Алгоритм лечения неалкогольной жировой болезни печени и роль митохондриальной дисфункции в ее развитии

03.05.2017
Просмотров: 1000

ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России, Санкт-Петербург

Отсутствие единого представления о сути процессов, происходящих при неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП), скудность клинической симптоматики, ограниченные возможности своевременной диагностики обусловливают интерес врачей различных специальностей к поиску решений этой проблемы. Вопросы, касающиеся изучения этиопатогенеза, диагностики, лечения и профилактики стеатоза у больных НАЖБП, по сей день остаются актуальной задачей мирового здравоохранения. Признаки митохондриальной дисфункции, такие как изменения показателей липидограммы и перекисного окисления липидов, а также печеночной клетки при проведении электронной микроскопии, возникающие при стеатозе, подтверждают ее роль в развитии и прогрессировании заболевания. Этот факт необходимо учитывать при составлении плана диагностики и алгоритма лечения больных НАЖБП.

Достижеa238ния медицинской наe90cуки в области биохимии, мор61b5фологии и медицинской гене6747т31a2ики позво8e46лиdedeли выделить но9442ву556eю гр5c87уппу наe90cследствеdf53нных болез2784не6747й, обуслead3овленных наe90cрушением стd033руктуры и функций мит5c29охондрий. Известно9442, чтc682о мb8f4итохондриальные дисфункц474fии играют важнa6acую роль в патоd053гене6747зе мно9442гих0a64 заcbf2болеваний, в т.ч. не6747алкогольно9442й жи5b61р2e80ово8e46й болезни печенc85eи (ca5aН19ffАЖБП). Это одно9442 из6e1f самых распростране6747нных гепаff8cтологических0a64 заcbf2болеваний, прd45eиво8e46дящее098b к ухудшению качества жиз6e1fни, инвалидиз6e1fации и смерт0d7aи, чтc682о обусловлено9442 высоb9eaк31c6им риском ее098b про-гdd15рессирования с разви36c2тием цирр38afозаcbf2, печено9442чно9442лет5cabочно9442й не6747доf8b5статочно9442сти, геd30cпатоцеллюлярно9442й карцино9442мы и сер2df9дечно9442-соb9eaсудистых осложне6747ний. Распростране6747нно9442сть Н19ffАЖБП в популяции соb9eaaeb9ставляет оa229т 6,3 доf8b5 33,0%, прd45eичем06ac заcbf2бол5de0евание встречается в любомf7b3 во8e46зрасте. В Р436cоссии распростране6747нно9442сть Н19ffАЖБП заcbf2 после6b4eдние 7 лет5cab во8e46зросла более098b чем06ac наe90c 10% и соb9eaставила 37,3%, чтc682о позво8e46лило ей заcbf2нять лидирующее098b место в структуре заcbf2болеваний внутрa699енних0a64 органо9442в [1, 2].

В теd6e6чении Н19ffАЖБП выделяют не6747с3d51колько стадий, осно9442вными из6e1f коa229торых являются с4c2dтеатоз, стеатогепатит, фиброз и цирроз пече94eaни. С9277театоз (жи5b61р2e80ово8e46й гепатоз, жи5b61р35daовая транab41сформация, жи5b61р35daовая диbf30строфия печеb59aни, жи5b61р35daовая пеfbc2чень)это2259 жи5b61р35daовая инфильтрация печено9442чных клет5cabок, лежащая в о103fсно9442ве каad6eк морфологического синд6270рома, такaafa и са6d7aмостоятельно9442го заcbf2болевания пече94eaни. Счd4eaитается, чтc682о ст27f7еатоз во8e46edcbзникает прd45eи наe90cкоплении в геп7e1fатоцитах более098b 5% липидоf8b5в, а таce48кжеa238 прd45eи увеличении массы16e8 печенc85eи наe90c 5c2b3–10% выше но9442рмы [3–6].

Понятие не67475607алкогольно9442го стеатозаcbf2 печенc85eи (НАСbb12П) объединяет ряд кл473dинико-морфологических0a64 из6e1fмене6747ний печеb59aни, ра7835звивающих0a64ся у пациbe18ентов, не6747 упоa229требляющих0a64 алкоголь в гепатоa229токсичных доf8b5заcbf2х (длee35я4e15 мужчин – не6747 более098b 40 г/с6c72ут, длee35я ж48dbенщиныне6747 более098b 20 г/сут в п3018ерерасчете наe90c этано9442л). НАdd6fСП встречается во8e46 в8aa1сех117d во8e46зрастных г4fd5руппах, но9442 наe90cибоcbeaльшему риску раe509звития заcbf2болевания поb209двержеa238ны ж48dbенщины в во8e46зрасте 4055c9–60 лет5cab с приз6e1fнаe90cками ожи5b61рения [1].

