Фарматека №7 / 2020
Абемациклиб – новые возможности терапии гормонопозитивного метастатического рака молочной железы ингибиторами CDК4/6
1) Научный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова, Санкт-Петербург, Россия;
2) Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова, Санкт-Петербург, Россия;
3) Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова, Санкт-Петербург, Россия
В обзоре особое внимание уделено абемациклибу – избирательному ингибитору CDK4/6 непрерывного перорального применения с активностью в отношении CDK4 в 14 раз выше, чем в отношении CDK6. Выделена группа больных ЭР+ HER2- метастатическим раком молочной железы (мРМЖ), для которых назначение абемациклиба оптимально. Абемациклиб зарегистрирован в комбинации с эндокринотерапией в качестве первой линии лечения ЭР+ HER2- мРМЖ и после прогрессирования на фоне гормонотерапии. Применение абемациклиба в режиме монотерапии пациенток с ЭР+ HER2- мРМЖ с неблагоприятным прогнозом, получавших интенсивное предшествовавшее лечение, показало обнадеживающую эффективность и удовлетворительную переносимость.
Введение
Получение новых данных о гетерогенности люминального метастатического рака молочной железы (ЭР+ HER2- мРМЖ) способствовало поиску терапевтических агентов, биологически направленных на различные жизненно важные сигнальные пути, приводящих в конечном итоге к необратимым изменениям клеточного цикла опухолевой клетки. Все большее внимание уделяется необходимости одновременного воздействия на несколько мишеней, что позволяет преодолевать резистентность, возникающую в результате перекрестного патогенетического взаимодействия между сигнальными путями, в т.ч. активации рецепторов тирозинкиназы и т. д. [1–4]. Изучается несколько важных вопросов, касающихся последовательности лечения, комбинаторных стратегий, что способствует дальнейшему расширению и совершенствованию клинического применения ингибиторов циклинзависимых киназ-4 и -6 (CDK4/6) в лечении больных гормонопозитивным РМЖ.
За последние 4 года FDA одобрено 3 низкомолекулярных ингибитора CDK4/6: рибоциклиб, палбоциклиб и абемациклиб, для комбинированной стратегии эндокринной терапии в качестве предпочтительного метода для лечения больных ЭР+ HER2-мРМЖ в отсутствие висцерального криза. Применение различных пероральных ингибиторов CDK4/6 уже сегодня позволяет значительно улучшить показатели выживаемости больных ЭР+ HER2- мРМЖ. Профиль токсичности препаратов данного класса хорошо известен и предсказуем [5–14].
Роль CDK4/6 в жизнедеятельности опухолевой клетки
Представления о причастности циклинзависимых киназ к процессам злокачественной трансформации подтверждаются экспериментами на лабораторных животных. При помощи генноинженерных процессов у ряда мышей был «повержен» ген CDK4, что привело к снижению их чувствительности к канцерогенам. Абемациклиб по своей структуре отличается от других ингибиторов CDK4/6 (таких, как рибоциклиб и палбоциклиб). По данным ферментных анализов абемациклиб проявляет активность в отношении комплекса циклин D1/CDK4, в 14 раз более высокую, чем в отношении комплекса циклин D3/CDK6 [15–17]. Как показали данные доклинических исследований, для пролиферации, индуцированной эстрогеновыми рецепторами (ЭР), требуется циклин D [18, 19], который экспрессирован в высокой степени клетками РМЖ более чем у 50% пациенток [20].
Регулирование клеточного цикла осуществляется десятками молекул, нарушение деятельности которых запускает процесс злокачественной трансформации [21]. Комплекс циклин D1-CDK4/6-RB1 является основным медиатором клеточной пролиферации, опосредованной передачей сигналов эстрогена [22–24]. Эстроген индуцирует экспрессию циклина D1 [25–27] и тем самым способствует активности CDK4/6 в клетках ЭР+ HER2- мРМЖ, приводя к гиперфосфорилированию RB1 и продвижению клеточного цикла [28]. CDK4/6 в комплексе с циклинами D-типа фосфорилируют белок ретинобластомы (Rb), что приводит к высвобождению фактора E2F, связанного с белком Rb. Фактор E2F в свою очередь способствует прохождению клеточного цикла из G1-фазы в S-фазу [29, 30]. Прямое подавление CDK 4/6 приводит к разрыву этого пути и подавлению роста клеток РМЖ. Данные доклинических исследований показали, что краткосрочное ингибирование CDK4/6 вызывает временную остановку клеточного цикла в фазе G1, который возобновляется после отмены подавления [16]. Однако непрерывное длительное ингибирование CDK4/6 приводит к устойчивой остановке роста, инициации апоптоза и старению клеток [31].
Преклинические и клинические исследования CDK4/6 на дорегистрационном этапе
Абемациклиб является избирательным низкомолекулярным ингибитором CDK 4/6 для непрерывного приема внутрь 2 раза в сутки [15, 16, 32]. Доклинические данные показали новую потенциальную роль абемациклиба как стимулятора противоопухолевого иммунитета за счет повышения презентации антигенов и избирательного ингибирования пролиферации регуляторных Т-клеток. Это указывает на возможность участия в лечебном эффекте различных механизмов действия абемациклиба, приводящих к уменьшению размера опухоли [33]. Исследование IВ-фазы, включившее 47 пациенток с частотой клинического ответа 61,1%, дало начало разработке клинического исследования MONARCH-1 по оценке эффективности монотерапии абемациклибом больных, интенсивно предлеченных по поводу ЭР+ HER2- мРМЖ [34].
Воздействие абемациклиба на клетки РМЖ, экспрессирующие ЭР, приводило к снижению фосфорилирования Rb, остановке клеточного цикла в фазе G1 и уменьшению пролиферации клеток. Также отмечалась реакция старения, о чем свидетельствуют накопление β-галактозидазы, образование связанных со старением очагов гетерохроматина и уменьшение количества FOXM1-позитивных клеток.
В ксенотрансплантатной модели ЭР+ РМЖ монотерапия абемациклибом вызывала регресс опухолевого роста. Противоопухолевую активность абемациклиба in vivo оценивали у мышей, которым имплантировали ксенотрансплантат ZR-75-1 (модель люминального ЭР+ рака молочной железы человека). Дозозависимая противоопухолевая активность наблюдалась после применения абемациклиба в качестве единственного агента в дозе...
