Агрегация тромбоцитов при приеме ацетилсалициловой кислоты и клопидогрела и содержание гликопротеина IIb—IIIa у больных с острым коронарным синдромом

Исследовали взаимосвязь агрегационной активности тромбоцитов и содержания на их поверхности рецептора фибриногена — комплекса гликопротеинов (ГП) IIb—IIIa (αIIbβ3-интегрина) у больных с острым коронарным синдромом (ОКС). В исследование были включены 89 пациентов с ОКС, их них 69 с подъемом и 20 без подъема сегмента ST. Кровь собирали в первый час после поступления больных в клинику (1-е сутки), а затем на 3—5 и 8—12-е сутки. В качестве стандартной антиагрегантной терапии больные получали ацетилсалициловую кислоту (АСК) (ингибитор синтеза тромбоксана А2) и клопидогрел (антагонист рецептора аденозиндифосфата (АДФ)рецептора). В первой временной точке агрегацию тромбоцитов анализировали в тех случаях, когда больные уже получили АСК, но еще не получили клопидогрел, а затем (3—5 и 8—12 –е сутки) на фоне сочетанного приема обоих препаратов. Агрегацию индуцировали 5 и 20 мкМ АДФ и измеряли с помощью турбидиметрического метода. По сравнению с исходным уровнем (1-е сутки, АСК), на 3—5-е сутки, т.е. после реализации действия клопидогрела, агрегация снижалась в среднем на 54 и 40% при ее стимуляции 5 и 20 мкМ АДФ соответственно, затем, на 8—12-е сутки не изменялась. Количество ГП IIb—IIIa на поверхности тромбоцитов определяли по связыванию 125I-меченного моноклонального антитела CRC64. Содержание ГП IIb—IIIa варьировало от 31 100 до 73 000 на 1 тромбоцит, при среднем уровне 48 500±8 400 (среднее ± стандартное отклонение). Не обнаружено различий по среднему содержанию ГП IIb—IIIa в 1, 3—5 и 8—12-е сутки после развития ОКС. При повторных измерениях ГП IIb—IIIa коэффициент вариации составил 6,1%, что указывает на стабильность этого показателя у отдельных больных. В 1-е сутки была выявлена положительная корреляция между уровнем агрегации тромбоцитов и количеством ГП IIb—IIIa — коэффициенты корреляции (r) 0,425 и 0,470 для 5 и 20 мкМ аденозиндифосфат (n=57; p<0,001). Однако положительной взаимосвязи между этими параметрами не было обнаружено на 3—5 и 8—12-е сутки, когда больные принимали не только АСК, но и клопидогрел (r от –0,054 до –0,237; p>0,05). Полученные результаты указывают на то, что вариации в содержании ГП IIb—IIIa влияют на агрегационную активность тромбоцитов на фоне терапии АСК в первые часы ОКС. В то же время после приема клопидогрела этот фактор не оказывает значимого влияния на агрегацию тромбоцитов, по крайней мере, при ее индукции АДФ, рецептор которого является мишенью для этого препарата. Скорее всего, в таких условиях показатели агрегации определяются в первую очередь индивидуальными особенностями фармакодинамики клопидогрела.

Комплекс мембранных гликопротеинов (ГП) IIb—IIIa (αIIbβ3-интегрин) обеспечивает способность тромбоцитов к агрегации в местах повреждения сосудов. При активации тромбоцитов протромбогенными агонистами (тромбин, аденозиндифосфат — АДФ, коллаген, тромбоксан А2 — ТХА2 и др.) этот рецептор меняет свою конформацию и в активированном состоянии взаимодействует с фибриногеном, который образует молекулярные связи между активированными тромбоцитами, что и приводит к их «склеиванию» и образованию агрегатов. Врожденный дефицит ГП IIb—IIIa (тромбастения Гланцманна) приводит к полной потере тромбоцитами способности к образованию агрегатов, а лекарственные препараты, блокирующие рецепторную функцию ГП IIb—IIIа, являются наиболее мощными антиагрегантами в современной клинической практике [1, 2].

Исследования фармакодинамики антагонистов ГП IIb—IIIa, созданных на основе моноклональных антител, показали, что при их внутривенном введении агрегационная активность тромбоцитов напрямую коррелирует с количеством свободных, не оккупированных препаратами рецепторов [3, 4]. Однако влияние индивидуальных вариаций содержания ГП IIb—IIIa на агрегацию тромбоцитов остается практически неизученным. Ранее в группе здоровых доноров мы показали, что количество этого рецептора на поверхности тромбоцитов коррелирует с их способностью к агрегации. Эта корреляция была продемонстрирована как при исследовании необработанных, нативных тромбоцитов, так и при добавлении к ним в условиях in vitro ненасыщающих концентраций антагонистов ГП IIb—IIIIa или ацетилсалициловой кислоты (АСК) — антиагрегантного препарата, ингибирующего синтез ТХА2 [5, 6].

В настоящей работе мы исследовали взаимосвязь между содержанием ГП IIb—IIIa и агрегационной активностью тромбоцитов у больных с острым коронарным синдромом (ОКС), которые в качестве стандартной антиагрегантной терапии получали АСК и клопидогрел — антагонист P2Y12 рецептора АДФ.

Материал и методы

Больные. В исследование были включены 89 больных с ОКС, находящихся на лечении в отделе неотложной кардиологии Российского кардиологического научно-производственного комплекса Минздравсоцразвития: 69 больных с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST (ОКС с подъемом сегмента ST — ОКСПST), 3 с инфарктом миокарда без подъема сегмента ST и 17 с нестабильной стенокардией (ОКС без подъема сегмента ST — ОКСБПST). ОКСПST диагностировали у больных с типичным ангинозным приступом, сопровождающимся стойким (не менее 20 мин) подъемом сегмента ST в сочетании с повышением уровня маркеров некроза миокарда. Диагноз ОКСБПST выставляли на основании как минимум 2 из следующих критериев: 1) ангинозная боль продолжительностью не менее 20 мин; 2) положительная реакция на тропонин; 3) признаки ишемии миокарда (снижение сегмента ST ≥1 мм или инверсия Т >3 мм в 2 последовательных отведениях.

42 больным с ОКСПST проводили тромболитическую терапию. Чрезкожная транлюминальная коронарная ангиопластика в первые сутки после поступления выполнена 27 больным. В качестве антиагрегантн...

Хаспекова С.Г., Зюряев И.Т., Якушкин В.В., Голубева Н.В., Руда М.Я., Мазуров А.В.