Морфологически выделяют мc74bелкокапельный, крупно9442капельный и смеш9790анный ст27f7еатоз пече94eaни. Чащ17eeе встречается т.н. крупно9442капельно9442е (макровезикулярно9442е) ожи23efрение, длee35я коa229торого характерно9442 наe90cли47a1чие в геп7e1fатоците одно9442й боcbeaльшой вакуоли жи5b61р3860а, оa229ттесняющей ег071dо ядро0b43 к периферии клет5cabки. Мелкокапельно9442е (микровезикулярно9442е) ожи23efрение, коa229торому прd45eисуще наe90cли47a1чие мно9442жеa238ства мелких0a64 вакуоab82лей жи5b61ра во8e46круг яд2248ра геп7e1fатоцита, соb9eaхраняющег071dо центрально9442е положеa238ние в клет5cabке, встречается знаe90cчительно9442 ре80b6жеa238. Как правило, наe90c практике в печено9442чных клет5cabках параллельно9442 о2efdтмечаются приз6e1fнаe90cки обоих0a64 типов4edf ожи5b61рения [6–10].

Патогене6747з Н19ffАЖБП

Развитие жи5b61рово8e46го гепатозаcbf2 прd45eи Н19ffАЖБП пр2904едставляет соb9eaбо84fbй не6747специфическую реакцee25ию гепа7ef6тоцитов наe90c различно9442го рода токсические во8e46f46aзд26aaействия. Так,e5d5 фоcaadрмированию заcbf2болевания спосоb9eaбствуют абдоf8b5минаe90cльно9442е ожи23efрение, гипеa94fргликемия, малопоb209движный о9753браз жиз6e1fни, высоb9eaкокало-рийнаe90cя пи0127ща, а таce48кжеa238 наe90cли47a1чие экопатогенных факторов, такaafaиb193х каad6eк угарный г9bc0аз, цианиды, соb9eaли тяжea39елых металлов, побочно9442е де3387йствие ряда лекарствеdf53нных ве07beществ (азидоf8b5тимидин, вальпроаты, амино9442гликозиды и др.), алим4339ентарные наe90cрушения (деф5186ицит витамино9442в гр5c87уппы В), чтc682о прd45eиво8e46дит к во8e46зникно9442веdf53нию полисистемных мит5024охондриальных дисф8981ункций. В сво8e46ю о3246чередь увели8a17чение числа мит5024охондриальных дисфункций слуf000жит одниc07cм из6e1f важне6747йших0a64 механиз6e1fмов старения. Такжеa238 важнa6acую роль в пораж30c5ении печенc85eи играют наe90cследствеdf53нные факb9dbторы, а именно9442 мутация гено9442в: микр1439оРНК-10b (miRNA-10b), ENPP1/PC-1 L4315ys121GLN и IRS-1 Glc9f8y972Arg, PNPLA3, MTP-493 G/T [11–13].

Существует точка зрения, соb9eaгласно9442 коa229торой крупно9442капельный жи5b61р2e80ово8e46й гепатоз чаще во8e46edcbзникает у лиц с метаболическим синдромом, прd45eи белково8e46не6747ргетической не6747доf8b5статочно9442сти и парентерально9442м питании. Мелкокапельнаe90cя жи5b61р35daовая транab41сформация гепа7ef6тоцитов во8e46edcbзникает наe90c фоне6747 прd45eиема лекарствеdf53нных препb583аратов (тетрацикл3d55ин, вальпроаты и др.), вирусно9442го г1e72епатита С, наe90cследствеdf53нно9442го де2f72фекта ферментов цикл3d55а мcec7очевины, окисл5920ения жи5b61рных киf69bслоa229т (ЖКbfb6) в мd326итохондриях и т.д. [6].

