Синдром Маккьюна–Олбрайта–Брайтцева: взгляд акушера-гинеколога и медицинского генетика

Синдром Маккьюна–Олбрайта–Брайтцева (МОБ, McCune-Albright syndrome) – редкое генетическое заболевание, которое характеризуется триадой симптомов: фиброзной дисплазией костей, наличием пигментированных поражений кожи цвета «кофе с молоком» и гиперфункционирующих эндокринопатий [1]. Согласно статистическим данным, частота его встречаемости колеблется в разных популяциях от 1/100 000 до 1/1 000 000 человек [1, 2].

Впервые данный синдром описан советским хирургом В.Р. Брайцевым, подробно представившим нарушения процессов остеогенеза у пациентов с фиброзно-кистозной патологией челюсти [3]. Позднее, в 1936 году Dr. Donovan J. McCune, описал похожий клинический случай у девятилетней девочки с преждевременным половым созреванием (ППС), множественными участками пигментации кожи и гипертиреозом [2-4]. Год спустя Dr. Fuller Albright  и его коллеги опубликовали серию из пяти случаев данного заболевания у женщин с сочетанием ППС, эндокринной дисфункции, участков пигментации кожи и распространенного фиброзного остита [2-4].

В результате последующих исследований установлено, что в основе данного заболевания лежат активирующие мутации в импринтированном гене GNAS (гуанин-связывающий нуклеотид-полипептид с альфа-стимулирующей активностью), который кодирует альфа-субъединицу G-белков. Развитие синдрома чаще всего обусловлено единичными нуклеотидными заменами в молекуле ДНК, приводящими к миссенс-мутациям, которые определяют аминокислотные замены в молекуле белка: в позициях Arg201 (более 95% случаев) и Gln227 (менее 5%). Следствием изменения аминокислотного состава альфа-субъединицы Gs белка является значительное снижение его ГТФазной активности (связывания и гидролиза гуанозинтрифосфата), избыточная активация клеточного рецептора и неконтролируемое образование циклического аденозинмонофосфата внутри клетки [2-5]. Эти события приводят к гиперпродукции гормона в клетках эндокринных желез, развитию соответствующих эндокринопатий с их гиперфункцией и повышением пигментации кожи [2-5]. В костной ткани усиливается пролиферация незрелых стромальных клеток с нарушенной способностью дифференцироваться в зрелые остеобласты, что в конечном итоге приводит к замещению нормальной костной структуры фиброзной тканью и образованию очагов деструкции в виде кист [1-5].

Ген GNAS находится на длинном плече 20-й хромосомы (20q13.2). В настоящее время показано, что описываемые клеточные мутации происходят не в гаметах, а в соматических клетках эмбриона/плода в течение первых 10 недель гестации. Подобный постзиготический характер мутации определяет тот факт, что мутация локализуется не во всех клетках эмбриона, а лишь в определенных клонах, то есть имеет место явление мозаицизма. Распространенность мутантных клонов в пределах организма больного определяется гестационным возрастом возникновения мутации. Чем раньше в ходе эмбрионального развития возникает мутация, тем больший процент клеток в организме пациента будет ее нести и, соответственно, тем распространеннее будет патологический процесс [5].

Обычно из триады симптомов наиболее тяжелым клиническим проявлением является фиброзная дисплазия, которая может быть как изолированной, так и сочетаться с другими признаками синдрома, и обычно поражает черепно-лицевые кости, бедренные кости и кости таза [1-4]. Пораженные кости на рентгенограммах выглядят как однородное “матовое стекло” [1, 2]. Кроме того, неправильное замещение нормальной костной ткани слабым аномальным фиброзным поражением у пациентов с МОБ приводит к перепроизводству FGF23 (Fibroblast growth factor 23), что, в свою очередь, снижает активность 1-α-гидроксилазы и увеличивает экскрецию фосфатов с мочой на уровне проксимальных почечных канальцев [1, 2].

