13С-метацетиновый дыхательный тест при оценке функционального резерва печени

23.12.2016
Просмотров: 775

ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава РФ, Санкт-Петербург

В связи с увеличением числа хронических заболеваний печени необходим пересмотр существующих методов скрининг-диагностики данной патологии. Ни один из широко применяемых методов не дает представления о функциональном резерве печени. Современные неинвазивные методы диагностики, в первую очередь 13С-метацетиновый дыхательный тест, смогут решить данную проблему. Необходимо изучить возможности указанных методов диагностики, а также определить их место в диагностике хронических заболеваний печени на современном этапе.

Введение

Печень выполняет множество функций, включая синтетическую, дезинтоксикационную, барьерно-защитную, кроветворную, эндокринную, участвует в регуляции метаболического, антигенного и температурного гомеостаза организма. Она обладает большими резервными возможностями, клинические признаки нарушения функций печени проявляются при потере значительной части ее клеточной массы, когда наступившие изменения становятся, как правило, необратимыми. В связи с этим для клинической практики необходимы скрининговые тесты для оценки функционального состояния печени.

Наиболее частыми причинами хронических заболеваний печени (ХЗП) являются вирусы гепатита В и С, злоупотребление алкоголем, нарушение жирового обмена и сахарный диабет, приводящие к развитию неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП). Нередко эти факторы присутствуют у одного и того же больного, что ускоряет прогрессирование болезни.

В мире насчитывают более 2 млрд носителей различных вирусов гепатита. Из них около 400 млн человек страдают хроническим гепатитом В и около 170–200 млн – хроническим гепатитом С [43]. У четверти пациентов со стеатозом печени развивается фиброз печени (ФП) [1]. В ряде исследований показано, что в 10% случаев в течение примерно 10 лет стеатоз печени прогрессирует в неалкогольный стеатогепатит (НАСГ). В 5–25% случаев НАСГ трансформируется в цирроз печени (ЦП). Установлено, что 60–80% всех криптогенных ЦП являются исходами НАЖБП [17], а направление на трансплантацию печени в 10% случаев обусловлено цирротической стадией НАСГ. Следует отметить, что пациенты с НАЖБП и другими ХЗБ – группа риска развития гепатоцеллюлярной карциномы [20, 25]. Развитие последней наблюдается приблизительно у 10% пациентов с цирротической стадией НАСГ в течение 10 лет [30].

ХЗБ чаще страдают люди трудоспособного возраста, и они приводят к длительным периодам временной трудоспособности и инвалидизации. Поэтому эффективные профилактика и лечение ХЗБ – важнейшая задача здравоохранения как в России, так и за рубежом. При этом существует проблема ранней диагностики нарушения функций печени, решение которой может способствовать более своевременному и успешному лечению пациентов с ХЗБ. Ни один из современных методов диагностики не дает информации о функциональном состоянии (резерве) печени.

Современные методы диагностики заболеваний печени

На сегодняшний день в клинической практике при ХЗП используются следующие методы исследования:

  1. Лабораторные тесты (биохимический анализ крови с оценкой «печеночных проб»).
  2. Инструментальные методы: ультразвуковое исследование органов брюшной полости, гастроскопия, компьютерная томография, магнитно-резонансная томография.
  3. Методы оценки стадии ФП: пункционная биопсия печени (ПБП), фибротесты, фиброэластометрия.
  4. Расчетные прогностические индексы: APRI, FIB–4, MELD, FibroFast, FibroIndex, FibroMeter, Hepascor.

Наиболее востребованными в клинике с точки зрения прогноза, а также выбора тактики лечения являются методы, определяющие стадию ФП. ПБП – метод, который считают эталонным для определения стадии ФП и активности воспаления [8]. В настоящее время прижизненное морфологическое исследование ткани печени продолжает широко применяться. Используемые до настоящего времени методы функциональной диагностики не в состоянии дать ответ на вопросы о действительном характере морфологических изменений печени при различных ее поражениях. ПБП позволяет подтвердить, уточнить, а нередко и изменить клинический диагноз [46]. При этом следует отметить, что метод обладает высокой специфичностью (81–99%), но недостаточно высокой чувствительностью (36–57%) [7].

К сожалению, данная методика является инвазивной, может приводить к развитию таких осложнений, как внутрибрюшное кровотечение (0,24%) [26], внутрипеченочная гематома (2%) [13], пневмоторакс (0,08%) [53], желчный перитонит (0,04%) [38], летальный исход (0,01%) [55], местное метастазирование при прицельной биопсии злокачественных опухолей (0,0005%) [53]. Причиной невозможности проведения ПБП также является страх пациентов перед процедурой. Страх болевых ощущений в месте прокола и побочные эффекты на анестезию заставляют до трети больных отказаться от выполнения ПБП. Это приводит к замедлению принятия решения о начале специфической терапии и продлению сроков госпитализации [23, 32].

