследования.

Материалы и методы: Исследование проводили методом ультразвукового сканирования тазового дна 31 пациентке с наличием пролапса гениталий III степени по классификации POP-Q и 30 женщинам, не страдающим опущением тазовых органов. Для гистологического исследования изучали образцы мышечной ткани m. levator ani, полученные в ходе хирургической коррекции пролапса гениталий тяжелой степени у 10 женщин.

Результаты: У пациенток с пролапсом гениталий отмечается уменьшение высоты сухожильного центра промежности, а также толщины бульбокавернозных и пуборектальной мышц (p<0,05). Увеличение площади щели леваторов и леваторо-уретрального интервала регистрировались в основной группе. В ходе гистологического исследования в 5 образцах m. levator ani был обнаружен фиброз различной степени выраженности, уменьшение поперечного сечения мышечного волокна.

Заключение: Патогномоничными для пролапса гениталий являются признаки несостоятельности тазового дна, нарушения целостности и структуры мышечного волокна в виде замещения нормальной ткани фиброзом и дистрофических изменений.

Ключевые слова: пролапс тазовых органов, несостоятельность тазового дна, m. levator ani.

Вклад авторов: Иванюк И.С., Ремнёва О.В. – концепция и дизайн исследования; Иванюк И.С., Гальченко А.И., Семенихина Н.М. – сбор и обработка материала; Иванюк И.С. – статистическая обработка данных, написание текста; Ремнёва О.В. – редактирование.

Конфликт интересов: Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Финансирование: Работа выполнена без спонсорской поддержки.

Одобрение Этического комитета: Исследование одобрено локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО АГМУ Минздрава России (выписка из протокола №11 от 24.12.2021 г.).

Согласие пациентов на публикацию: Пациентки подписали информированное согласие на публикацию своих данных.

Обмен исследовательскими данными: Данные, подтверждающие выводы этого исследования, доступны по запросу у автора, ответственного за переписку, после одобрения ведущим исследователем.

Для цитирования: Ремнёва О.В., Иванюк И.С., Гальченко А.И., Семенихина Н.М. Пролапс гениталий у женщин репродуктивного возраста: структурные изменения поддерживающей системы тазового дна.

Акушерство и гинекология. 2024; 7:

Пролапс тазовых органов – это их смещение ниже нормального анатомического положения, которое может проявляться такими симптомами, как недержание мочи, нарушение дефекации, тазовая боль, сексуальная дисфункция, чувство инородного тела во влагалище. Распространенность данного заболевания установить трудно, так как не каждая женщина обращается за медицинской помощью в силу интимного характера своей проблемы. На прием к врачу пациентка приходит, когда имеются выраженные анатомические изменения, не позволяющие ей вести свой обычный образ жизни. Тяжелые формы пролапса гениталий (ПГ) подлежат хирургическому лечению. Осложнения хирургической коррекции с применением синтетических имплантов при долгосрочном наблюдении достигают 42 % [1]. А частота рецидивов заболевания после различных хирургических методов коррекции может достигать 36% [2, 3]. В настоящее время изучается этиология и патогенез данного заболевания. В ходе многочисленных исследований установлено, что причиной таких изменений являются повреждение и чрезмерная слабость связочного аппарата тазового дна, удерживающего уретру, мочевой пузырь, влагалище, прямую кишку в нормальном положении [4].

Степень опущения органов малого таза и состояние половой щели возможно оценить при визуальном и бимануальном исследовании на гинекологическом кресле, с помощью аппаратной перинеометрии, анализа валидных анкет и жалоб пациентки. Как правило, диагноз ставится при наличии выраженных изменений, существенно снижающих качество жизни женщины. Опущение же I степени примерно в 30% случаев остается недиагностированным при рутинном гинекологическом осмотре [5]. 

Ультразвуковое исследование структур тазового дна (ТД) женщины является высокоинформативным неинвазивным методом диагностики. Современные аппараты, оснащенные программой для исследования ТД с использованием режимов трех- и четырехмерной реконструкции, позволяют визуализировать не только анатомические структуры ТД, но и оценить биомеханику и степень пролапса в режиме кинопетли. Невысокая стоимость, доступность, безопасность, а также возможность осуществлять динамический контроль в процессе лечения являются преимуществами метода ультразвуковой диагностики.

