15-летний опыт использования Герцептина при HER2-позитивном раке молочной железы

Появившись в клинической практике более 15 лет назад, Герцептин прочно занял позицию лидера в лечении Her2-позитивного рака молочной железы, изменив наши представления о течении этой агрессивной болезни. За весь период обращения этого препарата, показания к его применению существенно расширились: на сегодняшний день Герцептин успешно применяется для лечения раннего и метастатического HER2-положительного рака молочной железы, высокоэффективен при использовании в течение года в адъювантной терапии. Недавно была зарегистрирована новая лекарственная форма Герцептина для подкожного введения. В многочисленных клинических исследованиях была показана высокая эффективность терапии Герцептином в комбинации с другими противоопухолевыми средствами. Перечисленное определяет высокие результаты лечения больных с HER2-позитивным раком молочной железы, увеличивая длительность ремиссии и частоту излечения миллионов больных во всем мире.

Трастузумаб (торговое название Герцептин) – первый таргетный препарат для лечения HER2 (рецептор эпидермального фактора роста человека 2-го типа)-позитивного рака молочной железы (РМЖ), совершил революцию, изменив биологическое течение болезни. Еще в 1981 г. американским ученым удалось выделить фрагмент гена HER2. Результаты, полученные в течение долгих лет изучения данного гена и белка, который он синтезирует, закрепили за опухолями с гиперэкспрессией HER2 статус прогностически неблагоприятных. Такие опухоли характеризуются более агрессивным течением, ранним метастазированием, снижением чувствительности к химио- и гормонотерапии. Появление в конце 1990-х гг. трастузумаба и активное внедрение его в практику во всем мире изменили отношение к HER2-позитивному РМЖ, дав пациентам шанс на эффективное лечение. Герцептин стал не просто одним из препаратов выбора, а основой терапии данного вида опухолей.

Трастузумаб – гуманизированное моноклональное антитело, действие которого направлено на экстрацеллюлярный домен HER2-рецептора. Препарат высокоэффективен как при ранних стадиях, так и при метастатическом HER2-позитивном РМЖ. Первые клинические исследования продемонстрировали эффективность трастузумаба при метастатической болезни как в монотерапии, так и в комбинациях с химиотерапией 1-й и 2-й линий [1–4]. В 1998 г. трастузумаб был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (Food and Drug Administration, FDA) для лечения метастатического HER2-позитивного РМЖ. Высокие результаты таргетной терапии метастатических опухолей подтолкнули ученых к изучению возможностей Герцептина при ранних стадиях болезни. В последующие годы было инициировано 4 больших исследования, посвященных применению Герцептина в адъювантных режимах (NSABP B-31, NCCTG N9831, BCIRG 006, HERA). Около 13 тыс. пациенток с HER2-позитивным РМЖ I–III стадий получили адъювантную терапию либо в стандартных режимах, либо с применением Герцептина как конкурентно, так и последовательно. Результатом добавления таргетного препарата стало снижение риска рецидивирования заболевания в течение 3 лет на 50%. Проведенные исследования показали, что назначение Герцептина привело к значительному улучшению показателей безрецидивной и общей выживаемости [5–8].

В исследовании HERA сравнивались три режима: применение Герцептина в течение 1 и 2 лет и наблюдение после стандартного лечения. В том исследовании приняли участие отечественные клиники. В период с 2001 по 2004 г. в рамках данной работы были рандомизированы 143 больных, с HER2-позитивным РМЖ I–III стадий. Из них 121 пациентка получила терапию Герцептином, включая 27 пациенток продолженной фазы исследования, с отсрочкой начала анти-HER-терапии от 1,5 до 3 лет. На медиане наблюдения 8,1 года (доверительный интервал [ДИ] – 1,1–13,4) бессобытийная выживаемость в группе без терапии Герцептином составила 31,8%, в группе с Герцептином – 73,5. Из 22 больных, вообще не получавших Герцептин, прогрессирование заболевания отмечено у 15 (68%) человек с медианой времени до прогрессирования 19,1 месяца (ДИ – 6,2–54,8 месяц), в то время как в группе, получившей терапию Герцептином, прогрессирование наступила у 23 (19%) больных с медианой времени до прогрессирования 45,9 месяца (ДИ – 10,3–102,6). Полученные предварительные результаты соответствуют международным данным. Окончательные результаты данной работы вскоре будут опубликованы.

Адъювантная терапия Герцептином в течение года значительно улучшила результаты лечения, и с 2006 г, является стандартным лечением РМЖ в России, США, странах Европы. Более длительное применение Герцептина признано нецелесообразным [8]. Большой интерес представляет сочетание Герцептина с неоадъювантными режимами. Проведение предоперационной терапии позволяет не только оценить клинический ответ опухоли на проводимое лечение, но и получить патоморфологический ответ, более точно отражающий чувствительность опухолевых клеток к тому или иному препарату. В крупных клинических исследованиях NSABP B-18 [9] и B-27 [10] было показано, что достижение полной патоморфологическогй ремиссии служит маркером увеличения безрецидивной и общей выживаемости. Эти данные легли в основу оценки эффективности неоадъювантных режимов.

Первое опубликованное исследование продемонстрировало значимое увеличение числа полных патоморфологических ответов с 26,3 до 65,2% при добавлении Герцептина к стандартному неоадъювантному режиму FEC пациенткам с операбельным HER2-позитивным РМЖ [11, 12].

В исследование NOAH набирались больные местнораспространенным РМЖ. 228 HER2-позитивных больных были рандомизированы в две группы терапии, получавшие последовательно доксорубицин+паклитаксел CMF с и без Герцептином, во вторую группу вошли 99 HER2-отрицательных пациенток, получавших тот же режим химиотерапии без Герцептина [13].

В первой группе, было отмечено значимое увеличение числа полных патоморфологических регрессов (43 против 22%), объективных ответов (87 против 74%) по сравн...

Г.З. Мухаметшина, Е.В. Лубенникова, М.Р. Личиницер