Кроме того, следует указать на требования к количеству материала при ПБП, несоблюдение которых может приводить к недостаточно корректным заключениям: длина столбика печеночной ткани должна составлять >15 мм, а количество портальных трактов – не менее 6–8 [2, 10]. Следует подчеркнуть, что ПБП не дает информации о функции печени.

В последние годы в клинической практике получили широкое распространение такие неинвазивные методы оценки ФП, как эластометрия и фибротесты.

К факторам, лимитирующим применение эластометрии, относятся индекс массы тела ≥28 кг/м2, активный гепатит, наличие асцита, холестаз, наличие венозного застоя в системе воротной вены, недостаточный опыт оператора, что требует технического совершенствования метода. Вместе с тем эластометрия может использоваться как для скрининга и ранней диагностики, так и для уточнения стадии поражения печени и контроля за эффективностью проводимой терапии [42].

Фибротест относится к неинвазивным методам диагностики ФП и активности патологического процесса в печени. Фибротест – это специальный биохимический анализ крови, основанный на определении маркеров фиброза, воспаления и стеатоза в крови пациента. Так, Фибротест (Фибромакс) включает компьютерную обработку 5 биохимических показателей: α2-макроглобулин, гаптоглоблин, аполипопротеин А1, γ-глутамилтранспептидаза (ГГТП), общий билирубин, аланинаминотрансфераза (АЛТ).

Состояния, лимитирующие проведение исследования: острый гепатит (любой этиологии), внепеченочный холестаз. Кроме того, метод не может считаться достоверным при хронических воспалительных заболеваниях соединительной ткани (ревматизм, ревматоидный артрит, системная красная волчанка, склеродермия и др.), наследственных гипербилирубинемиях по типу синдрома Жильбера, гемолитической анемии. Фибротесты можно рассматривать как альтернативу другим методам, когда последние невозможно выполнить в связи с противопоказаниями (например, ПБП) или при ожирении, асците (эластометрия).

Следует отметить, что чувствительность и специфичность данных тестов высоки только при их комбинации (эластометрия+фибротест) [44], только в этом случае данные методы диагностики способны обеспечить результат, по информативности аналогичный таковому при ПБП. Несмотря на возможность оценки степени активности и стадии ФП, данные методы не позволяют оценить функциональное состояние печени.

Дыхательные тесты и их роль в диагностике заболеваний печени

В последнее время за рубежом активно используют неинвазивные методики определения функциональной активности печени, ее функционального резерва с помощью изотопных дыхательных тестов (табл. 1) [45].

13С-дыхательные тесты в отличие от ПБП представляют информацию о функциональном резерве и метаболической емкости печени и могут отражать динамику процесса, являясь неинвазивными, безопасными и легкоповторяемыми. Дыхательные тесты могли бы сыграть важную роль в лечении и ведении больных ХЗП, а также в трансплантологии, в до- и послеоперационном периодах [16, 51].

Однако не все 13С-меченые препараты, использованные в дыхательных тестах для оценки микросомальной функции печени, были тщательно исследованы. Например, по 13С-фенацетин-дыхательному тесту информации совсем немного. Фенацетин – высокоэкстрактивный препарат, следовательно, его метаболизм зависит от кровотока в печени, что может повлиять на значения дыхательных тестов у больных с заболеванием печени, наличием портальной гипертензии и печеночных шунтов [5].

Дыхательный тест «13С-кофеин» может быть адекватным методом для оценки метаболической функции печени при ХЗП и использоваться для прогнозирования ФП при хроническом гепатите С и НАЖБП, но необходимы дальнейшие исследования, чтобы оценить удобство и простоту использования теста [16].

Дыхательные тесты 13C-метацетин и 13C-аминопирин были изучены наиболее широко и могут быть особенно полезными при ранней диагностике заболевания печени и определении прогноза. В отличие от аминопирина метацетин имеет высокий коэффициент экстракции, который может влиять на значения 13C-метацетинового дыхательного теста, особенно у больных ХЗП с портальной гипертензией и портосистемными шунтами [5].

При этом 13С-меченые дыхательные тесты могут быть выполнены в любом месте, в любое время и повторяться, не затрагивая пациента и его здоровье.

