ALK-позитивный немелкоклеточный рак легкого и методы его лечения: обзор литературы

Реаранжировка гена ALK выявляется в 3-5% случаев немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ). Кризотиниб – первый мультикиназный ингибитор ALK, ROS1 и MET, зарегистрированный в России, для лечения больных ALK-позитивным НМРЛ. Его эффективность и преимущество перед стандартной химиотерапией доказаны результатами рандомизированных клинических исследований как в первой, так и во второй линии лечения по критериям объективного ответа и времени до прогрессирования. При анализе эффективности кризотиниба у больных с метастазами в головной мозг выявлена достоверная корреляция (р<0,001) между системным и интракраниальным контролем за ростом опухоли. Уже определены основные механизмы приобретенной резистентности к кризотинибу, и продолжается поиск путей их преодоления. В клинических исследованиях изучаются несколько препаратов – ингибиторов ALK второго поколения.

Среди популяции больных немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) выделяются отдельные подгруппы, характеризующиеся определенными молекулярно-генетическими нарушениями. Именно они лежат в основе канцерогенеза, влияют на прогноз заболевания, особенности течения НМРЛ и эффективность проводимой терапии.

Реаранжировка гена ALK – достаточно редкое генетическое нарушение, выявляемое в 3–% случаев НМРЛ, с одинаковой частотой в азиатской и западной популяциях [1]. Частота ее увеличивается до 33% в т. н. обогащенной популяции, которую составляют больные неплоскоклеточным НМРЛ, некурящие или малокурящие, с «диким» типом EGFR [2].

Основные клинико-морфологические особенности больных ALK-позитивным НМРЛ:

Возраст: транслокация ALK, как правило, определяется у пациентов относительно молодого возраста [3]. Средний возраст больных составляет 52 года (в общей популяции больных НМРЛ – 70 лет) [4].

Статус курения: имеет важное значение – больные, никогда не курившие и курившие менее 10 пачко/лет, составляют среди пациентов с ALK-позитивным НМРЛ 70 и 28% соответственно [2].

Гистологический подтип опухоли: в подавляющем большинстве случаев (97%) транслокация ALK определяется в аденокарциномах. Однако описаны случаи нахождения этого вида генетических нарушений и при плоскоклеточном РЛ [5].

Согласно рекомендациям наиболее авторитетных онкологических сообществ, как российских (Ассоциация онкологов России, Общество профессиональных онкологов-химиотерапевтов), так и международных (ASCO, ESMO), тестирование для определения транслокации ALK должно проводиться во всех случаях неплоскоклеточного РЛ. Однако в отдельных случаях молекулярно-генетический анализ может быть проведен и больному плоскоклеточным НМРЛ, например если это молодой некурящий человек.

В России пока нет определенного стандарта диагностики транслокации ALK – большинство лабораторий использует флуоресцентную гибридизацию in situ (FISH), также проводится иммуногистохимическое исследование (ИГХ), реже полимеразная цепная реакция (ПЦР). В США стандартным методом определения транслокации ALK, одобренным FDA, является FISH, в Европе и Китае используют ИГХ. По нашему мнению, целесообразно и экономически обосновано использовать для скрининга ИГХ и в случае выявления транслокации ALK подтверждать ее реакцией FISH.

К настоящему времени описано около 16 вариантов транслокации ALК и их число увеличивается, хотя пока неизвестно их прогностическое значение.

Для лечения больных ALK-позитивным НМРЛ фармацевтической компанией Pfizer разработан препарат кризотиниб – первый мультикиназный ингибитор ALK, ROS1 и MET, одобренный FDA в 2011 г. и зарегистрированный в России в 2012-м.

Эффективность препарата подтверждена результатами международных рандомизированных клинических исследований как у нелеченных ранее больных, так и после прогрессирования на стандартной химиотерапии.

В сравнительном клиническом исследовании PROFILE 1007 показано преимущество кризотиниба по сравнению с химиотерапией доцетакселом или пеметрекседом у пациентов, получавших ранее платинсодержащую химиотерапию. Медиана времени до прогрессирования составила 7,7 месяца в группе больных, получавших кризотиниб, против 3,0 – в группе с химио-терапией (отношение рисков [ОР] – 0,49; 95% доверительный интервал [ДИ] – 0,37–0,64; р<0,001). Объективный ответ составил 65% (95% ДИ – 58–72) и 20% (95% ДИ – 14–26) соответственно (р<0,001). При применении кризотиниба не выявлено достоверного повышения общей выживаемости: 20,3 против 22,8 месяца (ОР – 1,02; 95% ДИ – 0,68–1,54; р=0,54). Отчасти это может быть объяснено тем фактом, ч...

К.К. Лактионов, Е.В. Реутова, К.А. Саранцева