Современная концепция развития преэклампсии: новые данные

По результатам ежегодного мониторинга Минздрава России и Федеральной службы государственной статистики, материнская смертность от преэклампсии (ПЭ) и эклампсии сохраняет нестабильность и не имеет устойчивой тенденции к снижению. ПЭ поражает 3–5% всех беременных и является одной из наиболее распространенных причин материнской и перинатальной заболеваемости и смертности. Перед современным акушерством остро стоит проблема нестабильности показателей перинатальной и младенческой заболеваемости и смертности, а также рождения больных детей с поведенческими и психологическими нарушениями, такими как, например, расстройства аутического спектра, социальной адаптации и когнитивных функций [1, 2].

ПЭ – нейроиммунное комплимент-опосредованное заболевание второй половины беременности, которое обусловлено плацента-ассоциированным нарушением сосудистого эндотелия, нейроваскулярным повреждением мозга матери, изменением нейрокортикального развития мозга плода. Это многокомпонентное, полиорганное осложнение, которое характеризуется впервые (de novo) появившимися симптомами после 20–21-й недели и позднее. ПЭ обладает специфичностью – развивается преимущественно после 22-й недели и остановить/предотвратить ее тяжелое течение невозможно, и уникальностью – характеризуется высшим и глубоким проявлением повреждения мозга матери, развитием эклампсии и нарушением нейрокортикогенеза плода.

Феномен преэклампсии: на стыке нейроразвития и плацентации

ПЭ – не только гипертензивное и протеинзависимое состояние во время беременности в сочетании с плацентарной недостаточностью, но и повреждение мозга плода с дальнейшим нарушением его нейроразвития. Таким образом, проблема ПЭ лежит на стыке двух важнейших патогенетических звеньев – нейроразвития и плацентации. Для более фундаментального понимания взаимосвязи двух этих звеньев необходимо дать определения таким процессам как нейроплацентация и программирование плода через плаценту. Нейроплацентация – это взаимодействие и взаимовлияние структур трофобласта и нейробласта, определяющих развитие мозга плода – нейрокортикогенез и процессы аксонального наведения, формирование оси «плацента-мозг» и нормальную плацентацию для достижения ангиогенного баланса, оптимального гомеостаза в целом и гармоничного нейроразвития. Плацента – ключевой посредник в программировании мозга плода, выделяющий циркулирующие факторы, которые влияют на клетки коры головного мозга, длину дендритов, количество астроцитов, а также на уровни рецепторов глутамата и γ-аминомасляной кислоты, что определяет перспективы долгосрочного нейроразвития плода – программирование плода через плаценту [3–8].

Дальнейшее фундаментальное изучение этих феноменов, отражающих процессы плацентации и нейрокортикогенеза, обусловленные закладкой программ трофобласта и нейробласта соответственно и их взаимовлияния, может стать основой для диагностики и дифференциации фенотипов атипичной и типичной ПЭ, а также прогнозирования дальнейшей перспективы развития эклампсии и нарушения нейроразвития у плода и нейродегенеративных процессов у матери.

Пренатальное и перинатальное развитие плода

Для понимания целостной картины патогенеза ПЭ и роли в нем центральной нервной системы (ЦНС) плода необходимо четко разграничить два важнейших и кардинально различающихся с точки зрения адаптации и уровня развития плода периода – пренатальный и перинатальный. В первой половине беременности происходят главные события новой жизни: общая организация, построение органов и систем плода и плаценты, формирование единой системы мать–плацента–плод. Но сверхрано родившийся плод (до 22 недель) жить не может не только из-за морфологической и функциональной незрелости, а из-за отсутствия высшей структуры головного мозга – новой коры. Границей перехода к перинатальному периоду развития плода у человека являются принятые в мире критерии: гестационный срок 22 недели, масса плода не менее 500 г, длина не менее 25 см, масса головного мозга не менее 72–82 г (ВОЗ). Преждевременно родившийся плод с этого времени способен к выживанию при условии медицинского ухода и помощи [9].