Несмотря на свою орфанность, пациентки с данным заболеванием могут встречаться в клинической практике, особенно у детских гинекологов, поскольку очень часто данная патология устанавливается в связи с ППС. В структуре ППС данный синдром составляет 5% [6], поэтому изучение данной патологии и сообщение о каждом клиническом случае данного заболевания является актуальным.

Важность правильно и своевременно установленного диагноза обусловлена еще и тем, что данный синдром затрагивает не только половую систему, а в той или иной степени все железы внутренней секреции, вызывая соответствующие клинические проявления. В сложных и стертых клинических ситуациях помогают поставить диагноз наличие специфических пятен цвета «кофе с молоком», с четкими географическими контурами, располагающимися на различных участках тела. Такие пятна необходимо дифференцировать от кожных проявлений при нейрофиброматозе 1 типа.

Каждый случай выявления синдрома уникален, поэтому накопление и систематизация клинического опыта имеет большое значение.

Клиническое наблюдение

Девушка 22 лет обратилась на амбулаторный прием к акушеру-гинекологу с жалобами на нерегулярный менструальный цикл. Из анамнеза выяснено, что пациентка с раннего возраста страдает синдромом МОБ, в связи с чем, периодически госпитализируется в специализированный федеральный эндокринологический центр. Диагноз верифицирован генетически, но, к сожалению, не известен вид выявленной мутации. Последняя госпитализация на момент обращения была два года назад. Рост пациентки 156 см, вес 50 кг. Пациентка начала вести половую жизнь около года назад и в течение года планирует беременность. Акушером-гинекологом не осматривалась около года. Половой партнер один, контрацепция барьерная.

Из анамнеза установлено, что девочка родилась путем естественных родов от второй беременности (1-я беременность закончилась артифициальным абортом в сроке 11-12 недель). Возраст матери на момент родов был 28 лет, отца - 30 лет; оба родители практически здоровы и не имеют хронических и генетических заболеваний. Беременность протекала без осложнений, вес девочки при рождении 2800 г, рост 50 см, оценка по шкале Апгар 8-9 баллов. У педиатра наблюдалась регулярно, неврологическое и физическое развитие соответствовало возрасту. С рождения отмечаются два пятна цвета «кофе с молоком» в поясничной области с зазубренными краями до 2 см. Девочка посещала детский сад с 1,5 лет. Перенесенные детские инфекции: ветряная оспа в 5 лет, острые респираторные вирусные инфекции 1-2 раза в год.

Манифестация синдрома началась с появления небольших «мажущих» кровянистых выделений из половых путей в возрасте ребенка 3 лет. Первоначально мама девочки обратилась по месту жительства к детскому гинекологу, где проводилась противовоспалительная местная терапия в связи с подозрением на вульвит. Когда эпизоды кровянистых выделений стали повторяться и сопровождаться преходящим увеличением молочных желез, девочка была направлена на обследование в специализированное учреждение.

В федеральном специализированном центре в отделении детской гинекологии было проведено обследование и установлен диагноз: «ППС. Киста правого яичника». Специфического лечения не назначено. Рекомендовано дообследование в специализированном эндокринологическом научном центре.

В возрасте 4,5 лет выявлено увеличение правой доли щитовидной железы, тиреотоксикоз. В результате обследования установлен диагноз: Синдром МОБ. Гонадотропин-независимое ППС. Многоузловой токсический зоб, тиреотоксикоз. Диагноз выставлен на основании характерной клинической картины. По рентгенограммам кисти костный возраст ребенка соответствовал 8,5 годам, что на четыре года превышало биологический возраст. Согласно данным ультразвукового исследования (УЗИ): размеры матки 29х25х27мм, толщина эндометрия 5 мм, однородный, правый яичник размерами 32х27х27мм, представляет собой тонкостенное образование с анэхогенным содержимым, левый яичник 16х15х10 мм, визуализируются фолликулы 4-5 мм. Согласно заключению УЗИ, размеры матки соответствовали 10-11 летнему возрасту, выявлена киста правого яичника. При гормональном обследовании уровень эстрадиола в крови составлял 281 пмоль/л, что соответствует значениям репродуктивного периода. В связи с выявленным тиретоксикозом назначена терапия тиамазолом и динамическое наблюдение кисты яичника через 6 мес.