Следует подчеркнуть, что дыхательные тесты не являются альтернативой методам, которые оценивают стадию ФП и воспаление (например, ПБП). Во многих случаях наиболее важна оценка функционального состояния печени, например при острой печеночной недостаточности, когда и ФП, и активность воспаления могут быть минимальными. В случае верифицированного ЦП информация о функциональном резерве может быть также крайне важной с точки зрения показаний к трансплантации печени. Эти методы могут уменьшить потребность в ПБП, особенно при использовании вместе с другими рутинными методами диагностики.

Таким образом, представляется, что такие дыхательные тесты, как 13С-аминопириновый и 13С-метацетиновый, могут иметь значение в оценке потенциала функции микросомальных систем печени и играть определяющую роль при оценке прогноза и выборе терапии у пациентов с ХЗП [16].

Роль 13С-метацетинового дыхательного теста в диагностике заболеваний печени

Наиболее популярным является 13С-метацетиновый дыхательный тест (13С-МДТ) в связи с его безопасностью, чувствительностью и специфичностью (табл. 2) [15].

13C-МДТ печени был впервые описан Р. Krumbiegel и соавт. в 1985 г. [18]. С тех пор он считается полезным инструментом для оценки степени повреждения функционального резерва печени. Тест функциональной активности печени основан на метаболизме 13С-метацетина ее ферментными системами (CYP450) с образованием 13СО2 (рис. 1) [33].

Цитохром Р450 1А2 (CYP1A2) представляет собой печеночный фермент, который играет важную роль в метаболизме ксенобиотиков, в т.ч. таких, как метацетин, теофиллин, кофеин и клозапин [28]. По дыхательному тесту можно легко оценить функцию печени на основе меченых субстратов, которые используются и метаболизируются в печени [27, 45]. 13С-MДT является наиболее подходящим тестом для оценки функционального резерва печени по сравнению с другими тестами [3, 31]. По сравнению с другими молекулами, которые используются для дыхательных тестов, 13С-метацетин является безопасным, дешевым и имеет быстрый клиренс [24, 31].

На рис. 2 представлены показатели 13С-МДТ у здоровых лиц [37].

Тест позволяет с высокой точностью определить фармакокинетические параметры деметилирования метацетина и на этой основе оценить степень детоксикационной активности печени и даже ее массу. Разработанные математические модели позволяют различать стадию ЦП, выраженность гепатита и других заболеваний [50].

С помощью 13С-MДT получены данные о количественных характеристиках влияния ожирения печени на снижение ее детоксикационной активности. Результаты 13С-MДT при метастатическом поражении печени и в послеоперационном периоде позволяют с высокой точностью определить активность интактной ткани, а также наблюдать восстановление ее биохимических показателей. Имеются сведения о возможности использования 13С-МДТ для изучения функциональной активности печени в условиях застоя в венозной системе брюшной полости (венозное полнокровие), достигавшегося размещением пациента в т.н. антиортостатическом положении (АНОП; под углом -15° к линии горизонта) [41].

Метод позволяет изучать активацию желчевыделительной функции печени, а также определять ее полную (тотальную) метаболическую емкость, включая функционирующую и нефункционирующую (резервную) части печени [52].

Исследования в АНОП показали, что механизм повышения экскреторной активности в органах пищеварительной системы и активация желчеотделения в печени обусловлены возникновением полнокровия в венозной системе печени и брюшной полости [39, 40]. Радиоизотопные методы и эндоскопические исследования в АНОП подтвердили роль венозного застоя в печени в активации желчеотделения и продемонстрировали изменения, связанные со снижением экскреторной активности гепатоцитов и концентрационной функции системы желчеотделения [41]. Снижение функциональной активности печени в условиях венозного полнокровия не всегда сопровождается изменениями биохимических показателей крови [48, 49], поскольку ее резервные возможности могут маскировать угнетение функциональной активности [55, 56].

Имеются данные о сильной прямой положительной корреляции (r=0,706) между показателями 13С-МДТ и результатами динамической гепатосцинтиграфии у пациентов с первичным и метастатическим поражением печени. Авторы полагаю, что применение 13С-МДТ позволит улучшить предоперационную оценку и результаты анатомических резекций у данных больных [51].

Данные, представленные в табл. 3, убедительно свидетельствуют, что 13С-МДТ достаточно эффективен при 3–4-й стадиях ФП.

Представляется, что необходимо продолжить изучение возможностей применения данного метода применительно к ХЗП различной этиологии.