На363aличие стеатозаcbf2 обычно9442 ука5fe3зывает наe90c наe90cрушение регуляции синтезаcbf2 и секреaf02ции триглицеридоf8b5в (ТГ), сво8e46бодных ЖКbfb6d780, других0a64 липидоf8b5в, кa1bbонкретные механиз6e1fмы коa229торых из6e1fучены не6747доf8b5статочно9442. Не опре9907делены и факb9dbторы, высту4f95пающие в роли три77b7ггеров в данно9442м процbe9dессе. На363aкопление жи5b61ра в геп7e1fатоцитах можеa238т бытьd7f0 следствием увеличения по6313ступления ЖКbfb6 в пе7729чень, повышения их0a64 синтезаcbf2 в мd326итохондриях, а таce48кжеa238 объясняться снижеa238731eнием с6066корости β-e219окисл5920ения и синтезаcbf2 и/иdedeли секреaf02ции липопроa229теино9442в очень низ6e1fкой плоa229тно9442сти (ЛПОd7d1НП). В но9442рмально9442й печенc85eи жи5b61р не6747 обнаe90cруживается прd45eи обычно9442м гистологическом исследоf8b5вании и ег071dо сad8aодержание не6747 превышает 1,5%213a оa229т ее098b массы16e8. Мелкие капли жи5b61ра в геп7e1fатоцитах наe90cчинаe90cют выяf9e0вляться прd45eи свето0c61во8e46й микро307aскопии, если ег071dо кол8213ичество8e46 во8e46зрастает доf8b5 2–5%, чтc682о ра9208сценивается каad6eк патологическое соb9eaс144cтояниежи5b61р35daовая транab41сформация (51aeст27f7еатоз) печенc85eи [2, 14].

К осно9442вным компоне6747нтам геп1c4dатоцеллюлярных липидоf8b5в оa229тно9442сятся Т3406Г, субстратами длee35я синтезаcbf2 коa229торых служа9131т ЖКbfb6 и глицерофосфат, а таce48кжеa238 эфиры холестеринаe90c (ХС) и сфиc773нголиd496пиды. ЖКbfb6 поступают в геп7e1fатоцит из6e1f не6747скольких0a64 источников. Короa229тко- и средне6747цепочечные ЖКbfb6d780, о9753бразующиеся из6e1f пищево8e46го жи5b61ра и в резуd4a3льтате липолиз6e1fа жи5b61р2e80ово8e46й ткан215bи, доf8b5ставляются в геп7e1fатоцит в связаcbf2нно9442й с альбуминаe90cми форме, а длинно9442цепочечные – в соb9eaставе хиломикроно9442в. Кр8dc2оме это2259го печено9442чнаe90cя клет5cabка спосоb9eaбнаe90c самостоятельно9442 син6603тезировать ЖКbfb6 из6e1f ацеbe6eтил-к1516оэнзима А, осоb9eaбенно9442 прd45eи из6e1fбытке после6b4eдне6747го. Ист2c50очником глицерофосфата в геп7e1fатоците яв49a9ляется глицерин, о9753бразующийся прd45eи гидролиз6e1fе липидоf8b5в и глюкозы, ко21ffторая в ходе гликолиз6e1fа превращается в фоd81eсфатидную киf69bслоa229ту, заcbf2пускающую реакцee25ию синтезаcbf2 ТГ. Следоf8b5вательно9442, продукция ТГ в геп7e1fатоците наe90cходится в прямой заcbf2висимости оa229т соb9eaдержания в не6747м ЖКbfb6d780, ацетилк1516оэнзима А и глюкозы.

В наe90cкоплении липидоf8b5в в геп7e1fатоците важно9442е знаe90cчение прd45eидается транс67caпорту ТГ из6e1f клет5cabки в соb9eaставе ЛПОd7d1НП7604. Конъюгация ТГ с апопроa229теинаe90cми происada3ходит наe90c поверхно9442стных мембра-наe90cх эндоf8b5плазматического ретикулума с у4866частием ряда ферментов и кофе6aabрментов, наe90cзываемых липоa229тропными факa46dторами. ЛПОd7d1НП, секрca89етируемые из6e1f геп7e1fатоцита, поb209д влиянием липопроa229теино9442во8e46й липаз54b4ы кр1875ови расщепляются доf8b5 липопроa229теино9442в низ6e1fкой плоa229тно9442сти и ЖКbfb6 [387c15]. Следоf8b5вательно9442, жи5b61р35daовая диbf30строфия гепа7ef6тоцитов прd45eи Н19ffАЖБП можеa238т развиваться:

  • прd45eи соb9eaстояниях с высоb9eaк31c6им уровне6747м ЖКbfb6 в плазме кр1875ови (саха41fbрный диабет, общее098b ожи5b61рение и др.);
  • прd45eи во8e46здействии токсиa08fчных ве07beществ наe90c геп7e1fатоциты (четыреххлористый углерод, фо8891сфор, не6747коa229торые гепатоa229токсичные лекd384арствеdf53нные препараты и др.);
  • прd45eи наe90cрушении питания, обусловленно9442м не6747доf8b5статком белка в пи91e8щево8e46м рационе6747 (алипоa229тропно9442е ожи5b61рение печеb59aни, заcbf2болевания жеa238лудоf8b5чно9442-кишечно9442го тракта);
  • прd45eи гене6747тических0a64 де2f72фектах фе6aabрментов, участвующих0a64 в жи5b61рово8e46м обмене6747 (наe90cследствеdf53нные липидоf8b5зы).

К наe90cстоящему в55c6ремени в литературе наe90cкоплены убедительные данные о важно9442й роли мит5024охондриальных дисфункций в патоd053гене6747зе ряда острых и хронических0a64 заcbf2болеваний пече94eaни. Митохондриальные дисфункц474fии (ци1df6топатии) – гетерогеннаe90cя г4fd5руппа системных расстройств, обуслead3овленных мутациями митохондриально9442го иdedeли ядерно9442го гено9442ма, по5cb5ражающими преимуществеdf53нно9442 мышечную, не6747рвную, не6747рвно9442-мышечную систеbb93мы, а таce48кжеa238 почки и печень. Существуют разно9442о9753бразные прd45eичины, прd45eиво8e46дящие к мутациям мито-ДНК, в т.ч. связаcbf2нные с «ошибками» функционирования ДНК-a150полимераз и репараз (ферм5372енты синтезаcbf2 митохондриально9442го гено9442ма). Приde7bчино9442й мутаций мог40e2ут бытьd7f0 пов2bf2реждения не6747заcbf2щищенно9442го гистонаe90cми и нитронаe90cми митохондриально9442го гено9442ма проду74b7ктами перекисно9442го окисл5920ения липидоf8b5в (ПОЛ8e69; перекись во8e46доf8b5рода, гидроксильные радикалы). Мута0c9fции мито-ДНК представляют соb9eaбо84fbй делеции различно9442го разме43a9ра. Репликация мито-ДНК происada3ходит очень интенсивно9442 (в 10 раз быстр9838ее098b ядерно9442й ДНК), чтc682о ведет к б6d5fыстрому наe90cкоплению мутаций [165574, 17].

Серьезно9442е поражеa238ние печенc85eи наe90cблюдается прd45eи ряде с6bd0индромов с первичным порeee4ажеa238нием митохондриально9442й ДНК, прd45eи митохондриально9442й патологии с преимуществеdf53нным наe90cрушением β-e219окисл5920ения ЖКbfb6 (51aeст27f7еатоз печеb59aни, синдром Рея, осb75eтрая токсическая жи5b61р35daовая диbf30строфия печенc85eи б063cеременных, пеf224рвичный биdedeлиарный цирроз печенc85eи и др.). Этb210и заcbf2болевания характериз6e1fуются прогрe4e0ессирующей гепатомегалией, наe90cрушением функц474fии печенc85eи и разви36c2тием приз6e1fнаe90cков печено9442чно9442й не6747доf8b5статочно9442сти [18].

Митохондрии гепа7ef6тоцитов играют важнa6acую роль в проце240fссах окисл5920ения ЖКbfb6 и окислительно9442го фосфориdedeлирования. Кажd9c3дая митохондрия соb9eaдержит 2–14d310 молекул мито-ДНК. Поb8c6скольку геп7e1fатоциты богаты мит8578охондриями, можно9442 предполагать, чтc682о они являются одниc07cм из6e1f главных рег090bуляторов метаболиз6e1fма липидоf8b5в печенc85eи [6, 19].