С возраста 5,5 лет ввиду отсутствия регресса кисты правого яичника, повышенного уровня эстрадиола в сыворотке крови, периодически появляющихся кровянистых выделений из половых путей (всего с 3 до 5,5 лет было 4 эпизода кровянистых выделений от мажущих до обильных) назначена терапия антагонистом эстрогеновых рецепторов фулвестрантом (фазлодекс 4 мг/кг), которую пациентка получала в течение 5 лет. Пациентка ежегодно проходила плановое обследование в специализированном федеральном эндокринологическом центре, где оценивались общеклинические, биохимические, гормональные показатели, проводилось УЗИ органов малого таза, магнитно-резонансная томография  головного мозга с последующей коррекцией лечения. 

На первом и втором годах лечения фулвестрантом отмечалось по одному эпизоду кровянистых выделений, а костный возраст увеличился на 2,5 года и 1,5 года соответственно. На 3 и 4 годах лечения отмечалось по 3 и 2 эпизода менструально-подобных кровянистых выделений соответственно,  костный возраст не прогрессировал и достигал 12 лет. В возрасте 8,8 лет ввиду усиления симптомов гипертиреоза, после проведения консилиума с участием генетика, учитывая сложность диагноза, длительность течения гипертиреоза и высокий риск малигнизации узлов щитовидной железы проведена тиреоидэктомия. Назначена заместительная терапия левотироксином, альфакальцидолом, препаратами кальция.

В возрасте 9,9 лет появились жалобы на периодическую хромоту после долгого сидения и боли в правой ноге, на рентгенограмме впервые выявлены фиброзно-кистозные изменения в большеберцовой и малоберцовой костях справа, по данным мультиспиральной компьютерной томографии головы выявлена фиброзно-кистозная дисплазия во всех костях черепа, но без изменений области гипофиза. После проведения положительной пробы с агонистом  гонадотропин-рилизинг гормона, свидетельствующей об активации гипоталамо-гипофизарной системы, терапия фулвестрантом отменена. Рост девочки составлял 149,5 см. В возрасте 10,5 лет произошел патологический перелом шейки бедра правой бедренной кости (после незначительной травмы), произведена костно-пластическая резекция фиброзной ткани, остеосинтез с использованием системы PFN-A augmaentation (proximal femoral nail). Движения в тазобедренном суставе восстановились в полном объеме.

С 11 лет у пациентки установился регулярный менструальный цикл. В 13 лет по данным УЗИ отмечалась персистенция и увеличение кисты правого яичника до 55х35 мм, в связи с чем, в специализированном федеральном центре была выполнена лапароскопия, энуклеация кисты правого яичника. К сожалению, всего спустя 2 месяца после операции имел место рецидив кисты, и появились нарушения менструального цикла по типу олигоменореи. В 14 лет размеры образования достигали 52х49х29 мм, уровень эстрадиола повышался до 1740,8 пмоль/л. От повторного оперативного лечения решено было воздержаться, назначена терапия дидрогестероном в циклическом режиме (во вторую фазу менструального цикла), которую пациентка получала в течение 2 лет; далее назначена терапия низкодозированными комбинированными оральными контрацептивами (КОК) короткими курсами по 3-6 месяцев с перерывами. В возрасте 17 лет по УЗИ отмечается отрицательная динамика образования: рост до 86х56мм с размерами камер до 58х40мм. При гормональном обследовании отмечено повышение уровня тиреотропного гомона (ТТГ) до 9,96 мМЕ/л, пролактина - до 1209 мЕд/л, уровень эстрадиола снизился до 285,1 пмоль/л, уровень лютеинизирующего гормона (ЛГ) - 6,49 Ед/л, фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) - 5,38 Ед/л, онкомаркеры в пределах нормальных цифр. От оперативного лечения кист правого яичника решено было воздержаться, произведена коррекция дозы эутирокса и назначана терапия КОК.