Также, согласно выводам исследователей, 13С-МДТ можно применять для оценки эффективности проведенной терапии. Исследование было проведено на 96 пациентах с ХЗП различной этиологии, в динамике были оценены показатели 13С-МДТ на фоне приема лозартана (блокатор рецепторов ангиотензина II) в качестве антифибротического агента [47].

Приводятся данные, согласно которым 13С-МДТ обладает высокой чувствительностью при различных поражениях печени, уровень воспалительной активности оказывает эффект при проведении теста [6].

Имеются отдельные сообщения об использовании 13С-МДТ при НАЖБП [6]. Авторы отметили у больных НАЖБП достоверное снижение функции печени по сравнению с контролем (18,03±0,6 против 26,46±0,67%). При этом указывается, что тест позволяет оценивать массу функционирующих гепатоцитов [5, 9].

Согласно выводам ряда исследователей, внедрение в практику 13С-МДТ позволит расширить знания о патогенезе стеатоза печени, усовершенствовать его диагностику и лечение [54].

В то же время другие авторы отмечают, что этот тест не обнаруживает отличий между группой контроля и пациентами с ранними стадиями ФП, а также не позволяет оценивать уровень воспаления или степень ФП [14].

Неинвазивные дыхательные тесты могут быть ценным диагностическим инструментом, поскольку они дают возможность определить особенности ферментативной и метаболической функций печени «in vivo» [21]. Следует отметить, что метаболизм метацетина происходит исключительно в печени, поэтому этот метод обладает очень высокими специфичностью и чувствительностью, также необходимо учесть, что его возможно проводить на масс-спектрометрах, инфракрасных газоанализаторах, используемых и для других дыхательных тестов с меченым углеродом. Активное внедрение 13С-МДТ в клиническую практику представляется целесообразным как с научной, так и с экономической точки зрения, поскольку данный метод неинвазивен, относительно прост в применении, не требует специальных навыков у оператора, не предусматривает особых условий забора материала.

Обращает на себя внимание корреляция между «печеночными» пробами и 13С-МДТ. Наиболее заметная корреляция наблюдалась со следующими показателями: билирубин, ГГТП, МНО (международное нормализованное отношение), протромбиновое время, протромбиновый индекс, факторы свертываемости крови 5 и 7. Авторы отмечают, что корреляция между показателями 13С-МДТ и биохимических маркеров гепатита колеблется от 0,2 до 0,7. При этом статистическая значимость корреляций не была достигнута из-за небольшого числа пациентов и проведенных тестов. Очевидно, что для получения статистически значимых результатов необходимо большее число наблюдений [11].

Методика проведения теста

Принцип дыхательного теста основан на оценке определения метаболизируемого субстрата в выдыхаемом воздухе. Когда субстрат попадает в организм, он проходит через кровоток, метаболизируется в печени, а затем выводится через легкие в виде 13СО2. Скорость и объем выведения субстрата определяют метаболическую функцию печени [35].

Препарат применяется перорально с фиксированной дозировкой 75 мг на одно исследование в виде раствора в 200 мл воды. Первым метаболическим процессом, которому подвергается препарат, является О-деметилирование – отщепление меченой изотопом 13С-метильной группы, происходящее при каталитическом воздействии энзимов системы цитохромов печени Р450 с синтезом формальдегида. В дальнейшем метка входит в состав муравьиной кислоты и бикарбонат-иона и выводится через легкие в виде СО2. Измеряя изотопный состав углерода в углекислоте выдыхаемого воздуха, можно получить информацию о скорости печеночного метаболизма.

Забор образцов выдыхаемого воздуха производится в течение 2 часов – перед приемом препарата, через каждые 10 минут в первый час исследования и через каждые 20 минут в течение второго часа. Результаты каждого исследования представляются в виде зависимостей скорости вывода экзогенной углеродной метки (PDR) от времени и суммарной доли выведенной метки от времени [29, 50]. Ряд европейских клиник применяют 13C-МДТ для количественной оценки функциональных резервов печени при циррозе [4, 37].

При нарушении метаболической функции печени различного генеза наблюдается снижение скорости вывода изотопной метки и увеличение времени после приема препарата, в течение которого достигается максимум скорости. При тяжелых формах ХЗП скорость вывода изотопной метки находится на очень низком уровне и практически не изменяется в течение двух часов, когда производятся заборы образцов выдыхаемого воздуха. Имеются исследования, которые показывают хорошую корреляцию 13С-МДТ с тяжестью поражения печени при ЦП в зависимости от класса по Чайлд–Пью (табл. 4) [19, 36, 37].