Для диагностики состояния ТД необходимо оценивать следующие показатели: высоту сухожильного центра промежности (норма 10 и более мм, толщину бульбокавернозных мышц (m. bulbocavernosus) (норма 10 и более мм) и симметричность их расположения, толщину и структуру пуборектальной мышцы (m. puborectalis) (норма 7 и более мм) [5] (рис. 1). Для исключения дефектов мышцы, поднимающей задний проход (m. levator ani), оценивают леваторо-уретральный интервал (ЛУИ). Он представляет собой расстояние от центра поперечного сечения уретры до места прикрепления леваторов к нижней ветви лонной кости. Ультразвуковым признаком дефекта m. levator ani считается значение ЛУИ 25 и более мм [6, 7]. Размеры отверстия между ветвями m. levator ani (хиатус леваторов) также представляют определенный интерес, так как это отверстие является крупнейшими потенциальными грыжевыми воротами в организме человека. Значение площади ≥25 см2 при проведении пробы Вальсальвы расценивается как «растяжение». Степень растяжения щели леваторов тесно связана с пролапсом, его симптомами и риском рецидива заболевания [8, 9].

Проблема ПГ широко изучается, но частота возникновения данной патологии не снижается. Вероятно, это связано с отсутствием полного представления о патогенезе заболевания и, соответственно, о возможных методах его профилактики. Однако установлено, что первично возникает повреждение мышечно-связочного аппарата, что диктует необходимость более углубленного изучения изменений, происходящих в поддерживающих структурах ТД.

Цель исследования: изучить особенности структуры мышц ТД с помощью метода ультразвуковой диагностики и гистологического исследования.

Материалы и методы

Работа проводилась в течение 2022 г. на базе кафедры акушерства и гинекологии с курсом ДПО ФГБУ ВО АГМУ Минздрава России. Исследование включало метод эхографической визуализации структур ТД и гистологический метод. Для проведения ультразвуковой оценки состояния ТД в основную группу исследования была включена 31 пациентка с наличием ПГ I–II степени по классификации POP-Q, установленного во время комплексного перинеологического обследования. Группу контроля составили 30 женщин, не страдающих опущением тазовых органов. Возраст пациенток находился в пределах 24–45 лет, медиана составила 37 лет в обеих группах.

Научное исследование одобрено локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО АГМУ Минздрава России (выписка из протокола №11 от 24.12.2021г.).

Критерии включения в основную группу исследования: возраст женщин 18–45 лет, наличие опущения тазовых органов I–II степени, наличие в анамнезе родов через естественные родовые пути. Критерии включения в группу контроля: возраст женщин 18–45 лет, наличие в анамнезе родов через естественные родовые пути, отсутствие ПГ. Критерии исключения из исследования: обострение хронических заболеваний, злокачественные новообразования органов малого таза в анамнезе и на момент проведения исследования, психоневрологические нарушения.

Ультразвуковое исследование проводилось на аппарате экспертного класса Voluson E8, с использованием внутриполостного объемного датчика RIC5-9-D.  Во время осмотра пациентки находились в положении лежа на спине с согнутыми в коленных и тазобедренных суставах ногами и отведенными бедрами. Для получения ультразвукового изображения исследуемых структур ТД сканирование проводилось трансперинеальным доступом с использованием B-режима и режима объемной реконструкции (3D, 4D).  Датчик устанавливали, не оказывая давления на мягкие ткани промежности, для получения более достоверных результатов. Во время исследования измерялась высота сухожильного центра, толщина бульбокавернозных и пуборектальной мышц, длина ЛУИ в покое, площадь хиатуса при проведении пробы Вальсальвы. Для оценки мышцы, поднимающей задний проход, использовали режим томографического (послойного) сканирования, получая 8 аксиальных срезов; при этом интервал между срезами составлял 2,5 мм. При измерении ЛУИ первый калипер размещали в области центра поперечного сечения уретры, второй – в наиболее медиальной точке прикрепления леваторов к нижней ветви лонной кости (рис.2). Значения ЛУИ 25 и более мм расценивали, как дефект m. levator ani.