На фоне терапии КОК размеры образования в правом яичнике несколько уменьшились до 74х51х60 мм, уровни гонадотропинов снизились  - ФСГ 0,9 Ед/л, ЛГ - 0,5 Ед/л,  эстрадиол увеличился до 1904 пмоль/л, онкомаркеры в пределах нормальных цифр.

Пациентка самостоятельно прекратила прием назначенного КОК через год в возрасте 20 лет в связи с плохой переносимостью. После отмены терапии отмечался шестимесячный период регулярных менструаций, далее снова возобновились нарушения менструального цикла. По эпидемическим и семейным обстоятельствам ежегодная плановая госпитализация пациентки в специализированный центр не состоялась. Пациентка самостоятельно и нерегулярно обращалась на консультации к разным гинекологам в связи с нарушением цикла и кистозно-измененным правым яичником. При длительных задержках менструации пациентка самостоятельно принимала дидрогестерон для формирования второй фазы цикла.

Обсуждение

Вероятно, любой акушер-гинеколог испытает смятение, когда пациентка 22 лет, внешне ничем не отличающаяся от своих сверстниц, обращается на амбулаторный прием с такими достаточно частыми на сегодняшний день жалобами, как нарушение менструального цикла по типу вторичной олигоменореи и сообщает о своем редком диагнозе - синдроме МОБ. Данный синдром относится к редким генетическим заболеваниям и требует комплексного подхода. Когда при проведении УЗИ у молодой девушки выявляется многокамерное кистозное образование правого яичника, исходя из данных анамнеза персистирующее уже несколько лет, являющееся рецидивом после оперативного лечения и гормонпродуцирующее эстрадиол, значения которого в десятки раз превышают физиологические, возникает еще большее замешательство.

Несомненно, для принятия тактики ведения данной пациентки, возможности оперативного лечения новообразования правого яичника, репродуктивного прогноза, прегравидарной подготовки, требуется тщательное обследование в условиях специализированного учреждения и анализ мирового опыта ведения таких пациенток.

Известно, что по данным литературы, у 85% девочек синдром МОБ сочетается с гонадотропин-независимым ППС; в сыворотке крови при этом выявляется высокий уровень эстрадиола и допубертатные уровни гонадотропин-рилизинг гормонов; по УЗИ регистрируются одно или двухсторонние эстроген-продуцирующие кисты яичников [6]. Клинически это проявляется нагрубанием молочных желез и возникновением ациклических кровянистых выделений. Всегда обращают на себя внимание пятна кофейного цвета на коже с неровными, зазубренными краями, которые по форме похожи на «очертания побережья штата Мэн», не пересекают тело по средней линии и следуют линиям Блашко — это важно для дифференциальной диагностики. Именно они в большинстве случаев и позволяют заподозрить диагноз. Также возможно появление акромегалии, гипертиреоза, синдрома Иценко-Кушинга, гипофосфатемического рахита. Обращаясь к мировой литературе, можно встретить небольшое количество публикаций, посвященных данному синдрому. В 2016 году вышло подробное описание 14 клинических случаев данного синдрома с мониторингом обследования и лечения в Корее [7]. В этом же году С. Robinson et al. описали генетические нарушения и проявления остеодисплазии при данном синдроме [3]. В 2019 T. Spencer et al. опубликовали обзор по клиническим проявлениям и терапии данного синдрома [2].  В 2024 году Nicolas C. Nicolaide et al. описали клинический случай синдрома МОБ у девочки 27 месяцев с ППС и сделали обзор мировой литературы на сегодняшний день [1].