Примеры клинического применения 13С-МДТ

Пациент О., мужчина 55 лет с верифицированным ЦП класса А по Чайлд–Пью, HCV-этиологии, нон-респондер (прошел курс тройной противовирусной терапии). Диагноз ЦП подтвержден при помощи ПБП.

Сопутствующие заболевания: сахарный диабет 2 типа, инсулинпотребный (гликированный гемоглобин – 11,6 %).

Обращает на себя внимание, что при наличии ультразвуковых признаков портальной гипертензии варикозно расширенных вен пищевода не выявлено. В табл. 5 представлены данные лабораторно-инструментального обследования.

Выполнен 13C-МДТ, ниже полученные результаты приведены в виде графиков.

Результаты оценивались по следующим показателям:

  1. Параметр DOB-20 (delta over base на 20-й минуте исследования) – показатель разницы между исходным и полученным уровнем, т.е. соотношение выделенной 13С метки на 20-й минуте исследования и ее базального уровня. У здоровых пациентов данный показатель составляет 20,84.
  2. Параметры CUM-60, CUM-120 (кумулятивная доза к 60-й и 120-й минутам исследования соответственно) указывает на количество метаболизированного метацетина в процентах, рассчитывается исходя из суммарно выделенного 13С за время исследования. В норме показатель CUM-60 cоставляет 20,4%, а CUM-120 варьируется в пределах от 25,9 до 38,7%.
  3. Параметр Доза/ч демонстрирует скорость метаболизма метацетина в печени, определяемый по уровню выделения 13С с выдыхаемым воздухом. У здоровых людей эта величина должна достигать пика между 10-й и 20-й минутами, затем снижается. До 20-й минуты включительно показатель Доза/ч (%) для ЦП должен быть ниже 14,6% (чувствительность – 92,6%, специфичность – 84,1%).

DOB-20 у пациента О. составила 8,6 (рис. 3), что указывает на значительное снижение его величины у данного больного и свидетельствует о снижении функциональной активности печени тяжелой степени.

Хотя на 120-й минуте теста кумулятивная доза (CUM-120) достигла значения 23,2%, но к 60-й минуте теста показатель кумулятивной дозы составлял 11,4% (рис. 4), что свидетельствует о снижении количества функционирующих гепатоцитов тяжелой степени.

У пациента О. показатель Доза/ч к 20-й минуте был равен 13% (рис. 5), что наряду с другими показателями подтверждает наличие резкого снижения функционального резерва и косвенно указывает на высокую вероятность ЦП.

На примере другого пациента рассмотрим вариабельность показателей 13С-МТД в зависимости от стадии ЦП.

Пациент Д., женщина 43 лет с ЦП HCV-вирусной этиологии в анамнезе, высокая виремия, портальная гипертензия, гепатоспленомегалия, гиперспленизм. В табл. 6 представлены данные лабораторного обследования больной.

Пациентке проведено несколько различных курсов противовирусной терапии (Пегасис+ребетол, 24 недели, был получен частичный ответ; затем повторная «тройная» терапия (Виктрелис+Пегинтрон+ребетол, 4 месяца). Терапия отменена по причине отсутствия вирусологического ответа.

Данные, полученные при проведении 13С-МТД, представлены на рис. 6, 7, 8.

DOB-20 у пациента составила 4,3 (рис. 6). Значительное снижение величины DOB-20 свидетельствует о резком снижении функциональной активности печени.

К 60-й минуте кумулятивная доза (CUM-60) составила 4,9%, а к 120-й минуте теста она (CUM-120) достигла значения 10,5% (рис. 7), что свидетельствует о резком снижении количества функционирующих гепатоцитов. Данные изменения могут соответствовать классу В по Чайлд–Пью.

У данного пациента показатель Доза/ч к 20-й минуте был равен 6,2% (рис. 8), что наряду с другими показателями подтверждает наличие выраженного снижения функционального резерва печени и косвенно может указывать на наличие ЦП.

Заключение

Имеющиеся литературные данные подтверждают эффективность 13С-МДТ у пациентов при пересадке печени в хирургической практике (оценка функционального статуса печени донора и реципиента) [22, 34, 51], опухолях печени [12].

Также есть основания предполагать, что возможными областями применения 13С-МДТ в медицине могут быть неалкогольные или алкогольные стеатогепатиты, ФП и ЦП различной этиологии, хронические вирусные гепатиты В и С, аутоиммунные заболевания печени – для оценки тяжести поражения и степени дисфункции печени. Кроме того, точкой приложения 13С-МДТ мог бы быть мониторинг функционального резерва печени у полиморбидных пациентов и гепатотоксичности при длительном применении известных гепатотоксичных препаратов. Изучение влияния различных антиоксидантов и гепатопротекторов на динамику показателей 13С-МДТ у пациентов с ХЗБ также представляется крайне интересным.

