Спектр значимых сывороточных биомолекул и генетических предикторов в антенатальной диагностике патологической инвазии плаценты

Патологическая инвазия плаценты – это осложнение беременности, при котором ворсинки плаценты аномально прикрепляются к миометрию, проникают в него или проходят через него насквозь, повреждая смежные органы [1]. В зарубежной литературе часто фигурирует термин PAS (Placenta accreta spectrum). Систематический обзор, проведенный Jauniaux E. et al. (2019), включал 7001 случай патологической инвазии плаценты на 5 719 992 родов. Представленные данные свидетельствуют, что распространенность PAS варьировала от 0,01 до 1,1% при общей распространенности 0,17% (95% доверительный интервал, 0,14–0,19), а материнская смертность при этом грозном осложнении составила 0,05% (95% доверительный интервал, 0,06–0,69) что представляет серьезную опасность для жизни матери и плода [2].

Исследования показали, что предлежание плаценты и кесарево сечение являются основными независимыми факторами, ведущими к возникновению патологической инвазии, а увеличение частоты этих факторов является одной из важных причин постепенного роста заболеваемости PAS в последние годы. Кроме того, такие факторы, как возраст матери, беременность после ЭКО, никотинозависимость, вмешательства на матке, ожирение тоже вносят свой вклад в развитие патологической инвазии, но в меньшей степени [3].

Поскольку при PAS отсутствуют типичные клинические проявления, физические признаки и лабораторные показатели для эффективного скрининга, то, считается, что от 1/2 до 2/3 случаев остаются недиагностированными до родоразрешения [4]. Возникающая в результате задержка в лечении может быть одной из ключевых причин серьезных неблагоприятных исходов беременности, вызванных патологической инвазией [2, 4].

«Золотым стандартом» для антенатальной диагностики PAS считается ультразвуковое исследование, однако информативность этой методики значительно снижается у пациенток без оперативного анамнеза и при расположении плаценты по задней стенке [5].

В последних публикациях все больше внимания уделяется различным биомолекулам, которые обладают потенциалом для своевременной диагностики патологической инвазии плаценты [6–9].

Основные аномальные патологические процессы при PAS

Имплантация бластоцисты играет решающую роль в гестации и развитии плода, и центральное место в этом занимает процесс эпителиально-мезенхимального перехода (ЭМП). Трофобласт, состоящий из двух зон – ворсинчатой и вневорсинчатой, выполняет разные функции. Ворсинчатый трофобласт действует, как барьер между кровообращением матери и плода, в то время как вневорсинчатый трофобласт (EVT) внедряется в столбец клеток трофобласта, чтобы достичь соединительной ткани матки.

Факторы транскрипции, присутствующие в клеточном микроокружении, репрессируют гены, ответственные за адгезию эпителиальных клеток, что ведет к потере полярности эпителиальных клеток, ремоделированию цитоскелета и замене цитокератина виментином. Это приводит к трансформации адгезивных эпителиоподобных клеток в мигрирующие мезенхимальные фенотипы клеток, приобретающие инфильтрирующие свойства [10].

Последующие процессы развития и децидуализации плаценты требуют прикрепления и инвазии бластоцисты в эндометрий. Эти процессы тщательно регулируются децидуальными соединениями микроокружения, которые способствуют инвазии, ангиогенезу и иммунной толерантности клеток трофобласта [10]. Когда децидуа отсутствует или неполноценна, иммунный интерфейс матери и плода постоянно разбалансирован, что приводит к неконтролируемому вторжению ворсинок хориона в глубокий слой миометрия и образованию патологической инвазии.

Процесс обнаружения материнских циркулирующих биомаркеров является объективным и неинвазивным, однако на сегодняшний день зарегистрированные биомолекулы PAS остаются не до конца изученными и редко используются в клинической практике. Необходимо идентифицировать биомаркеры с потенциальной клинической ценностью, которая направлена на биологические процессы, связанные с патологической инвазией плаценты.

Биомаркеры, о которых сообщается во множественных исследованиях PAS, можно разделить на несколько категорий: различные пептиды и белки, ДНК, РНК и циркулирующие клетки.

Кроме того, данные биомаркеры также могут быть классифицированы на основе 5 аномальных биологических процессов, связанных с патологической инвазией плаценты: аномальная функция плаценты, усиленный ангиогенез, чрезмерная инвазия (EVT), усиленный некроз/апоптоз, дисбаланс окислительного стресса.