В России описаны лишь единичные случаи, как поздней манифестации данного синдрома без нарушений со стороны репродуктивной системы (у женщины 53 лет и 44 лет [8], так и ранней манифестации синдрома МОБ у девочки с тяжелой прогрессирующей полиоссальной дисплазией и ППС в 2,5 года [9]. Описан случай данного синдрома у пациентки 9 лет с ППС, не потребовавшем гормональной коррекции, особенностью которого является поражение проводящей системы сердца [10].

Российские ученые Петров Ю.А., Купина А.Д. оценили влияние данного синдрома на репродуктивное здоровье девочек, указав на высокую частоту развития ожирения и гестационных осложнений у данных пациенток [4].

Таким образом, основная проблема большинства орфанных заболеваний, и синдрома МОБ в том числе, это отсутствие системного общемирового подхода. В литературе, в основном, имеются отдельные разрозненные описания клинических случаев, которые очень сильно отличаются друг от друга, как возрастом манифестации, так и тяжестью симптомов. Кроме того, у части пациентов на первый план выходит именно костная патология, у других  -нарушения со стороны эндокринной системы, наиболее частым проявлением которых является  гонадотропин-независимое ППС.

В настоящее время не разработана специфическая профилактика и терапия данного заболевания, нет клинических протоколов и четких рекомендаций. В основном, все лечение сводится к назначению симптоматической, заместительной и блокирующей терапии, влияющей на патогенетические механизмы формирования патологий. У данной пациентки на первый план в клиническом течении выступает именно эндокринная патология, выражающаяся ППС и тяжелым гипертиреозом. В связи с рецидивирующими маточными кровотечениями, значительным опережением костного возраста пациентке проводилась терапия антиэстрогенами. В некоторых странах для коррекции ППС используются ингибитор ароматазы летрозол [1-5]. Преимущество каждого из указанных препаратов остается недоказанным. Лечение гонадотропин-независимого ППС у мальчиков включает ингибиторы ароматазы (летрозол), блокаторы андрогенных рецепторов (спиронолактон, флутамид или ципротерона ацетат) и ингибиторы стероидогенеза (кетоконазол) [1].

Как известно, препарат фулвестрант блокирует трофическое действие эстрогенов, при этом, не проявляя собственной эстрогено-подобной активности. Его механизм действия основан на подавлении активности и деградации эстрогеновых рецепторов. Хочется отметить, что в инструкции к применению фулвестранта данных о влиянии длительного применения данного препарата на костную ткань нет. Возможно, применение данного препарата может оказывать влияние на развитие костно-фиброзной дисплазии. Кроме того, в инструкции к препарату нет показания к его применению для лечения данного синдрома; поэтому его использование осуществляется «off-label» и требует заполнения информированного согласия пациентом или его законным представителем. Несмотря на применение антиэстрогенов, у данной пациентки на фоне лечения отмечено несколько эпизодов менструально-подобных кровотечений. Тем не менее, прогрессирование костного возраста было приостановлено, а регулярный менструальный цикл установился в 11 лет, что соответствует общепопуляционным срокам.

В дополнение к традиционному терапевтическому лечению для коррекции остеодисплазии могут использоваться препараты деносумаб (ингибитор активатора рецептора ядерного лиганда каппа-В (RANKL)) и буросумаб (моноклональное антитело к FGF23) [11].

Оперативное лечение гормонпродуцирующей кисты правого яичника оказалось неэффективным и привело к быстрому рецидиву (спустя всего 2 месяца), а также к нарушениям менструального цикла по типу вторичной олигоменореи. Было назначено, по сути своей, симптоматическое лечение сначала гестагенами, а далее КОК, что, привело к некоторой стабилизации кист яичника, но сохранялась их персистенция. Известно, что подобные кисты при данном синдроме способны к спонтанному регрессу, но у нашей пациентки этого не произошло. Кроме того, высокие уровни эстрадиола в раннем возрасте способны приводить к преждевременной активации гипоталамо-гипофизарной оси и стимулировать уже гонадотропин-зависимое половое созревание [6]. Не следует забывать, что еще одним органом-мишенью для эстрогенов являются молочные железы, поэтому оценка их состояния является крайне важной.