Для проведения гистологического исследования брали биоптаты медиальной части мышцы, поднимающей задний проход с левой стороны. Образцы ткани получали во время комбинированного хирургического вмешательства (Манчестерская операция) у пациенток в возрасте 37–45 лет с наличием ПГ III степени. Диагноз устанавливался с помощью комплексного перинеологического исследования, включающего визуальную оценку наружных половых органов и половой щели в покое, при натуживании и при проведении кашлевой пробы, бимануальное влагалищное исследование, ультразвуковое исследование для оценки состояния тазового дна и исключения дефекта или отрыва m. levator ani. Биопсийный материал подвергали фиксации в 10% нейтральном формалине. После этого производили проводку кусочков через несколько порций изопропилового спирта, заливали парафином и изготавливали гистологические блоки. Срезы толщиной 7 мкм изготавливали на ротационном микротоме HM 525 Thermo Fisher. Производили стандартную окраску полученных срезов гематоксилин–эозином, а также коммерческим набором по Малори (Биовитрум).

Производили морфологическое изучение полученных препаратов на микроскопе Zeiss Primo Star. Оценивали площадь сечения и процент фиброза мышечных волокон при увеличении × 200, 400 в 10 полях зрения в каждом случае в программе Image Tool 3.0. при помощи инструмента Cout and Tag.

Статистический анализ

Статистическая обработка результатов проводилась с использованием программы IBM SPSS Statistics 26. Оценку при нормальном распределении проводили с помощью критерия Шапиро–Уилка. При оценке некоторых показателей распределение данных было отличным от нормального, значимость различий между группами в этих случаях оценивали методом непараметрической статистики – с помощью критерия Манна–Уитни. Для каждой группы были рассчитаны значения медианы (Ме) и интерквартильный размах (Q1; Q3). При нормальном распределении использовали t-критерий Стьюдента, а для описательной статистики применяли значение выборочной средней и стандартное отклонение M (SD). Статистически значимыми считались различия при уровне значимости р<0,05.

Результаты и обсуждение

Результаты ультразвукового исследования в B-режиме показали статистически значимое уменьшение толщины бульбокавернозных и пуборектальной мышц у пациенток с наличием ПГ, по сравнению с женщинами группы контроля (p<0,05) (рис. 1а,б). Отечественными учеными доказано, что истончение пуборектальной мышцы менее 7 мм является признаком дисплазии соединительной ткани [5]. Данная категория женщин является группой риска по рецидиву ПГ после проведения хирургической коррекции с использованием собственных тканей. Также отмечается тенденция к уменьшению высоты сухожильного центра у пациенток основной группы наблюдения (p=0,05) (таблица). Полученные результаты подтверждаются данными других авторов [10, 11].

Таблица. Ультразвуковые параметры структур ТД у женщин основной группы и группы контроля

Показатель

Основная группа

(n=31)

Группа контроля

(n=30)

p

Высота сухожильного центра, мм, Me (Q1; Q3)

10,8

(9,1; 11,9)

12,2

(10,7; 14,5)

0,05

Толщина бульбокавернозной мышцы правой, мм, M (SD)

9,2 (1,8)

12,1 (2,11)

<0,001

Толщина бульбокавернозной мышцы левой, мм, M (SD)

10,0 (2,0)

12,5 (2,3)

<0,001

Толщина пуборектальной мышцы, мм, M (SD)

6,3 (1,0)

6,9 (0,8)

0,008

Площадь хиатуса леваторов, см2,

Me (Q1; Q3)

19

(16,8; 24,5)

15

(13; 18)

<0,001

 ЛУИ справа, мм,

Me (Q1; Q3)

21

(19; 22)

19

(18; 20)

<0,001

 ЛУИ слева, мм, Me

(Q1; Q3)

20

(19; 22)

19

(18; 19)

<0,001

По результатам, полученным в ходе нашего исследования, отмечается статистически значимое увеличение площади хиатуса леваторов у женщин с ПГ, по сравнению с группой контроля (p<0,05), что сопоставимо с данными, описанными другими авторами.