Альфа-фетопротеин (АФП)

АФП является распространенным гликопротеином в сыворотке крови матери во время беременности, который вырабатывается в эмбриональном желточном мешке, печени и эпителии кишечника плода.

Диагностикой АФП при PAS занимались многие ученые: Pekar-Zlotin et al. (2018) [11]; Fyala E.A. (2018) [12]; Berezowsky et al. (2019) [13]; Morlando et al. (2020) [14]; Arcade et al. (2023) [15].  Во всех публикациях отмечается, что сывороточный АФП превышает уровни во II и III триместре, по сравнению с нормальной беременностью из-за раннего повреждения плацентарных сосудов.

Несмотря на то, что обнаружение АФП в пренатальной сыворотке крови является удобным, по мнению некоторых отечественных ученых, чувствительность и специфичность пренатального АФП сыворотки крови матери в диагностике предлежания плаценты, осложненной патологической инвазией плаценты, составляет всего 71 и 46%, соответственно [13].

Высокий уровень АФП может быть обнаружен при многоплодной беременности, дефектах роста плода, заболеваниях нервной трубки и других патологиях [16]. Соответственно, чтобы избежать ложноположительных результатов, определение АФП у матери при скрининге PAS должно сочетаться с выявлением женщин группы высокого риска по врастанию плаценты с помощью оценки клинических факторов, дополнительных серологических тестов и с использованием высокоспецифичных инструментов визуализации (ультразвуковое исследование и магнитно-резонансная томография) для исключения аномалий плода и выявления признаков патологической инвазии [17].

Ассоциированный с беременностью белок А плазмы (РАРР-А)

РАРР-А относится к цинксодержащим ферментам (металлопротеиназам). Во время беременности он в больших количествах вырабатывается фибробластами в наружном слое плаценты и децидуальной оболочке и обнаруживается в материнском кровотоке в виде высокомолекулярной белковой фракции [18].

Ряд исследований показали, что при патологической инвазии плаценты PAPP-A был повышен в течение I триместра беременности: Penzhoyan et al. (2019) [19]; Fengge et al. (2021) [20]; соответственно, данный биомаркер может быть рекомендован для выявления группы риска развития PAS.

Бета-субъединица хорионического гонадотропина человека (ß-ХГЧ)

β-ХГЧ – уникальная бета-субъединица хорионического гонадотропина человека. Хотя β-ХГЧ продуцируется в основном синцитиотрофобластом, он также синтезируется почками и печенью плода. Свободный β-ХГЧ способствует ангиогенезу, дифференцировке цитотрофобласта, иммуносупрессии, а также блокирует фагоцитоз инвазивных клеток трофобласта [21].

Ряд научных исследований показал, что уровень β-ХГЧ в материнской сыворотке при патологической инвазии плаценты повышается в первом и втором триместре беременности, по сравнению с нормально протекающей беременностью [11, 13] и, таким образом, β-ХГЧ является отличным вариантом в комплексной пренатальной диагностике PAS в будущем.

Креатинфосфокиназа (КФК)

КФК обычно вырабатывается в цитоплазме и митохондриях сердца, мышц и мозга животных. Это фундаментальный фермент, играющий роль во внутриклеточном переносе энергии, сокращении мышц и метаболизме АТФ [22].

В современной литературе имеются исследования в отношении изучения уровня КФК и ее использования в качестве серологического тестового индекса для постановки диагноза PAS.

Ersoy et al. (2016) провели исследование пренатальных сывороточных индексов, включая N-концевой прогормональный натрийуретический пептид головного мозга B-типа (NT-proBNP), креатинкиназу (CK), изоформу креатинкиназы (CK-MB) и тропонина I. Результаты показали, что повышение уровня тропонина I и NT-proBNP в сыворотке крови матери может быть связано с увеличением неоваскуляризации у пациентов с PAS, в то время как CK и CK-MB у пациенток с патологической инвазией и нормальной плацентацией значимых различий не показало [23].

Между тем, Fayed et al. (2020) обнаружили, что значение сывороточной КФК беременных женщин с аномальной плацентацией было выше, чем у беременных женщин с нормальной плацентацией [24].