При планировании беременности и отмене КОК у пациентки, вероятнее всего, будет наблюдаться ановуляция за счет торможения гонадотропинов гипофиза по принципу отрицательной обратной   связи высоким уровнем эстрадиола, автономно секретирующегося кистами яичника. Возможно, в данной ситуации потребуется оперативное лечение, учитывая неэффективность органосохраняющего лечения, взвесив все существующие риски, в объеме овариэктомии справа.

Следует отметить, что в целом, для данной пациентки характерно правостороннее поражение (прелом шейки бедренной кости справа, кисты яичников справа, увеличение правой доли щитовидной железы), что может указывать на мозаицизм. При наступлении беременности пациентки с МОБ имеют риск невынашивания беременности, многоводия, фето-плацентарной недостаточности, особенно, при присоединении гиперкортицизма, нейроэндокринных и метаболических нарушений [4]. 

Важно заметить, что пятна на коже цвета «кофе с молоком» с четкими географическими зазубренными контурами, появляющиеся с рождения или до 3 лет   и ассоциированные с наличием патологических меланоцитов, являются патогномоничными при данном синдроме. У нашей пациентки при наличии такого широкого спектра поражений костной и эндокринной системы пятна цвета «кофе с молоком» имеют совсем небольшие размеры (два пятна на коже поясничной области по 2 см); при этом клинически достаточно выражены симптомы нарушения желез внутренней секреции (гипертиреоз, гормонпродуцирующие кисты правого яичника), а также полиоссальная остеодисплазия, потребовавшая хирургической коррекции.

Следует отдельно отметить, что данная пациентка абсолютно интеллектуально сохранна, позитивна, имеет критическое отношение к своему синдрому, постоянно изучает новые мировые данные о своем заболевании.

В диагностике синдрома МОБ первостепенное значение отводится клинической картине (обязательно необходимо наличие двух признаков из триады). Молекулярно-генетическая диагностика синдрома МОБ возможна при определении соматических мутаций в гене GNAS при исследовании, как пораженных тканей, так и периферической крови. Выявление мутаций в образцах пораженных тканей не представляет затруднений в связи с высокой концентрацией мутантных аллелей. Однако, по известным причинам, возможность детекции генных мутаций при исследовании ДНК периферической крови более доступна и неинвазивна, хотя именно при анализе пораженных тканей находят мутации в 80% случаев [3, 5]. В настоящее время разработана молекулярно-генетическая диагностика синдрома МОБ методами высокопроизводительного параллельного секвенирования (Next generation sequencing — NGS) и полимеразной цепной реакции  в режиме реального времени с использованием технологии детекции соматических мутаций TaqMan (competitive allele-specific TaqMan PCR, CAST-PCR) в диагностике соматических мутаций R201C и R201H в гене GNAS по ДНК, полученной из периферической крови [5]. 

Заключение

Таким образом, синдром МОБ представляет собой орфанное, сложное, генетически детерминированное заболевание, связанное с соматической мутацией в гене GNAS. Клинические проявления данного синдрома многообразны, но в основном встречается триада симптомов. В мире не разработана специфическая профилактика и терапия данного заболевания. В основном, все лечение сводится к назначению симптоматической, заместительной и антигормональной терапии, влияющей на патогенетические механизмы формирования патологий.

Особенностью данного клинического наблюдения является своевременная постановка диагноза, правильная маршрутизация, регулярное обследование пациентки в специализированных центрах, четкое выполнение всех рекомендаций. Вероятность реализации данной пациенткой своей репродуктивной функции зависит от ее поведенческих установок, делающих акцент на создание семьи и планирование беременности, и в целом благоприятный.