Рассмотренные данные литературы и клинические случаи наглядно свидетельствуют, что данная методика способна отражать не только само наличие заболевания у пациента, но и степень его развития. Показатели данного теста, согласно данным литературы, коррелируют с прогностической шкалой Чайлд–Пью, а значит, могут указывать на прогноз заболевания, однако это требует уточнения. Необходимо проведение крупных исследований для изучения закономерностей изменения показателей 13С-МДТ в зависимости от стадии фиброза, функциональных проб печени, их взаимосвязи с существующими прогностическими индексами.

Список литературы

1. Adams L.A., Ratziu V. Non-alcoholic fatty liver – perhaps not so benign. J. Hepatol. 2015;62(5):1002–4.

2. Adeyi O., Fisher S.E., Guindi M. Liver allograft pathology: approach to interpretation of needle biopsies with clinocopathological correlation. J. Clin. Pathol. 2010;63(1):47–74.

3. Baruque S.L., Razquin M., Jimenez I., Vazquez A., Gisbert J.P., Pajares J.M. 13C-phenylalanine and 13C-methacetin breath test to evaluate functional capacity of hepatocyte in chronic liver disease. Dig. Liver Dis. 2000;32(3):226–32.

4. Burke P.A., Stack J.A., Wagner D., Lewis D.W., Jenkins R.L., Forse R.A. L-

5. Candelli M., Armuzzi A., Nista E.C., Fini L., Gasbarrini G., Gasbarrini A. 13C-methacetin breath test for monitoring hepatic function in cirrhotic patients before and after liver transplantation. Aliment. Pharmacol. Ther. 2004;19:243.

6. Fierbinteanu-Braticevici C., Plesca D.A., Tribus L., Panaitescu E., Braticevici B. Role of 13C-Methacetin Breath Test for the Non-Invasive Evaluation of Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Gastrointestin. Liver Dis. 2013;22(2):149–56.

7. Czaja A.J., Carpenter H.A. Sensitivity, specificity, and predictability of biopsy interpretations in chronic hepatitis. Gastoenterology. 1993;105(6):1824–32.

8. Dienstag J.L. The role of liver biopsy in chronic hepatitis C. Hepatology. 2002;36:152–60.

9. Ferard G., Piton A., Messous D., Imbert-Bismut F., Frairi A., Poynard T., Lessinger J.M. Intermethod calibration of alanine aminotransferase (ALT) and gammaglutamyltransferase (GGT) results: application to FibroTest and ActiTest scores. Clin. Chem. Lab. Med. 2006;44:400–6.

10. Fryer E., Wang L.M., Verrill C., Fleming K. How often do our liver core biopsies reach current definitions of adequacy? J. Clin. Pathol. 2013;66(12):1087–89.

11. Lalazar G., Adar T., Ilan Y. Point-of-care continuous 13C-methacetin breath test improves decision making in acute liver disease: Results of a pilot clinical trial. World J. Gastroenterol. 2009;15(8):966–72.

12. Goetze O., Selzner N., Fruehauf H., Fried M., Gerlach T., Mullhaupt B. 13C-methacetin breath test as a quantitative liver function test in patients with chronic hepatitis C infection: continuous automatic molecular correlation spectroscopy compared to isotopic ratio mass spectrometry. Aliment. Pharmacol. Ther. 2007;26:305–11.

13. Hederstorm E., Forsberg L., Floren C.H., Prytz H. Liver biopsy complications monitored by ultrasound. J. Hepatol. 1989;8:94–8.

14. Hofmann A.F. The role of breath tests in liver functioning testing. In: Perri, F, Andriulli, A, eds. Clinical Application of Breath Tests in Gastroenterology and Hepatology. Rome: International University Press 1998. P. 47–51.

15. Kibion-wagner Ref. no. Br-115-01/April 2013 kibion.com/

16. Pijls K.E., de Vries H., Nikkessen S., Bast A., Wodzig W.K., Koek G.H. Critical appraisal of 13C breath tests for microsomal liver function: aminopyrine revisited. Liver Int. 2014;34(4):487–94.

17. Kojima H., Sakurai S., Matsumura M., Umemoto N., Uemura M., Morimoto H., Tamagawa Y., Fukui H. Cryptogenic cirrhosis in the region where obesity is not prevalent. World J. Gastroenterol. 2006;12(13):2080–85.