Предполагается, что причиной увеличения КФК может быть то, что во время PAS, из-за дефектов децидуальной ткани, трофобласт проникает в миометрий, что может привести к повреждению мышечных клеток; а затем КФК высвобождается в кровь, и ее уровень в сыворотке крови беременных женщин повышается. Однако уровень КФК в гладкомышечных клетках матки не является специфическим, поэтому, при повышении сывороточного КФК беременных необходимо полностью исключить другие возможные заболевания перед диагностикой.

Таким образом, исследования показали, что РАРР-А, β-ХГЧ, АФП, КФК, как маркеры развития плаценты в материнской системе кровообращения, отражают нарушения функции плаценты и связаны с осложнениями беременности, в том числе с патологической инвазией плаценты.

Сосудистый эндотелеальный фактор роста (VEGF)

Специфические для трофобласта элементы, такие как факторы, связанные с ростом, ангиогенезом и инвазией, могут играть важную роль в процессе повышенной инвазивности трофобласта [25].

Выделяют два различных типа роста сосудов. Одним из них является васкулогенез, который представляет собой образование новых кровеносных сосудов из гемангиогенных стволовых клеток, полученных из мезенхимальных клеток, которые дифференцируются в гемангиобластные стволовые клетки. Важную роль в этом процессе играют фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) и его рецепторы (VEGFR). VEGF является большой группой молекул, состоящих из VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, VEGF-E и плацентарного фактора роста (PlGF). Основными мишенями VEGF-A являются эндотелиальные клетки, в которых он стимулирует миграцию и митоз, ингибирует апоптоз и расширяет сосуды с помощью NO (оксида азота) [26].

Плацентарный фактор роста (PIGF) и растворимая тирозинкиназа (sFlt-1)

Второй тип роста сосудов – ангиогенез. Ангиогенез – образование новых ветвей от ранее существовавших сосудов, и PlGF участвует как раз в этом этапе. VEGF и PlGF обладают синергическим действием на ангиогенез. Связывание PlGF с клетками возможно, благодаря взаимодействию с sFlt-1, нейролипинами (которые являются корецепторами тирозинкиназных рецепторов) и гепаринами. VEGF и PlGF обладают мощными ангиогенными характеристиками, в то время как sFlt-1 обладает антиангиогенным потенциалом [27].

Дисбаланс этих факторов приводит к аберрантному развитию плацентарных сосудов. Повышенная секреция ангиогенных факторов и пониженная секреция антиангиогенных факторов может привести к развитию такой патологии беременности, как патологическая инвазия плаценты [28].

Некоторые исследования показывают, что сывороточные уровни PlGF значительно выше в подгруппах с патологической инвазией плаценты, по сравнению с группой при нормальной плацентации, а уровень sFlt-1 и соотношение sFlt-1/PlGF более низкое: Wang F. et al. (2020) [29]; Faraji A. et al. (2022) [30]; Zhang et al. (2022) [31]; Манухина Т., Пенжоян Г. (2022) [32].

В работе других российских ученых были получены противоположные данные: более низкие уровни PlGF и более высокое соотношение sFlt-1/PlGF [33].

Противоположные данные получены и зарубежными исследователями. Wang N. et al. (2021) в своих исследованиях показали, что при патологической инвазии плаценты происходит снижение уровня VEGF и его рецепторов и повышение уровня sFlt-1 в сыворотке крови [34].

Следовательно, до сих пор существуют разногласия относительно изменений уровня PLGF, VEGF sFlt-1 у пациентов с PAS, что требует дополнительных исследований и анализа.

Тиреотропный гормон (ТТГ) и тиреоглобулин (TgAb)

Многие исследования говорят, что гормоны щитовидной железы (ТГ) и тиреоглобулин (TgAb) играют важную роль в раннем развитии плаценты и внутриутробном росте плода [35].

Транспортеры и рецепторы гормонов щитовидной железы экспрессируются в клетках трофобласта, и оптимальные концентрации ТГ необходимы для поддержания нормальной плацентации. ТГ регулируют секрецию нескольких факторов роста и цитокинов, которые имеют решающее значение для инвазии EVT и ангиогенеза плацентарных сосудов матери и плода [36]. Было высказано предположение, что ТГ играют важную роль в пролиферации сосудистых клеток, как за счет противовоспалительного действия, так и за счет индукции ангиогенеза и адгезии лейкоцитов [37].