По результатам оценки длины ЛУИ установлено большее значение данного показателя у пациенток основной группы (p<0,05). В трех случаях у женщин с ПГ длина исследуемого параметра составила более 25 мм, что является признаком повреждения мышцы, поднимающей задний проход (рис. 2б). Полученные данные позволяют рассматривать травму m. levator ani как одну из причин опущения органов малого таза. Зарубежные авторы описывают результаты, подтверждающие роль нарушения целостности данной мышцы в возникновении пролапса и его рецидива после хирургической коррекции [2, 12, 13].

snimok_ekrana_2024-07-03_135909.png (130 KB)

Рис. 1. Оценка состояния тазового дна в В-режиме: а) Нормальная ультразвуковая картина бульбокавернозных мышц и сухожильного центра промежности; б) Несостоятельность тазового дна. Истончение пучков бульбокавернозных мышц, уменьшение высоты сухожильного центра

snimok_ekrana_2024-07-03_135920.png (174 KB)

Рис. 2. Измерение леваторо-уретрального интервала: а) Нормальная ультразвуковая картина; б) Транслабиальная томографическая эхография в покое. Левосторонний дефект мышцы, поднимающий задний проход

Изучению морфологии мышц ТД посвящено значительное количество исследований. ТД состоит в основном из гладких и скелетных мышц, которые сложным образом связаны между собой, особенно в области непосредственно перед анальным каналом. Пучки m. levator ani являются одним из основных структурных компонентов, поддерживающих ТД и предотвращающих ПГ [14, 15]. Проведение патоморфологического исследования мышц ТД составляет определенные трудности, которые связаны, с одной стороны, с качеством полученного биопсийного материала, а с другой, обусловлены дистрофическими процессами, происходящими в мышцах у женщин с дисфункцией ТД. В результате дистрофических изменений плотность волокна поперечнополосатой мускулатуры снижается, что затрудняет обнаружение соответствующей ткани в биоптатах мышц [16]. В нашем исследовании образцы мышечной ткани были взяты у 10 женщин. Все пациентки страдали ПГ III степени. Поперечнополосатая мышечная ткань была обнаружена в 5 образцах (50%).  При этом в каждом случае отмечался фиброз разной степени выраженности. Незначительный фиброз (1–25%) был обнаружен у 1 женщины, умеренный (25–50%) – у 2 пациенток и выраженный (более 50%) – также в 2 случаях. У пациенток с выраженным фиброзом длительность заболевания составляла более 7 лет, в то время как у женщин с невыраженным и умеренным фиброзом – 3 года и менее. В своем исследовании коллектив авторов из Российского университета дружбы народов также определил связь длительности существования пролапса со степенью фиброза [17]. По результатам нашего исследования площадь сечения мышечных пучков составила от 2,2 до 4,1 мкм2. Площадь поперечного сечения волокна у здоровых женщин по данным российских авторов составляет 3,4–5,2 мкм2 [16].

В недавних исследованиях была описана роль не только скелетной, но и гладкой мускулатуры в поддержке ТД [15]. Гладкая мускулатура образует связывающую структуру между внутренними органами таза и мышцей, поднимающей задний проход, передающую силу скелетных мышц леваторов на внутренние органы таза [18]. Таким образом, изменения в структуре и функции одной мышцы могут привести к нарушению всей поддерживающей системы ТД.

Основной причиной повреждения мышц ТД являются вагинальные роды [19]. M. levator ani травмируется в результате чрезмерного растяжения и давления, оказываемого головкой плода во время прохождения по родовым путям. Если процессы регенерации нарушены, нормальная ткань замещается фиброзной, что приводит не только к структурным изменениям, но и к нарушению сократительной способности мышц ТД [20]. Фиброз является конечным звеном в сложной цепочке процессов, происходящих вслед за повреждением ткани.  Так как продолжительность заболевания влияет на степень выраженности фиброзных изменений леваторов, важно провести раннюю диагностику нарушения структуры этих мышц и начать мероприятия по профилактике тяжелого ПГ.

Заключение

В волокнах мышц ТД происходят дистрофические изменения и замещение нормальной ткани фиброзом.

У женщин, страдающих ПГ, отмечается уменьшение высоты сухожильного центра промежности, толщины пучков бульбокавернозных и пуборектальной мышц, а также увеличение площади хиатуса леваторов и ЛУИ в сравнении со здоровыми пациентками. Необходимо оценивать данные показатели для ранней диагностики нарушений ТД и своевременного назначения мероприятий по профилактике ПГ тяжелой степени.