18. Krumbiegel P., Günther K., Faust H., Möbius G., Hirschberg K., Schneider G. Nuclear medicine liver function tests for pregnant women and children. 1. Breath Tests with 14C-methacetin and 13C-methacetin. Eur. J. Nucl. Med. 1985;10(3-4):129–33.

19. Lara Baruque S., Razquin M., Jimenez I., Vazquez A., Gisbert J.P., Pajares J.M. 13C-Phenylalanine and 13C-Methacetin breath test to evaluate functional capacity of hepatocyte in chronic liver disease. Dig. Liver Dis. 2000;32:226–32.

20. Leuschner U. Non-alcoholic steatohepatitis (NASH). 7th ed. 2009.

21. Lock J.F., Taheri P., Bauer S., Holzhütter H.G., Malinowski M., Neuhaus P., Stockmann M. Interpretation of non-invasive breath tests using 13C-labeled substrates– a preliminary report with 13C-methacetin. Eur. J. Med. Res. 2009;14:547–50.

22. Lock J.F., Malinowski M., Schwabauer E., Martus P., Pratschke J., Seehofer D., Puhl G., Neuhaus P., Stockmann M. Initial liver graft function is a reliable predictor of tacrolimus trough levels during the first post-transplant week. Clin. Transplant. 2011;25:436–43.

23. Maida I., Nunez M., Jose Rios M., Martin-Carbonero L., Sotgiu G., Toro C., Rivas P., Barreiro P., Mura M.S., Babudieri S., Garcia-Samaniego J., Gonzalez-Lahoz J., Soriano V. Severe liver disease associated with prolonged exposure to antiretroviral drugs. J. Acquir. Immune Defic. Syndr. 2006;42(2):177–82.

24. Matsumoto K., Suehiro M., Ilo M., Kawabe T., Shiratori Y., Okano K., Sugimoto T.

25. Mauss S., Berg T., Rockstroh J. Hepatology. A clinical textbook. 2nd ed. 2010.

26. McGill D.B., Rakela J., Zinsmeister A.R., Ott B.J. A 21-year experience with major hemorrhage after liver biopsy. Gastroenterology. 1990;99:1396–400.

27. Merkel C., Gatta A., Zoli M., Bolognesi M., Angeli P., Iervese T., Marchesini G., Ruol A. Prognostic value of galactose elimination capacity, aminopyrine breath test, and ICG clearance in patients with cirrhosis. Comparison with the Pugh score. Dig. Dis. Sci. 1991;36(9):1197–203.

28. Modak A.S. An update on 13C-Breath Tests: The transition to acceptability into clinical practice, Volatile Biomarkers: Non-Invasive Diagnosis in Physiology and Medicine. Еdited by A. Amann and D. Smith, Chapter 14. 2013. P. 245–62.

29. Moody F.G., Rikkers L.F., Aldrete J.S. Estimation of the functional reserve of human liver. Ann. Surg. 1974;180(4):592–98.

30. Niederau C. NAFLD and NASH. Hepatology: clinical textbook. Еd. S. Mauss, T. Berg, J. Rockstroh, et al. 2015.

31. Petrolati A., Festi D., De Berardinis G., Colaiocco-Ferrante L., Di Paolo D., Tisone G., Angelico M. 13C-methacetin breath test for monitoring hepatic function in cirrhotic patients before and after liver transplantation. Aliment. Pharmacol. Ther. 2003;18(8):785–90.

32. Poynard T. Cost effectiveness of pegylated interferon alpha 2b and ribavirin combination in chronic hepatitis C. Gut. 2003;52:1532.

33. Stockmann M. Wertigkeit eines neu entwickelten Verfahrens zur Bestimmung der Leberfunktion in der Leberchirurgie (LiMAx-Test), Habilitationsschrift, zur Erlangung der Lehrbefähigung für das Fach Chirurgie, vorgelegt dem Fakultätsrat der Medizinischen Fakultät Charité - Universitätsmedizin Berlin, 2009.

34. Stockmann M., Lock J.F., Malinowski M., Seehofer D., Puhl G., Pratschke J., Neuhaus P. How to define initial poor graft function after liver transplantation? - a new functional definition by the LiMAx test. Transpl. Int. 2010;23:1023–32.

35. Suha A.A. Analysis of breath allows for non-invasive identification and quantification of diseases and metabolic dysfunction Im Fachbereich Physik der Freien Universität Berlin, eingereichte Dissertation ,vorgelegt von Berlin, 2015. 26 p.