Sibel et al. (2022) в своем исследовании показали, что уровни ТТГ и ТgAb в материнской сыворотке были значительно ниже в группе PAS, чем в группе с предлежанием плаценты и в контрольной группе в начале III триместра. Статистически значимой разницы между уровнями тироксина, трийодтиронина и TgAb в материнской сыворотке не было [36].

Таким образом, ТТГ и ТgAb могут быть использованы для прогнозирования PAS, но необходимо исключать состояния, которые могут повлиять на значения данных показателей: наличие в анамнезе любых аутоиммунных заболеваний, включая гипертиреоз или гипотиреоз, острые или хронические воспалительные заболевания; использование стероидной терапии, любое подозрение или наличие злокачественных новообразований, дефицит йода, внутрипеченочный холестаз беременных, судороги, сепсис, хронические заболевания почек или печени, морбидное ожирение.

E-кадгерин

E-кадгерин – мембранный белок, гликопротеин клеточной адгезии, продукт гена CDH1. E-кадгерин является антионкогеном. Его основная роль заключается в регулировании пролиферации и деления клеток во время клеточного цикла, что важно для надлежащего образования новых тканей. Нарушение этого процесса может привести к ЭМП, что, в свою очередь, может привести к карциноматозу [38].

Несколько научных работ подтверждают взаимосвязь между изменением уровня кадгерина и патологической инвазией плаценты. Incebiyik et al. (2016) выявили значительную разницу в экспрессии Е-кадгерина между группой беременных женщин с нормально протекающей беременностью и пациентками с PAS, при этом у последних он был значительно ниже [39]. El-Hussieny et al. (2021) также обнаружили значительное снижение иммуноэкспрессии E-кадгерина в образцах с PAS, по сравнению с контрольной группой [40].

Как известно, трофобласту требуется ЭМП для проникновения в децидуальную оболочку, которая контролируется множественными сигнальными путями. Активация этих путей приводит к изменениям экспрессии E-кадгерина, снижению его уровня и изменению межклеточных адгезионных соединений, что, в конечном итоге, позволяет клеткам трофобласта проникать и мигрировать.

Подавление экспрессии E-кадгерина приводит не только к снижению прочности межклеточной гомофильной адгезии, способствующей увеличению клеточной подвижности, но и к дезинтеграции E-кадгерин-катенинового комплекса, которая происходит под действием ADAM10 (A-дезинтегрин и металлопротеиназный домен 10) и PSEN1 (пресенилина-1). Это приводит к образованию растворимых форм E-кадгерина, циркулирующих в плазме крови [41]. Это явление можно использовать для дифференциации нормальной инвазивной плаценты от аномальной инвазивной плаценты, поскольку в последней дезинтеграция является аберрантной.

Факторы транскрипции E-box связывания цинковых пальцев ZEB1 и ZEB2

В последние годы в различных исследованиях было проанализировано влияние на процесс патологической инвазии плаценты белков ZEB1иZEB2, которые служат факторами транскрипции и играют роль в сигнальных путях трансформирующего фактора роста β (TGF-β), который необходим для развития плаценты. Кроме того, они связываются с областью гена CDH1 – CDH1/PKP2 на хромосоме 16, подавляют их [42]. ZEB1 и ZEB2 являются одними из основных факторов транскрипции, индуцирующих ЭМП. Клетки, подвергающиеся ЭМП, могут реконструировать базальную мембрану и, как следствие, проникать в окружающие ткани. Молекулы ZEB играют ключевую роль в обеспечении выживания мигрирующих клеток, стимулируя пролиферацию, инвазию и диссеминацию [42, 43].

Данные, опубликованные Ilsey et al. (2020) указывает на роль ЭМП как механизма, индуцирующего дифференцировку цитотрофобласта в инвазивный EVT [25]. Между тем, DaSilva et al. (2019) доказали, что ZEB2 играет ключевую роль в индукции ЭМП и повышении инвазивности клеток при дифференцировке трофобласта. Их исследование также показывает, что EVT в третьем триместре беременности, обусловленный аномально сверхинвазивной плацентацией, имеет более мезенхимальный тип ЭМП по сравнению с физиологическим EVT [43]. ZEB1 способствует имплантации плаценты и сверхэкспрессируется в плаценте. Таким образом, Li et al. (2019) предположили, что ZEB1 может быть одним из факторов, вызывающих PAS [44]. Авторы также указали на возможную роль сигнального пути PI3K/AKT/mTOR в регуляции экспрессии ZEB1, однако механизм еще не подтвержден [44,45].