Развитие неокортекса и других высших структур мозга, опосредованное нейронспецифическими белками (НСБ) плода – единой системы регуляции и взаимодействия органов и систем – происходит во второй половине беременности и достигает функциональной активности с 22-й недели гестации вплоть до окончания развития беременности. Неокортекс – ассоциативный центр нового типа, связывающий структуры мозга, которые развивались в пренатальном периоде, и контролирующий взаимодействие органов и систем. Аксон дотянулся и анатомически соединил соматическую систему, сформировав анатомическую и морфологическую связь целостной нервно-соматической единицы. Корковое представительство является вершиной айсберга подкорковой специализации головного мозга человека [10].

По имеющимся данным мировых исследований, ПЭ развивается после 22-й недели гестационного срока, а редкие атипичные более ранние случаи не отражают полноценной патогенетической картины [11], что наталкивает исследователей на вопрос: почему патологический процесс развивается только после формирования у плода высших структур и какова роль нейрокортикогенеза в патогенезе ПЭ?

Основные нейропатологические процессы преэклампсии: общеизвестная концепция и новый подход

На рисунке 1 представлена общеизвестная концепция развития ПЭ [12], но роль мозга плода и матери, а также целостности и проницаемости гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) практически не затрагивается или затрагивается вскользь, поэтому особенно актуальным становится новый подход к проблеме ПЭ, основанный на понимании основных нейропатологических процессов ее патогенеза.

Рис. 1. Основные патогенетические процессы ПЭ: общеизвестная концепция (адаптировано из [12])

Итак, при кортикогенезе происходит активная экспрессия НСБ, которые проникают через ГЭБ плода, или вследствие его несостоятельности в процессе формирования на более ранних сроках, или в результате нарушения проницаемости ГЭБ в более позднем периоде из-за сверхэкспрессии церебральных белков. Нарушение экспрессии НСБ, в свою очередь, может быть обусловлено аномальной программой нейробласта, о чем упоминалось ранее. Далее НСБ проникают через плацентарный барьер. Именно гистогематические барьеры – гематоэнцефалический и плацентарный – являются ключевым звеном развития ПЭ; необходимо выяснить, почему их проницаемость повышается. Нарушение проницаемости плацентарного барьера можно объяснить закладкой аномальной программы трофобласта, что приводит к нарушению процессов инвазии, ишемии плаценты, выделению ишемизированной плацентой циркулирующих сосудистых факторов и, таким образом, нарушению ангиогенного баланса.

После проникновения НСБ аллогенного плода в кровь матери происходит образование циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) – аутоиммунная реакция матери на чужеродные антигены, образование материнских агонистических аутоантител (АА-АТ), содержащих противомозговые белки. Это приводит к активации системы комплемента и образованию мембраноатакующего комплекса (МАК), что в свою очередь ведет к поражению эндотелиоцитов и развитию системной эндотелиальной дисфункции. В результате происходит поражение ГЭБ матери – нарушение его целостности и проницаемости, далее – повреждение нейронов и нарушение нейронального микроокружения, что подтверждается выделением НСБ в кровь матери.

Таким образом, можно выделить следующие контрольные точки патогенеза ПЭ:

• Нейроплацентация;
• Нейрокортикогенез (пре- и перинатальный), обеспечиваемый НСБ;
• Гиперактивация и дисрегуляция системы комплемента, образование АА-АТ и МАК;
• Системная эндотелиальная дисфункция;
• Повреждение ГЭБ;
• Повреждение мозга матери и плода.

Преэклампсия и эндотелиальная дисфункция: циркулирующие факторы и система комплемента

Необходимо осветить такой патологический процесс, как эндотелиальная дисфункция – это одна из ключевых контрольных точек патогенеза ПЭ. В данной работе были упомянуты МАК и АА-АТ в качестве молекул, cпособствующих деструкции эндотелиоцитов, но следует также отметить такие повреждающие факторы, как молекула клеточной адгезии, растворимый эндоглин (sEng), растворимая fms-подобная тирозинкиназа-1 (sFlt-1), гиперфосфорилированные белки tau и пр.