Литература

  1. Mangir N., Roman S., Chapple C.R., MacNeil S. Complications related to use of mesh implants in surgical treatment of stress urinary incontinence and pelvic organ prolapse: infection or inflammation? World. J. Urol. 2020; 38(1): 73-80. https://dx.doi.org/10.1007/s00345-019-02679-w.
  2. Friedman T., Eslick G.D., Dietz H.P. Risk factors for prolapse recurrence: systematic review and meta-analysis. Int. Urogynecol. J. 2018; 29(1): 13-21. https://dx.doi.org/10.1007/s00192-017-3475-4.
  3. Song C., Wen W., Pan L. et al. Analysis of the anatomical and biomechanical characteristics of the pelvic floor in cystocele. Acta. Obstet. Gynecol. Scand. 2023; 102(12): 1661-1673. https://dx.doi.org/10.1111/aogs.14657.
  4. Weintraub A.Y., Glinter H., Marcus-Braun N. Narrative review of the epidemiology, diagnosis and pathophysiology of pelvic organ prolapse. Int. Braz. J. Urol. 2020; 46(1): 5-14. https://dx.doi.org/10.1590/S1677-5538.IBJU.2018.0581.
  5. Чечнева М.А., Буянова С.Н., Попов А.А., Краснопольская И.В. Ультразвуковая диагностика пролапса гениталий и недержания мочи у женщин. Москва: МЕДпресс-информ; 2016. 136 c. [Chechneva M.A., Buyanova S.N., Popov A.A., Krasnopol'skaya I.V. Ultrasound diagnosis of genital prolapse and urinary incontinence in women. Moscow: MEDpress-inform; 2016. 136 c. (in Russian)].
  6. Dietz H.P. Ultrasound in the assessment of pelvic organ prolapse. Best. Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. 2019; 54: 12-30. https://dx.doi.org/10.1016/j.bpobgyn.2018.06.006.
  7. Dietz H.P., Garnham A.P., Guzmán R.R. Is it necessary to diagnose levator avulsion on pelvic floor muscle contraction? Ultrasound. Obstet. Gynecol. 2017; 49(2): 252-256. https://dx.doi.org/10.1002/uog.15832.
  8. Dietz H.P. Pelvic Floor Ultrasound: A Review. Clin. Obstet Gynecol. 2017; 60(1): 58-81. https://dx.doi.org/10.1097/GRF.0000000000000264.
  9. Liu Z., Sharen G., Wang P. et al. Clinical and pelvic floor ultrasound characteristics of pelvic organ prolapse recurrence after transvaginal mesh pelvic reconstruction. BMC. Womens. Health. 2022; 22(1): 102. https://dx.doi.org/10.1186/s12905-022-01686-1.
  10. Оразов М.Р., Хамошина М.Б., Геворгян Д.А. Диагностическая эффективность трансперинеальной сонографии в верификации мышечно-фасциальных дефектов тазового дна. Клинический случай. Гинекология. 2022; 24(3): 219-222. [Orazov M.R., Hamoshina M.B., Gevorgyan D.A. Diagnostic effectiveness of transperineal sonography in the verification of musculofascial defects of the pelvic floor. A clinical case. Gynecology. 2022; 24(3): 219-222. (in Russian)]. https://dx.doi.org/10.26442/20795696.2022.3.201673.
  11. Токтар Л.Р., Оразов М.Р., Геворгян Д.А. и др. Трансперинеальное ультразвуковое исследование в диагностике несостоятельности тазового дна. Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2020; 8(S3): 75-79. [Toktar L.R., Orazov M.R., Gevorgyan D.A. et al. Transperineal ultrasound examination in the diagnosis of pelvic floor failure. Оbstetrics and gynecology. News. Views. Education. 2020; 8(S3): 75-79. (in Russian)]. https://dx.doi.org/10.24411/2303-9698-2020-13912.
  12. Handa V.L., Blomquist J.L., Roem J. et al. Pelvic Floor Disorders After Obstetric Avulsion of the Levator Ani Muscle. Female. Pelvic. Med. Reconstr. Surg. 2019; 25(1): 3-7. https://dx.doi.org/10.1097/SPV.0000000000000644.
  13. Shi W., Guo L. Risk factors for the recurrence of pelvic organ prolapse: a meta-analysis. J. Obstet. Gynaecol. 2023; 43(1): 2160929. https://dx.doi.org/10.1080/01443615.2022.2160929.
  14. Baramee P., Muro S., Suriyut J. et al. Three muscle slings of the pelvic floor in women: an anatomic study. Anat. Sci. Int. 2020; 95(1): 47-53. https://dx.doi.org/10.1007/s12565-019-00492-4.
  15. Muro S., Akita K. Pelvic floor and perineal muscles: a dynamic coordination between skeletal and smooth muscles on pelvic floor stabilization. Anat. Sci. Int. 2023; 98(3): 407-425. https://dx.doi.org/10.1007/s12565-023-00717-7.
  16. Ищенко А.И., Александров Л.С., Никонов А.П. и др. Патоморфологические основы тазового пролапса. Медицина и экология. 2013; 4: 32-39. [Ishchenko A.I., Aleksandrov L.S., Nikonov A.P. et al. Pathomorphological foundations of pelvic prolapse. Medicine and ecology. 2013; 4: 32-39. (in Russian)].
  17. Лологаева М.С., Токтар Л.Р., Оразов М.Р. и др. Морфологические особенности m. levator ani при генитальном пролапсе. Доктор.Ру. 2020; 19(6): 70-78. [Lologaeva M.S., Toktar L.R., Orazov M.R. et al. Morphological features of M. levator ani in genital prolapse. Ru. 2020; 19(6): 70-78. (in Russian)]. https://dx.doi.org/10.31550/1727-2378-2020-19-6-70-78.
  18. Kato M.K., Muro S., Kato T. et al. Spatial distribution of smooth muscle tissue in the female pelvic floor and surrounding the urethra and vagina. Sci. Int. 2020; 95(4): 516-522. https://dx.doi.org/10.1007/s12565-020-00549-9.
  19. Иванюк И.С., Ремнёва О.В., Федина И.Ю. и др. Факторы риска дисфункции тазового дна у женщин репродуктивного возраста. Бюллетень медицинской науки. 2023; 1: 43-52. [Ivanyuk I.S., Remnyova O.V., Fedina I.Yu. et al. Risk factors for pelvic floor dysfunction in women of reproductive age. Bulleten medicinskoj nauki. 2023; 1: 43-52. (in Russian)]. https://dx.doi.org/10.31684/25418475-2023-1-43.
  20. Mukund K., Subramaniam S. Skeletal muscle: A review of molecular structure and function, in health and disease. Wiley. Interdiscip. Rev. Syst. Biol. Med. 2020; 12(1): https://dx.doi.org/10.1002/wsbm.1462.