Ламинин LAMC2

Ламинины представляют собой семейство крупных адгезивных гликопротеинов. Они являются ключевыми компонентами базальных мембран и выполняют множество функций, таких как участие в прикреплении клеток, миграции, передаче сигналов и метастазировании. Субъединица LAMC2 представляет собой соединение молекулы ламинина-5, которая представляет собой изоформу субэпителиальной базальной мембраны [46].

В последнее время все больше исследований свидетельствуют о том, что LAMC2 участвует в развитии и поддержании эмбриональных тканей, влияя на дифференцировку, миграцию и адгезию, а также на фенотип и выживание нормальных и опухолевых клеток. Клетки трофобласта считаются «псевдоопухолевыми» клетками, поскольку их миграционное и инвазивное поведение имеет много общих молекулярных механизмов с опухолевыми клетками [10]. В отличие от неограниченной инвазии опухоли, инвазия клеток трофобласта контролируется по времени и локально, что нельзя сказать про патологическую инвазию плаценты [47].

Wang et al. (2023) обнаружили значительную гиперэкспрессию LAMC2 в плацентах у пациенток с PAS по сравнению с нормальными плацентами. Путь PI3K/Akt/MMP2/9 действует как основной регулятор пролиферации, миграции, инвазии и апоптоза опухолевых клеток и трофобластных клеток [48]. Матриксная металлопротеиназа (ММР)2 (желатиназа А) в основном экспрессируется в области, пораженной инвазивными клетками трофобласта, вторгающимися в миометрий. ММР9 (желатиназа В) проявляет самую высокую ферментативную активность в месте плацентарно-материнского контакта и функции отделения плаценты от стенки матки во время родов [49]. ММР2/9 опосредуется несколькими механизмами увеличения инвазивной способности клеток трофобласта за счет деградации внеклеточного матрикса при патологической инвазии плаценты [21]. Исследования ученых показали, что инвазивные свойства при PAS связаны с ММР, а экспрессия pAkt ослабляет пролиферацию и инвазию клеток трофобласта [42,44].

Wang et al. (2023) установили, что LAMC2 отвечает за замедление миграции трофобласта, пролиферацию и ингибирование апоптоза через путь PI3K/Akt/MMP2/9 и таким образом способствует чрезмерной инвазии трофобласта и возникновению PAS [48].

β-катенин

β-катенин – это белок, участвующий в клеточной адгезии и в регуляции экспрессии генов. β-Catenin является неотъемлемым компонентом сигнального пути Wnt и играет важную роль в регуляции клеточной пролиферации, дифференцировки и апоптозе. Сигнальный путь Wnt представляет собой механизм клеточной коммуникации, который претерпел эволюционную консервацию и необходим для развития и тканевого гомеостаза [50].

El-Hussieny et al. (2021) наблюдали, что иммуноэкспрессия β-катенина была значительно снижена при патологической инвазии плаценты, по сравнению со здоровой тканью [40]. Иммуногистохимическое исследование Han et al. (2019) также показало, что плацентарная ткань у пациенток с PAS имела более низкие уровни экспрессии β-катенина, чем контрольная группа [51].

Эти наблюдения предполагают, что снижение экспрессии β-катенина может быть связано с потерей клеточной адгезии и возможной миграцией трофобласта [40, 51].

Интегрин αVβ3

Интегрины представляют собой семейство трансмембранных клеточных рецепторов, ответственных за клеточную адгезию, взаимодействие и передачу сигналов между клетками и внеклеточным матриксом [52, 53].

Интегрин αvβ3, также известный как рецептор витронектина, может связывать различные молекулы внеклеточного матрикса, включая витронектин, фибриноген, фибронектин и протеолизированные формы ламинина и коллагена. Интегрин αvβ3 участвует в ангиогенезе, неоваскуляризации, клеточной инвазии, пролиферации и метастазировании [54].

Weitzner et al. (2021) исследовали возможную роль интегрина αvβ3 в развитии PAS. Авторы стремились определить, могут ли проинвазивные и промигрирующие свойства интегрина αvβ3 также способствовать феномену патологической инвазии плаценты. Результаты исследования выявили значительную избыточную экспрессию интегрина в плаценты пре PAS [54].

Трансформирующий фактор роста (TGF-β)

Трансформирующий фактор роста (TGF-β) также имеет свое значение в патологической инвазии плаценты. TGF-β1 является одним из важных цитокинов, продуцируемых в основном Tregs (регуляторные T-клетки иммунного ответа). Этот цитокин способствует противовоспалительным реакциям и индукции толерантности во время беременности. Кроме того, TGF-β1, по-видимому, имеет решающее значение для регулирования баланса между пролиферацией и апоптозом в большом количестве клеток и играет роль в ангиогенезе, пролиферации трофобласта и инвазии [55].

Khamoushi et al. (2021) выявил повышенную экспрессию TGF-β в локальной децидуальной оболочке инвазивной части приросшей плаценты [55]. Однако совершенно противоположные результаты представили El-Hussieny et al. (2021). Исследователи сообщили о значительном снижении экспрессии TGF-β1 у пациенток с PAS, по сравнению с нормальной плацентацией. Авторы предполагают, что это один из основных факторов, приводящих к избыточной инвазии трофобласта [40].

Независимо от полученных результатов, авторы поддерживают теорию о решающей роли TGF-β1 в патогенезе PAS и возможности его использования для диагностики патологической инвазии плаценты.

Интрелейкины (IL-8, IL-33, IL-35)

В последнее время большое внимание ученых обращено к возможной взаимосвязи некоторых интерлейкинов (IL) с патологической инвазией плаценты. IL-8 один из основных провоспалительных хемокинов, образуемый макрофагами, эпителиальными и эндотелиальными клетками. Играет также важную роль в системе врожденного иммунитета. В литературе имеются данные, что IL-8 способствует миграции и инвазии клеток плацентарного экстраворсинчатого трофобласта во время беременности. Его повышение в сыворотке крови может служить биомаркером при патологической инвазии плаценты [9].

IL-33 – член семейства IL-1, является иммуномодулирующим цитокином. Он связан с инвазией, пролиферацией и метастазированием различных видов рака. Клетки трофобласта при PAS проникают в миометрий аналогично инвазии рака. Sibel O. et al. (2021) в своем исследовании определили, что уровень IL-33 значительно выше у пациенток с патологической инвазией плаценты, нежели у здоровых беременных женщин [56].

IL-35 является недавно идентифицированным цитокином в семействе IL-12. IL-35 играет решающую роль в супрессивной функции Tregs, но недавние открытия показали, что клетки трофобласта продуцируют IL-35. IL-35 оказывает сильное иммунодепрессивное действие [55, 57].

IL-35, по-видимому, играет важную роль в поддержании нормального течения беременности, и недавние сообщения говорят о нарушении регуляции этого цитокина в связи с различными осложнениями, связанными с беременностью [55].

В исследовании Khamoushi et al. (2021) средний уровень IL-35 был значительно повышен у пациенток с PAS по сравнению со здоровыми беременными женщинами. Это был первый отчет об IL-35 у пациентов с приращением плаценты PAS [55].

Таким образом, IL-35 может рассматриваться как потенциальная мишень для диагностики патологической инвазии плаценты.

Человеческий хитиназа-3-подобный белок 1 (YKL-40)

В вышеописанных исследованиях сообщалось о различных аутокринных и паракринных регуляторах инвазии EVT, которые включают факторы роста, ММР, хемокины, цитокины и молекулы адгезии.

YKL-40 представляет собой секреторный гликопротеин, который может способствовать инвазии, ангиогенезу, может ингибировать апоптоз и высоко экспрессируется в различных опухолях [58].

 Клетки трофобласта напоминают опухолевые клетки по своей миграции и инвазии. Weifang et al. (2023) в своем исследовании дают информацию, что экспрессия YKL-40 была значительно повышена при PAS по сравнению с контрольной группой [59].

Исследование Neslihan et al. (2022) впервые показало, что патологическая инвазия плаценты связана с повышенным показателем YKL-40 в сыворотке крови и эти уровни были выше в группе percreta, чем в группах increta и accreta, и значительно выше в группе increta, чем в группе accreta. То есть, чем больше и обширнее инвазия, тем выше уровень YKL-40 [60].

Таким образом, YKL-40 может быть использован, как маркер для антенатальной диагностики патологической инвазии плаценты.

Циркулирующие клетки трофобласта (cTBs)

Циркулирующие клетки трофобласта (cTBs) преимущественно экстраворсинчатого типа (EVT), полученные из плаценты, попадают в материнский кровоток во время имплантации и развития плаценты.

