Активные формы фолатов в акушерстве

Во время беременности дефицит фолатов приводит к существенному увеличению частоты пороков развития вследствие нарушений метилирования ДНК. Компенсация фолатного дефицита только синтетической фолиевой кислотой не всегда успешна, так как фолиевая кислота должна преобразоваться в организме в активные формы фолатов (тетрагидрофолаты) посредством специальных ферментных систем. У многих женщин функционирование этих систем может быть нарушено вследствие генетических дефектов, лекарств, блокирующих эти ферменты и других причин. Это обусловливает необходимость использования препаратов активных фолатов для повышения эффективности и безопасности процедуры компенсации фолиевого дефицита, особенно в соответствующих группах риска. В настоящей работе представлены результаты систематического анализа данных фундаментальной и клинической медицины, указывающие на перспективность использования активных форм фолатов для нутрициальной поддержки беременности и других применений в области акушерства и гинекологии. В отличие от неактивной фолиевой кислоты, избыток которой приводит к блокированию фолатного метаболизма, избыток активных фолатов не тормозит фолатный метаболизм. Поэтому активные фолаты не имеют побочных эффектов, характерных для избыточного потребления фолиевой кислоты, и оказывают положительное действие при любом генотипе ферментных систем биотрансформаций фолатов.

Дефицит макро- и микронутриентов во время беременности, особенно в ранние сроки, связан с развитием задержки роста плода и с увеличением риска врожденных аномалий. Фолаты и синтетическая фолиевая кислота относятся к эссенциальным микронуриентам (витамеры витамина В9). Потребность организма в фолатах во время беременности увеличивается, поскольку фолаты в комплексе с другими витаминами группы В принципиально необходимы для роста и развития плода [1]. Рекомендуемые в РФ нормы потребления фолатов составляют не менее 400 мкг/сут, а во время беременности – не менее 600 мкг/сут.

Пониженный уровень фолатов в сыворотке крови обусловлен чаще всего недостаточным потреблением. Дефицит фолатов снижает биосинтез пуринов и тем самым нарушает: 1) синтез ДНК и РНК, 2) обезвреживание гомоцистеина, 3) биосинтез метионина с последующим формированием S-аденозилметионина, необходимого для метилирования ДНК растущих клеток. В результате дефицита фолатов нарушаются процессы роста и развития клеток, что приводит к ряду патологий, включая, например, мегалобластную анемию, атеросклероз и сердечно-сосудистые заболевания, и снижает антионкологический иммунитет. Дефицит фолатов во время беременности приводит к формированию дефектов эмбриона (в частности, врожденных пороков сердца, дефектов нервной трубки (ДНТ), дефектов формирования нёба) [2–4].

Синтетическая фолиевая кислота наиболее часто используется для профилактики пороков развития, как в виде монотерапии, так и в составе витаминно-минеральных комплексов для беременных. Крупномасштабные исследования поливитаминных препаратов, содержащих физиологические дозы фолиевой кислоты (400–800 мкг/сут), показали снижение риска ДНТ на 83–91% [5]. Отметим, что использование поливитаминных препаратов (содержащих синергидные фолатам витамины) более эффективно, чем назначение только фолиевой кислоты [6].

Данные новых фундаментальных и клинических исследований указывают на необходимость внимательного отношения к дозе синтетической фолиевой кислоты в препаратах для беременных. Имеются данные, указывающие на повышение онкологического риска (в частности, рака кишечника, молочной железы), ожирения, нарушений когнитивных функций и других патологий при избыточном употреблении синтетической фолиевой кислоты [7]. Эти нежелательные явления связаны с особенностями биотрансформаций синтетической фолиевой кислоты в организме человека.

Синтетическая фолиевая кислота поступает в организм человека в виде лекарственных препаратов, витаминно-минеральных комплексов и в составе продуктов питания, искусственно обогащенных субстанцией фолиевой кислоты. В организме человека биологически неактивная фолиевая кислота преобразуется в биологически активные формы фолатов, такие как ТГФ, 5-метилтетрагидрофолат (5-МТГФ) и др. Синтез биологических активных форм фолатов осуществляется посредством нескольких ферментов, таких как дигидрофолатредуктаза, метилентетрагидрофолатредуктаза и др. При нарушении работы этих ферментных систем вследствие генетических дефектов, фармацевтических препаратов, блокирующих эти ферменты, или же каких-либо других причин эффективность препаратов на основе фолиевой кислоты существенно падает.

Понижение усвоения как природных фолатов, так и синтетической фолиевой кислоты может быть связано с анорексией, алкоголизмом, нарушениями всасывания при синдроме мальабсорбции, целиакии, энтерите, резекции желудка и кишечника и приемом определенных фармакологических препаратов [8, 9]. К препаратам, нарушающим усвоение фолиевой кислоты, относятся аспирин, противосудорожные средства (фенинтоин, примидон), эстроген-содержащие оральные контрацептивы, средства, используемые при лечении неспецифического язвенного колита и ревматоидного артрита (холестирамин, сульфасалазин, триметоприм, азатиоприн, азидотимидин), антифолиевые средства (метотрексат), сахаропонижающие средства (метформин), диуретики (триамтерен). Сульфаниламидные препараты нарушают использование парааминобензойной кислоты, необходимой для биосинтеза фолатов микроорганизмами кишечника [10].

Кроме того, избыточное потребление самой синтетической фолиевой кислоты в составе высокодозных препаратов (более 1000 мкг/таб) подавляет физиологический метаболизм фолатов и тормозит превращение фолиевой кислоты в биологически активные производные – тетрагидрофолаты [11]. Это явление получило название «фолиевого парадокса» [1, 7]. Дело в том, что фолиевая кислота не является эндогенным фолатом и, поступая в организм человека в избыточных количествах, блокирует биологический эффект активных фолатов.

В то же время компенсация фолатного дефицита посредством активных форм фолатов, в отличие от фолиевой кислоты, в принципе не может блокировать работу ферментных и транспортных систем фолатов. Например, 5-метилтетрагидрофолат – активный фолат, который наиболее часто встречается в природных источниках фолатов (зеленолистные растения, печень). В виде высокостабильной кальциевой соли (метафолин) 5-МТГФ используется для коррекции фолатного дефицита [12]. Принц...

Громова О.А., Торшин И.Ю., Тетруашвили Н.К., Лиманова О.А.