Известно, что в патофизиологии эндотелиальной дисфункции ведущую роль играют циркулирующие факторы и система комплемента, однако необходимо рассматривать эти факторы, как часть нейровоспалительного иммунокомплексного эндотелиоза, сместив акцент с общеизвестной концепции каскада реакций плацентарной дисфункции.

sFlt-1 и sEng – антиангиогенные агенты, вырабатываемые плацентой, тогда как плацентарный фактор роста (PlGF) и фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) – проангиогенные факторы, которые могут быть понижены вследствие увеличения уровня гипоксия-индуцибельного фактора [13]. При ПЭ происходит повышение концентрации sFlt-1 и sEng в плазме крови и снижение концентрации PlGF и VEGF. В мозговом кровообращении sFlt-1 повышает проницаемость ГЭБ, а PlGF оказывает противоположное действие путем ингибирования или активации VEGFRs, соответственно [14]. Нейтрализация VEGF-сигнализации – часть сложного механизма, ответственного за цереброваскулярные осложнения ПЭ [15]. При тяжелой ПЭ уровни sC5b-9 коррелируют с увеличением антиангиогенного фактора sFlt-1 и снижением уровня PlGF и VEGF – изменениями, характерными для ПЭ. Деструктивный характер повреждения эндотелия, значительно более выраженный при тяжелой ПЭ, который может ассоциироваться с каскадным образованием повреждающего мультимолекулярного комплекса С5b-С9 (МАК), образующегося при аномальном пути активации белков системы комплемента при формировании ЦИК, – иммунная реакция матери на чужеродные белки плода с образованием антител в ответ на попадание НСБ за пределы ГЭБ  в материнский кровоток, сосуды, эндотелий и другие ткани, содержащие Fc- и С-рецепторы. В итоге МАК (C5b-C9), встраиваясь в билипидный слой клеточной стенки эндотелиоцитов, способствует их лизису и повреждению эндотелия [16–19].

Преэклампсия и мозг матери: объективные изменения

На рисунке 2 представлены краткосрочные и долгосрочные изменения головного мозга матери, наблюдаемые при ПЭ [20].  

Рис. 2. Цереброваскулярные эффекты ПЭ (адаптировано из [20])

ПЭ также ассоциируется с долгосрочными изменениями белого и серого вещества головного мозга и когнитивными нарушениями [21, 22]. У плода же наблюдается изменение паттерна развития коры головного мозга с уменьшением глубины сильвиевой борозды и увеличением объема островковой доли [23], что только подтверждает роль нейрокортикогенеза в развитии ПЭ.

Преэклампсия и гематоэнцефалический барьер: целостность и проницаемость

В рамках базовых университетских курсов акушерства практически не поднимается вопрос о роли ГЭБ в патогенезе ПЭ. При поверхностном изучении данной проблемы может сложиться впечатление об отсутствии всякой взаимосвязи между этим гипертензивным протеинзависимым процессом и таким важнейшим гистогематическим барьером, как ГЭБ, но это совершенно не так.

По результатам многочисленных мировых исследований  можно сделать вывод о ключевой роли неадекватной ауторегуляции, нарушений церебрального перфузионного давления [24], функции плотных соединений – трансмембранных белков окклюдина, клаудина и молекул межклеточной адгезии (JAMs), изменяющих свою экспрессию при ПЭ [25–27], повышении соотношения ликвор/альбумин [28], свидетельствующем об утечке через ГЭБ, нарушении его целостности и проницаемости, ведущем к вазогенному отеку головного мозга и экламптическим судорогам [29–31]. Структурно-функциональные различия между ГЭБ у пациенток с ПЭ и здоровых женщин представлены на рисунке 3 [15].

Рис. 3. Нарушение ГЭБ у женщин с ПЭ (адаптировано из [15])

Преэклампсия и нейрокортикогенез: нейронспецифические белки как маркеры ранней диагностики преэклампсии    

В данном обзоре неоднократно подчеркивалась роль такого фундаментального процесса, являющегося определяющим в развитии плода, как нейрокортикогенез. В данном контексте необходимо осветить НСБ – церебральные биомаркеры, синтезирующиеся структурами ЦНС и отражающими, как функциональное состояние этих структур, так и прогноз нейроразвития плода в целом.