36. Vranovaa J., Hendrichovab M., Kolarovac H., Kratkab K., Rosinaa J., Horakb J. 13C-methacetin breath test in the evaluation of disease severity in patients with liver cirrhosis. Biomed. Pap. Med. Fac. Univ. Palacky Olomouc Czech Repub. 2013;157(4):392–400.

37. www.wagner_bremen.de

38. Yoshida J., Donahue P., Nyhus L.M. Hemobilia: review of ret enl experience with a worldwide problem. Am. J. Gastroenterol. 1987;82:448–53.

39. Атьков О.Ю., Бедненко В.С. Гипокинезия, невесомость: клинические и физиологические аспекты. М., 1989.

40. Афонин Б.В., Гончарова Н.П. Секреторная активность желудка при моделировании увеличенного кровенаполнения венозной системы брюшной полости в антиортостатическом положении. Авиакосм. экол. мед. 2009;43(4):39.

41. Афонин Б.В., Ермоленко А.Е., Иноземцев С.Л. Функциональное состояние печени при моделировании гемодинамических эффектов невесомости в организме человека. Физиология человека. 2012;38(4):1–6.

42. Бакулин И.Г., Сандлер Ю.Г., Кейян В.А., Ротин Д.Л. Новый неинвазивный метод оценки стеатоза при хронических заболеваниях печени. Терапевтический архив. 2016;88(2):49–57.

43. Бакулин, И.Г., Сандлер Ю.Г. Возможности применения гепатопротекторов в практике врача-терапевта. Consilium Medicum. 2010;12(8):72–6.

44. Вялов С.С. Скрининговые методы выявления фиброза печени. Архивъ внутренней медицины. 2012;3.

45. Гришина В.Г., Невмержицкий В.И., Сенченков С.А. Исследование метаболической функции печени углеродным изотопным дыхательным тестом. http://pandia.ru/14929/

46. Ильченко Л.Ю., Дьякова И.П., Комаров Б.Д. и др. Биопсия печени: показания, противопоказания, методика проведения: методические рекомендации / Под ред. Л.Б. Лазебника. М., 2004. 16 с.

47. Кляритская И.Л., Стилиди Е.И. Эффективность применения лозартана при хронических гепатитах различной этиологии. КТЖ. 2012;2:127–34.

48. Маркин А.А. Биохимический статус человека после космического полета. Космическая биология и медицина. М., 2011. 197 с.

49. Ничипорук И.А., Моруков Б.В. Исследование биохимических показателей в ходе длительных космических полетов на Международной космической станции // Международная космическая станция. Российский сегмент. Космическая биология и медицина. 2011;2:228.

50. Новрузбеков М.С., Донова Л.В., Ходаре-ва Е.Н., Андросова М.В., Чжао А.В., Невмержицкий В.И. Прогностические критерии печеночной недостаточности после резекции печени при ее очаговом поражении. Анналы хирургической гепатологии. 2009;14(1):41–8.

51. Сидоров Д.В., Рубцова Н.А., Леонтьев А.В., Ложкин М.В., Петров Л.О., Лазутина Т.Н., Пылова И.В., Королев П.А., Исаева А.Г. Методы оценки функционального статуса печени при планировании анатомических резекций по поводу первичных и метастатических опухолей: современное состояние проблемы, собственный опыт и перспективы. Исследования и практика в медицине. 2015;2(1).

52. Соловьева А.А., Афонин Б.В. 13С-мета-цетиновый дыхательный тест в оценке функционального состояния печени при воздействии на организм факторов космического полета. В кн.: Материалы XV Международного конгресса «Здоровье и образование в XXI веке». 27–29 ноября 2013, Москва. М., 2013.

53. Ультразвуковая диагностика в абдоминальной сосудистой хирургии / Под ред. Г.И. Кунцевич. Минск, 1999.

54. Чернявский В.В., Братчук О.А., Гвоздецкая Л.С., Хайрнасов Р.Н. Практический подход к диагностике и лечению стеатоза печени. Сучасна Гастроентерологія. 2009;3(47):29–34.

55. Шерлок Ш., Дули Д. Заболевания печени и желчных путей. М., 1999.

56. Эльман А.Р., Рапопорт С.И. Стабильно-изотопная диагностика в России: итоги, перспективы. 13С-препараты, приборы и методы. Клин. медицина. 2014;7:5–11.

Об авторах / Для корреспонденции

Ю.В. Медведев – аспирант кафедры пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и диетологии ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава РФ, Санкт-Петербург; e-mail: medvedev.yury1990@gmail.com

Нет комментариев

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь