Фарматека №17 (211) / 2010
Адъювантная терапия рака молочной железы, направленная против рецептора HER2
В трех европейских клинических испытаниях (HERA, BCIRG 006, FinHER) и двух американских (NSABP B-31 и NCCTG №9831), включивших суммарно свыше 11 тыс. женщин с HER2-позитивным раком молочной железы (РМЖ) с метастазами в лимфоузлы, доказано, что добавление к адъювантной химиотерапии анти-HER2 таргетной терапии (трастузумаб) увеличивает показатели безрецидивной выживаемости на 30–40 %. Около 10 % опухолей 1 см и меньше в диаметре также экспрессируют HER2, и прогноз их значительно хуже, чем у больных с HER2-негативными опухолями такой же стадии (pT1a-bN0M). Из-за отсутствия специальных клинических испытаний остается неясным значение анти-HER2 терапии при минимальных РМЖ.
Рак молочной железы (РМЖ) является гетерогенным заболеванием, в настоящее время классифицированным в четыре основных подтипа:
1. базально-подобный, обычно не экспрессирующий рецепторы стероидных гормонов (ЭР-/ПР-) и HER2 (часто трижды негативный);
2. люминальный А (ЭР-позитивный, низкой степени злокачественности);
3. люминальный В (ЭР-позитивный, высокой степени злокачественности);
4. HER2-позитивный [1].
Установление этих подтипов базируется на профиле генной экспрессии, а также на традиционных клинических и патоморфологических (имунногистохимических) параметрах, таких как статус ЭР, ПР и HER2, гистологическая степень злокачественности и наличие специфических маркеров пролиферации (Ki67).
На сегодняшний день очевидна клиническая значимость определения субпопуляций больных РМЖ и установлено, что один и тот же подход к лечению не пригоден для всех пациентов. Мы вступаем в эру выделения субпопуляций, и основные задачи на сегодняшний день – обновление подходов к лечению для каждого подтипа опухоли, а также подбор лечения в соответствии с риском рецидива, эффектом лечения и нежелательными побочными эффектами терапии. В случае ЭР-положительных HER2-негативных опухолей основным вопросом является выделение категории больных, для которых химиотерапия принесет дополнительную пользу эндокринотерапии. В случае трижды негативных (или базальноподобных) опухолей речь идет об оптимизации схем химиотерапии и поиске новых таргетных агентов, способных существенно улучшить результаты лечения. Наконец, в 15–20 % случаев РМЖ, характеризующихся гиперэкспрессией HER2, успешное применение трастузумаба привело к значительным улучшениям результатов лечения. В обзоре, выполненном Spector и Blackwell [2], подчеркивается ряд областей, нуждающихся в дальнейшем исследовании. Проводящиеся исследования позволят более точно объяснить механизмы действия трастузумаба и понять, какие опухолевые маркеры помимо гиперэкспрессии HER2 предсказывают эффективность его применения.
На доклиническом этапе выделено минимум пять вне- и внутриклеточных механизмов противоопухолевого действия трастузумаба. К ним относятся активация антитело-опосредованной цитотоксичности, блокада отделения внеклеточного домена, нарушение внутриклеточных сигналов, снижение активности процесса ангиогенеза, снижение процессов восстановления повреждений ДНК. Эти эффекты приводят к остановке клеточного цикла и/или гибели клетки [2]. Преимущества терапии, в основе содержащей трастузумаб, уже были продемонстрированы как при раннем, так и при распространенном РМЖ. Кроме того, продемонстрирована польза от применения трастузумаба после прогрессирования, что подтверждает необходимость длительной супрессии сигнального пути HER2. Различные подходы к таргетному воздействию как на HER2, так и на другие сигнальные пути могут усилить клинический эффект, наблюдаемый при применении трастузумаба.
HER2 является привлекательной мишенью для таргетной терапии по ряду причин. В настоящее время считается, что от 20 до 25 % всех случаев РМЖ сопряжены с амплификацией гена HER2 или гиперэкспрессией протеина HER2 [3–4]. Поскольку каждый год в мире выявляется свыше миллиона новых случаев РМЖ, HER2-положительные опухоли представляют достаточно значимую подгруппу [5]. Гиперэкспрессия HER2 при РМЖ – предиктор худшего исхода и нарушает работу сигнальных сетей, регулирующих процессы роста и выживания. Примером может служить одновременная стимуляция сигнального пути, ответственного за выживание клетки PI3К-Akt и ядерного фактора κВ (NF-κB) – мощного медиатора воспаления, защищающего клетку от стимуляторов апоптоза (например, химиотерапии) [6, 7]. Сурвивин, представитель семейства ингибиторов апоптоза, эффекты которого при злокачественных опухолях человека связаны с резистентностью к химиотерапии, также управляется HER2 [8]. Блокада активации HER2 в доклинических моделях РМЖ и при раннем раке у женщин, подвергшихся анти-HER2-терапии, приводит к блокировке сигнальных путей выживания, что вызывает апоптоз [9].
Было проведено четыре крупных исследования адъювантного лечения трастузумабом больных с HER2-позитивным ранним РМЖ. В двух из этих исследований, NSABP B-31 и NCCTG N9831, производилось сравнение терапии доксорубицином и циклофосфамидом с последующим применением паклитаксела с трастузумабом или без него. В связи со схожестью дизайна этих двух исследований данные были объединены для анализа [10]. Обновленный анализ (средняя продолжительность наблюдения – 2,9 года) показал повышение безрецидивной выживаемости на 52 % и общей выживаемости на 35 % при добавлении 1-годичной адъювантной терапии трастузумабом к химиотерапии [11]. Повышение безрецидивной выживаемости наблюдалось вне зависимости от размера опухоли, числа пораженных лимфоузлов и статуса рецепторов стероидных гормонов и возраста.
В исследовании HERA проводилось сравнение химиотерапии с последующим назначением адъювантной монотерапии трастузумабом на 1 или 2 года в сравнении с наблюдением [12].
С декабря 2001 по июнь 2005 г. ...