Итак, церебральные биомаркеры – это нейробелки кортикогенеза, высокоспецифичные для ЦНС, определяющие изменения в головном мозге плода, участвующие в создании сосудисто-нервного блока ГЭБ [26]. Среди них наиболее изучены: нейрон-специфическая энолаза (NSE) [32], S100B [33], тау-протеин [34], легкая цепь нейрофиламента (NfL) [35] и глиофибриллярно-кислый протеин (GFAP) [36]. Периферические концентрации этих церебральных биомаркеров повышены при ПЭ, что отражает поражение нейронов и аксонов и прогнозирует тяжесть неврологических осложнений матери и плода, являясь потенциальными прогностическими биомаркерами долгосрочного исхода нейроразвития [37, 38]. Отечественные научно-исследовательские группы под руководством Сидоровой И.С. проводили широкий спектр исследований по определению содержания НСБ (NSE, GFAP) в сыворотке крови беременных, новорожденных, рожениц, родильниц, плодов (при кордоцентезе) у женщин с ПЭ различной степени тяжести, с нормальным течением беременности, у небеременных здоровых женщин репродуктивного возраста, которые подтверждают ведущую роль НСБ при ПЭ и указывают на ее нейроиммунный генез [9, 10, 39].

Краткие характеристики каждого из вышеуказанных церебральных биомаркеров представлены на рисунке 4.

Рис. 4. НСБ как маркеры ранней диагностики ПЭ и повреждения мозга плода

Отечественные ученые о проблеме преэклампсии: соответствие и разночтение с предложенной концепцией

Сидорова И.С. в своей монографии, посвященной ПЭ, подробно описывает все возможные патогенетические звенья этого состояния – от эндотелиальной дисфункции и ангиогенных факторов до системы комплимента, иммунных факторов, НСБ и проницаемости ГЭБ, подчеркивая исключительную роль плода в развитии ПЭ [40]. Обращает на себя внимание отсутствие отечественных данных по проблеме взаимосвязи целостности и проницаемости ГЭБ и роли НСБ в патогенезе ПЭ. Клинические и морфологические исследования в данном направлении проводились группой исследователей под руководством Сидоровой И.С. и, соответственно, легли в основу вышеописанной концепции, их результаты подтверждаются зарубежными учеными, что также отражено в данной работе. В то же время отечественные исследователи активно изучали многие другие звенья представленной концепции.

Борис Д.А. и соавт. (2015) в своей работе о патогенетических аспектах ПЭ также подчеркивают роль иммунологической толерантности матери к плоду, нарушение которой может привести к срыву адаптационных, компенсаторных и регуляторных механизмов и материнской аллоиммунной реакции на фетальный аллотрансплантат с выработкой различных антител  и иммунных комплексов, что в свою очередь запускает сложные иммунологические механизмы с активацией эндотелиальных клеток, развитием острого эндотелиоза с последующей эндотелиальной дисфункцией [41].

Стрижаков А.Н. и соавт. (2020) в своем исследовании обозначили роль факторов комплемента в патогенезе, течении и прогрессировании ПЭ, подчеркивая, что любое отклонение от границ нормальной активации и регуляции системы комплемента может привести к неблагоприятным исходам беременности, таким, как невынашивание, преждевременные роды, ПЭ, задержка роста плода, и допустили возможность применения факторов системы комплемента в качестве маркеров для прогнозирования тяжелых осложнений ПЭ [42].

Николаева А.Е. и соавт. (2017) в своей работе по определению клинического значения ангиогенных предикторов ПЭ подтвердили целесообразность использования PlGF и sFlt-1 в качестве ранних маркеров развития ПЭ и прогнозирования степени тяжести данного состояния [43].

Шелехин А.П. и соавт. (2021) изучали иммунологические аспекты развития ПЭ и роль в ее развитии молекул клеточной адгезии, подчеркивая важную роль иммунологических нарушений в патогенезе ПЭ, которые могут привести к нарушению плацентации, снижению перфузии плаценты и ее ишемии. Авторы обращают особое внимание на повышение проницаемости плацентарного барьера и высвобождение в кровь субстанций, повреждающих эндотелий, что обуславливает развитие эндотелиальной дисфункции и системного воспалительного ответа, одновременно уделяя особое внимание участию МКА в иммунных и воспалительных реакциях, формировании межклеточных контактов и целостности плацентарного барьера и регуляции сигнальных путей [44]. 

Особого внимания заслуживает исследование Щеголева А.И. и соавт. (2023), в котором изучается роль повреждения структур и нарушений функций плаценты, в том числе нарушения имплантации в виде ПЭ, в нейроразвитии плода – возникновении неврологических расстройств и поражений головного мозга новорожденного [45].

