Активация тромбоцитов компонентами семенной плазмы в индукции механизмов формирования иммунологической толерантности при беременности

Негемостатическая функция тромбоцитов подтверждена многочисленными исследованиями. Помимо участия в патологических процессах, данные клетки играют важную роль в реализации менструального цикла женщины, имплантации эмбриона и пролонгировании беременности. Производные мегакариоцитов способствуют дифференцировке лейкоцитов, поляризации иммунного ответа и формированию иммунологической толерантности посредством секреции растворимых медиаторов и путем прямых межклеточных взаимодействий в процессе активации, происходящей как в ответ на изменение гемодинамики, так и при действии факторов, содержащихся в микроокружении тромбоцитов, на широкий спектр рецепторов на их поверхности. Подробный анализ состава семенной плазмы (СП) выявил наличие в ней обширного спектра компонентов, способных модулировать функциональную активность тромбоцитов: индуцировать миграцию, агрегацию, секрецию содержимого гранул, экспрессию маркеров активации, апоптоз. Локальное кратковременное воспаление, развивающееся вследствие попадания СП в женский репродуктивный тракт, способно определять характер тромбоцитарно-лейкоцитарных взаимодействий, лежащий в основе последовательного рекрутинга нейтрофильных гранулоцитов в данную область, их своевременную элиминацию и миграцию Т-регуляторных лимфоцитов. Некорректная активация тромбоцитов компонентами СП может приводить к повышению их прокоагулянтного потенциала, что сопряжено с нарушением процессов васкуляризации, развитию микротромбов в сосудах матки и прогрессированию плацента-ассоциированных осложнений беременности.
Заключение: Компоненты СП обеспечивают регуляцию молекулярно-клеточных взаимодействий, в том числе включающих активацию тромбоцитов, при подготовке женского репродуктивного тракта к имплантации эмбриона и создании благоприятного для пролонгирования беременности микроокружения. Поэтому выяснение физиологических и патологических аспектов влияния СП на функциональное состояние тромбоцитов на протяжении репродуктивного цикла женщины имеет большую теоретическую и практическую значимость.

Вклад авторов: Жукова А.С. – разработка концепции и плана статьи, поиск и анализ литературы, обобщение данных, написание текста рукописи; Николаева М.А. – поиск и анализ литературы, обобщение данных, редактирование текста рукописи; Кречетова Л.В. – рецензирование, финальное редактирование.
Конфликт интересов: Авторы заявляют об отсутствии возможных конфликтов интересов.
Финансирование: Работа поддержана финансированием государственного задания «Решение проблемы бесплодия в современных условиях путем разработки клинико-диагностической модели бесплодного брака и использования инновационных технологий в программах вспомогательной репродукции» №22-А21-121040600410-7.
Для цитирования: Жукова А.С., Николаева М.А., Кречетова Л.В. Активация тромбоцитов компонентами семенной плазмы в индукции механизмов формирования иммунологической толерантности при беременности.
Акушерство и гинекология. 2023; 9: 5-11
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2023.151

В настоящее время на фоне растущего числа бесплодных супружеских пар и часто развивающихся осложнений беременности пристальное внимание специалистов в области репродукции направлено на исследование механизмов, лежащих в основе успешной имплантации эмбриона и пролонгирования беременности. В течение физиологической беременности принято выделять три иммунологические фазы [1–3]. Имплантация, инвазия трофобласта и плацентация (I) происходят в провоспалительную фазу на фоне повышенного числа Th-1 клеток и более высокой концентрации провоспалительных цитокинов [4, 5]. Большую часть децидуальных лейкоцитов, определяющих фето-материнские взаимодействия, на данном этапе составляют естественные киллерные (NK)-клетки (до 70%) и провоспалительные макрофаги М1 типа (до 20%). В период роста и развития плода (II) формируется противовоспалительный иммунный ответ у матери: подавление цитотоксической активности CD8+-лимфоцитов и NK-клеток, дифференцировка макрофагов по М2 типу, инфильтрация децидуальной оболочки Т-регуляторными лимфоцитами и Th2-поляризация иммунного ответа являются наиболее значимыми механизмами защиты полуаллогенного плода от повреждения материнской иммунной системой [6]. Перед родами происходит смена противовоспалительного фона на провоспалительный (III) с инфильтрацией миометрия нейтрофилами, макрофагами, Т-клетками и повышением концентрации провоспалительных цитокинов [7, 8].

Поляризация иммунного ответа во время беременности происходит под действием различных стимулов, а результаты многочисленных исследований подтверждают значимость тромбоцитов в данном процессе [9, 10]. Они способны модулировать функциональную активность NK-клеток [11], нейтрофильных гранулоцитов [12], способствуют дифференцировке макрофагов по провоспалительному М1 или противовоспалительному М2 пути [13–15], снижают антиген-распознающий потенциал дендритных клеток [16], определяют поляризацию иммунного ответа, формирование иммунологической толерантности. Активированные тромбоциты являются одним из главных источников трансформирующего фактора роста β (TGF-β) [17] и тромбоцитарного фактора 4 (PF4), принимающих непосредственное участие в дифференцировке Т-клеток по регуляторному пути [18].

Обладая малым размером (2–3 мкм) и миграционной способностью, тромбоциты проникают через капилляроподобные каналы в рыхлых трофобластных пробках, образующихся при инвазии синцитиотрофобласта в стенки маточных артерий, и, таким образом, являются первыми клетками материнской крови, попадающими в межворсинчатое пространство [19]. Компоненты гранул тромбоцитов, секретируемые во внеклеточную среду при активации, способствуют формированию специфического микроокружения, необходимого для успешной имплантации плодного яйца, ремоделирования маточных артерий, инвазии вневорсинчатого трофобласта [20]. Тромбоциты вовлечены в процесс рекрутинга иммунных клеток, о чем свидетельствует тот факт, что искусственно вызванная тромбоцитопения приводит к значимому снижению количества лейкоцитарных клеток в месте локализации воспаления [21]. Подтверждено их участие в созревании фолликула, разрыве его стенки [22] и образовании желтого тела [23]. В процессе децидуализации тромбоциты выступают в роли источника ростового фактора для эндотелиальных клеток (PD-ECGF), индуцируя ангиогенез [24]. Следует отметить, что адекватная степень васкуляризации – одна из главных предпосылок для нормальной функции эндометрия, определяющей успех имплантации [25]. Из вышеизложенного следует, что активированные тромбоциты являются важнейшими участниками процессов, лежащих в основе наступления и пролонгирования беременности.

Активация данных клеток происходит как в ответ на изменение гемодинамики, так и при действии растворимых факторов, содержа...

Жукова А.С., Николаева М.А., Кречетова Л.В.