Поступила 19.04.2024

Принята в печать 13.06.2024

Об авторах / Для корреспонденции

Ремнёва Ольга Васильевна, д.м.н., профессор, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии с курсом ДПО, АГМУ Минздрава России, 656038, Россия, Барнаул, Ленина пр., д. 40, +7(913)250-02-80, rolmed@yandex.ru, https://orcid.org/0000-0002-5984-1109  

Иванюк Ирина Сергеевна, аспирант заочной формы обучения кафедры акушерства и гинекологии с курсом ДПО, АГМУ Минздрава России, 656038, Россия, Барнаул, Ленина пр., д. 40,  +7(913)214-55-05, Ivanukirina@yandex.ru, https://orcid.org/ 0000-0002-6895-7103 

Гальченко Анжелика Ивановна, к.м.н., доцент, доцент кафедры акушерства и гинекологии с курсом ДПО, АГМУ Минздрава России, 656038, Россия, Барнаул, Ленина пр., д. 40, https://orcid.org/ 0000-0003-3013-7764

Семенихина Наталья Михайловна, к.вет.н., доцент кафедры анатомии, АГМУ Минздрава России, 656038, Россия, Барнаул, Ленина пр., д. 40, https://orcid.org/ 0000-0003-4954-1716

Автор, ответственный за переписку: Ольга Васильевна Ремнёва, rolmed@yandex.ru

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.