Инновационные подходы к диагностике и лечению преэклампсии

По данным современных исследований можно выделить следующие новейшие подходы к диагностике и лечению ПЭ, которые имеют высокую прогностическую и терапевтическую ценность и потенциал широкого применения в клинической практике:

• Активная метаболомика – мощный инструмент для изучения метаболических изменений при ПЭ и идентификации функциональных метаболитов. Изучение особенностей метаболомного профиля свободных аминокислот у беременных с ПЭ позволит выявить потенциальные прогностические биомаркеры и терапевтические мишени [46, 47].
• Определение уровня NfL может служить ранним индикатором изменений в структуре головного мозга, вызванных ПЭ, и может помочь в стратификации лечения заболевания. Повышение уровня материнского NfL и антител к NfL плода в сыворотке крови – потенциальный инструмент ранней диагностики повреждения мозга матери и плода и ценный прогностический маркер его дальнейшего нейроразвития [22, 48].
• Известно также, что форма рецептора фактора роста эндотелия сосудов VEGFR2 является активной формой, ответственной за изменения ГЭБ при ПЭ. Cелективное ингибирование VEGFR2 в области тирозина 951, специфического остатка, связанного с повышенной проницаемостью эндотелия, может быть вовлечено в патофизиологический процесс предотвращения деструкции эндотелия в ответ на ПЭ без изменения уровней мРНК ключевых белков, таких как плотные соединения и VEGF [14, 49].
• Конформация и функция tau дополнительно регулируются после фосфорилирования уникальной пролил цис-транс изомеразой Pin1. Как фермент, реагирующий на стресс, Pin1 защищает от нейродегенерации, катализируя цис- до транс-изомеризации мотива pThr231-Pro в tau, восстанавливая функцию его микротрубочек и способствуя его деградации и дефосфорилированию. Инактивация Pin1 приводит к накоплению P-tau231 в патогенной цис-конформации – достигая порогового внутриклеточного уровня, он начинает формировать агрегаты, которые могут попасть в кровоток, что может препятствовать инвазии трофобласта и эндоваскулярной активности во время ранней плацентации. Недостаточная инвазия трофобласта, дефекты эндоваскулярной активности и выработка антиангиогенных факторов, могут быть восстановлены путем блокады цис-Р-tau с помощью стереоспецифических моноклональных антител – более того, истощение цис-Р-tau в сыворотках пациенток с ПЭ почти полностью подавляло их способность индуцировать все патологические и клинические проявления ПЭ [50]. Таким образом, токсичный цис P-tau, высвобождающийся из плаценты при стрессе из-за ингибирования Pin1, ассоцированного с его конформационным переходом, – центральный этиологический фактор и биомаркер ПЭ, эффективно нейтрализуемый стереоспецифическими моноклональными антителами; его обнаружение в зависимости от срока беременности имеет большую прогностическую ценность и может быть использовано для ранней диагностики и лечения путем селективного воздействия на эту терапевтическую мишень.

Заключение

Так что же такое ПЭ, что нового можно внести в это понятие с учетом современных данных? ПЭ – гестационный нейроиммунокомплексный эндотелиоз, развивающийся как фундаментальный стереохимический процесс, в котором в качестве триггера, активирующего комплемент по аномальному пути, являются НСБ неокортекса плода в перинатальном периоде беременности. ПЭ – не только гипертензивное и протеинзависимое состояние во время беременности в сочетании с плацентарной недостаточностью, но и общепатологический нейровоспалительный гестационный эндотелиоз, в котором изменение функциональных свойств ГЭБ, нарушение его целостности и проницаемости, а также вовлечение в патологический процесс белков кортикогенеза играют ведущую роль. Развитие новых (иных) представлений о патогенезе ПЭ является реальной возможностью прекратить ее дальнейшее и неизбежное прогрессирование, предупредить тяжелые осложнения для матери и плода.

Фундаментальное изучение данной проблемы позволит стабилизировать неустойчивую динамику материнской, перинатальной и младенческой смертности, снизить частоту возникновения осложнений нейроразвития у детей и, таким образом, выполнить важнейшую научно-практическую задачу отечественного здравоохранения – повысить репродуктивный потенциал, защитить мать и дитя. Здоровая нация – здоровая страна!