Afshar et al. (2021) впервые  описали распространенность кластеров cTBs у беременных женщин с PAS. Для обнаружения образцов с патологической инвазией плаценты авторы разработали и оптимизировали микрочип со встроенной наноструктурой, который может эффективно изолировать как одиночные, так и кластерные cTBs.  Повышенные уровни cTBs, выделенные чипами NanoVelcro, могут быть использованы для неинвазивного выявления PAS на протяжении всей беременности и обеспечить своевременный прогноз данной патологии [61].

Гены-концентраторы

Chen B. et al. (2020) путем секвенирования тканей плаценты женщин с патологической инвазией плаценты и здоровых беременных женщин обнаружили, что 23 гена-концентратора были дифференциально экспрессированы, как на уровне мРНК, так и на уровне белка, и что тенденции экспрессии были одинаковыми. Это предполагает, что эти гены могут играть ключевую роль в PAS. А с другой стороны, это также отражало важность посттранскрипционной регуляции экспрессии генов [62].

Микро-РНК

Микро-РНК – малые некодирующие молекулы РНК, принимающие участие в транскрипционной и посттранскрипционной регуляции экспрессии генов путем РНК-интерференции. Микро-РНК модулируют дифференцировку клеток, эмбриональное развитие, адгезию, миграцию, апоптоз и ангиогенез во время плацентарного развития, а измененная экспрессия микро-РНК была связана с различными осложнениями беременности. Исследователи могут получить образец материнской плазмы периферической крови, выделить РНК из образца, выполнить обратную транскрипцию и qRT-ПЦР, а затем провести количественный анализ [8].

Недавние исследования доказали, что некоторые микро-РНК, такие как miR-17-5p, miR-21-5p, miR-25-3p, miR-92a-3p и miR-320a-3, связаны с тяжестью PAS [41].

Исследователи также обнаружили, что микро-РНК может предсказать исход PAS. В одном исследовании Yang et al. (2020) указали, что экспрессия has-miR-490-3p и has-miR-133a-3p положительно коррелировала с потерей объема крови, связанной с операцией [63]. Другое исследование показало, что величина кровопотери отрицательно коррелировала с экспрессией miR-139-3 p и miR-196a-5p [64].

По своей специфике и разнообразию микро-РНК имеют хорошие перспективы пренатальной диагностики патологической инвазии плаценты. В настоящее время в плаценте может быть обнаружено более 20 000 микро-РНК, однако было подтверждено, что только несколько микро-РНК связаны с PAS.

Тиолы

Uyanikoglu et al. (2018) сообщили о дисбалансе в окислительном/антиоксидантном статусе, характеризующемся снижением нативного и общего тиолов у пациентов с патологической инвазией плаценты, что тоже может быть использовано для своевременного выявления пациенток с этой патологией [65].

Сравнительная характеристика изменений молекулярно-биологических маркеров при патологической инвазии плаценты представлена в таблице.

Таким образом, антенатальное подтверждение диагноза и тяжести PAS имеет решающее значение для улучшения материнских и перинатальных исходов. В будущих исследованиях потребуется неинвазивная схема скрининга патологической инвазии плаценты, то есть, интеграция клинических факторов высокого риска, результатов визуализации и материнских биомаркеров [66–68].                               

Заключение

В представленной современной литературе большинство исследований направлены на поиск биомаркеров для ранней неинвазивной диагностики патологической инвазии плаценты и определения степени тяжести PAS, определяющей материнские и перинатальные исходы.

Но в публикациях отсутствуют когортные исследования, отслеживающие динамические изменения биомаркеров и развитие патологической инвазии плаценты на протяжении всей беременности. Некоторые биомолекулы определяются в первом триместре, другие - во втором или третьем. Нет разграничений в диагностике по глубине инвазии, а от этого может зависеть дальнейшая тактика, начиная с первого триместра беременности.

Текущие исследования в основном сосредоточены на материнской плазме и сыворотке, либо анализируются образцы плацентарной ткани. Однако другие биологические жидкости, такие как, моча матери, пуповина плода и амниотическая жидкость, также могут быть использованы для идентификации патогенеза PAS.

Для более точного и современного подхода следует применять высокопроизводительные технологии, включая протеомику, геномику и метаболомику для получения более надежной и объективной информации.

Идеальная картина диагностики PAS должна сочетать в себе результаты визуализации и биомаркеров.