Адъювантная химиотерапия при раке ободочной кишки

Рак толстой кишки занимает лидирующие позиции по заболеваемости и смертности от злокачественных опухолей. На момент постановки диагноза рак ободочной кишки I–III стадий выявляется у 67,6 % больных. Этим пациентам показано хирургическое лечение. Целью адъювантной химиотерапии (АХТ) в данной ситуации является эрадикация микрометастазов и снижение риска развития местного рецидива. Показано, что проведение послеоперационной ХТ больным раком ободочной кишки III стадии улучшает показатели безрецидивной и общей выживаемости и оно рекомендовано в качестве стандартного лечения. У пациентов со II стадией болезни проведение АХТ позволяет улучшать показатели выживаемости только в группе с факторами риска прогрессирования болезни. Решение о выборе схем и начале АХТ должно основываться на наличии у пациентов факторов риска прогрессирования болезни, эффективности и потенциальных осложнениях планируемой терапии, индивидуальных особенностях самого пациента, таких как возраст и сопутствующая патология.

Введение

Рак толстой кишки (РТК) занимает лидирующие позиции по заболеваемости и смертности от злокачественных опухолей. В 2007 г. в России было зарегистрировано 54 738 новых случаев РТК, от которого умерли 37 111 человек [1]. На момент постановки диагноза рак ободочной кишки I–III стадий выявляют у 67,6 % больных (I–II стадий – 35,5 %, III стадии – 32,1 %). Этим пациентам показано хирургическое лечение. Целью адъювантной химиотерапии (АХТ) в данной ситуации является уничтожение микрометастазов и снижение риска развития местного рецидива. Показано, что послеоперационная ХТ улучшает показатели безрецидивной и общей выживаемости у больных раком ободочной кишки III стадии и она рекомендована в качестве стандартного лечения [2, 3]. При раке ободочной кишки II стадии АХТ позволяет улучшать показатели выживаемости только у пациентов, имеющих факторы риска прогрессирования болезни [4, 5]. Решение о выборе схем и начале проведения АХТ должно основываться на наличии у пациентов факторов риска прогрессирования болезни, эффективности и потенциальных осложнениях планируемой терапии, индивидуальных особенностях самого пациента (возраст, сопутствующая патология). В данном обзоре мы рассмотрим применение АХТ при раке ободочной кишки, данные по возможности индивидуализации терапии у больных с ранним раком ободочной кишки с учетом особенностей пациента и опухоли.

Сроки начала АХТ

В теории начинать АХТ необходимо как можно раньше после операции. Однако на практике на этот срок влияют два основных фактора: сроки восстановления после операции и время, которое нужно затратить пациенту на то, чтобы попасть от хирурга к химиотерапевту. Ранее считали, что лечение нужно начинать не позднее 3 месяцев с момента операции, но доказательств данного положения не было. На конференции ASCO GI (American Society of Clinical Oncology’s Gastrointestinal Cancers Symposium) 2011 было доложено о результатах мета-анализа результатов исследований, посвященных определению сроков начала АХТ. J.J. Biagi и соавт. провели систематический обзор литературы, объединив данные 9 исследований, включивших 14 357 пациентов. Было показано, что с увеличением интервала времени от операции положительный эффект АХТ уменьшается. Так, если пациенту в возрасте 65 лет в хорошем состоянии с РТК III стадии начать химиотерапию (с включением фторпиримидинов) в течение 4 недель после операции, риск смерти снижается на 15 %, в сроки от 4 до 8 недель – на 10 %, а от 12 до 16 недель – только на 5 %. При начале терапии позже 16 недель выигрыша от применения АХТ не наблюдается. Авторы делают вывод, что проведение АХТ будет полезно только в течение 12 недель (3 месяца) после операции [6]. Недостатком мета-анализа можно считать то, что объединены данные в основном нерандомизированных и ретроспективных исследований, в которых в качестве АХТ применяли фторурацил (ФУ). Положительным моментом исследования является подтверждение постулата, что чем раньше начинать АХТ, тем лучше для пациента.

Адъювантная химиотерапия при раке ободочной кишки III стадии

Фторпиримидины

ФУ был и остается основой современной химиотерапии больных колоректальным раком. Еще с конца 1990-х гг. появились результаты первых исследований, показавших достоверное снижение частоты рецидивов и риска смерти на 16 % при применении струйного режима введения фторурацила с левамизолом в течение одного года [7]. Позже была показана равная эффективность более короткого курса АХТ (6 месяцев) при комбинации ФУ с кальцием фолинатом (Лейковорин – ЛВ) [8]. С конца 1990-х гг. возрос интерес к длительным инфузиям высоких доз ФУ, при схожей активности обладавших существенно меньшей токсичностью по сравнению со струйными режимами [10–12].

Пролонгированное введение ФУ требует постоянного доступа в центральную вену и наличия специальных устройств для постоянной инфузии препарата, что ассоциируется с дополнительным риском развития таких осложнений, как венозный тромбоз, инфекции. В связи с этим были разработаны пероральные формы фторпиримидинов. Капецитабин (Кселода) – пероральный препарат класса фторпиримидинов, активирующийся в клетках опухоли. При приеме капецитабина в клетках опухоли создается концентрация ФУ, более высокая, чем при длительных внутривенных инфузиях. Это предопределило широкое использование пероральных фторпиримидинов в клинической практике. Избирательность действия капецитабина в опухоли основана на более высокой, чем в нормальных тканях, активности фермента тимидинфосфорилазы [13]. Благодаря карбаматной структуре капецитабин быстро всасывается в неизменном виде. Первые этапы трансформации препарата проходят в печени и опухолевой ткани, где последовательно, под действием ферментов карбоксилэстеразы и цитидиндезаминазы происходит образование промежуточного метаболита, не обладающего цитотоксическим действием. На заключительном этапе тим...

Федянин М.Ю., Трякин А.А., Тюляндин С.А.