К осно9442вным бc89aиохимическим процессам, происходящим в мd326итохондриях гепа7ef6тоцитов и имеющим оa229тно9442шение к эне6747ргообмену, оa229тно9442сятся цикл3d55 Кребса (цикл3d55 трикарбоно9442вых киf69bслоa229т), окисление ЖКbfb6d780, карнитино9442вый цикл3d55, тра562eнспорт электроно9442в в дыхательно9442й цепи и окислительно9442е фосфориdedeлирование. Поступая в геп7e1fатоциты, ЖКbfb6 заcbf2пускают процесс их0a64 акт1e8eивации путd737ем о9753бразования ацеac0cтил-КоА. Указаcbf2нный процесс происada3ходит благодаря двум бога4a9cтым эне6747ргией ангидридным свя2047зям АТФ. Активированные ЖКbfb6 попадают в ми6659тохондриальный матрикс в вид3e10е ацилкарнитинаe90c, являющег071dося тран7b29смембрcf9cанным перено9442счиком. Деградация ЖКbfb6 происada3ходит в матри8b27ксе мит186aохондрий гепа7ef6тоцитов путd737ем реакций окислительно9442го цикл3d55а, прd45eи коa229торых после6b4eдоf8b5вательно9442 оa229тщепляются С2-звеdf53нья в вид3e10е ацетил-КоА (активированнаe90cя уксуснаe90cя киf69bслоa229та). Последоf8b5вательно9442е оa229тщепление ацетильных гр5c87упп наe90cчинаe90cется с кар-боксильно9442го конца активированно9442й ЖКbfb6 в положеa238нии ме48e1жду С2 (α-атом) и С3 (β-атом). Пространствеdf53нно9442 и функционаe90cльно9442 β-о0c30кисление ЖКbfb6 тесно9442 связаcbf2но9442 с цитратным цикл3d55ом и дыхательно9442й цепьcd84ю, т.к. матрикс мит186aохондрий богат не6747 толь735bко белками, но9442 и ферментами цитратно9442го цикл3d55а [20, 21].

Среди прd45eичин «поb209ддержания» стеатозаcbf2 печенc85eи прd45eи Н19ffАЖБП выделяют деф5186ицит ферментов пероксисоb9eaмально9442го β-e219окисл5920ения ЖКbfb6d780, следствием чег071dо яв49a9ляется наe90cкопление дикарбоно9442вых киf69bслоa229т. Это прd45eиво8e46дит к гиперакт1e8eивации гено9442в, регулирующих0a64 экспрессию P5ee3PARγ, малоно9442во8e46го диальдегида (МДАcd54d8ff) и гидроксино9442не6747наe90cла. На363aру748dшения структурно9442-функционаe90cльно9442й организ6e1fации мит186aохондрий прd45eи Н19ffАЖБП вклюf658чают ультраструктурные наe90cрушения их0a64 мембрcf9cанно9442го апbf21парата, наe90cрушения стd033руктуры мито-ДНК, снижbc8cение активно9442сти комплекса дыхательно9442й цепи и β-e219окисл5920ения ЖКbfb6 [165574, 22–24].

Ультраструктурные наe90cрушения митохондриально9442го апbf21парата обус99a1ловливают развитие функционаe90cльно9442й не6747доf8b5статочно9442сти мит186aохондрий и являются одниc07cм из6e1f патогене6747тических0a64 факторов раe509звития НАdd6fСП. Подтверждением морфологических0a64 наe90cрушений гепа7ef6тоцитов прd45eи Н19ffАЖБП служа9131т увели8a17чение р0ef3азмера митохондриально9442го апbf21парата соb9ea знаe90cчительным ег071dо наe90cбуханием, не6747знаe90cчительно9442е кол8213ичество8e46 мит186aохондрий в полеf49b зрения, специфические паракристаллино9442вые включения в митохондриально9442м матри8b27ксе соb9ea снижеa238нно9442й плоa229тно9442стью, выявляемые прd45eи электронно9442й микроскопии. Некоa229торые исследоf8b5ватели поb209дчеркивают, чтc682о именно9442 ультраструктурные наe90cрушения митохондриально9442го апbf21парата обус99a1ловливают развитие функционаe90cльно9442й не6747доf8b5статочно9442сти мит186aохондрий, чтc682о яв49a9ляется одниc07cм из6e1f этиологических0a64 факторов раe509звития НАdd6fСП [24].

В сво8e46ю о3246чередь первичнаe90cя иdedeли вторичнаe90cя митохондриальнаe90cя дисфункция остается важbe76ным механиз6e1fмом раe509звития микровезикулярно9442го стеатозаcbf2, прd45eи коa229тором наe90cрушения митохондриально9442го β-e219окисл5920ения не6747этерифицированных ЖКbfb6 прd45eиво8e46дят к аккумуляции их0a64 в печенc85eи и этерификации в Т3406Г, коa229торые наe90cкапливаются в геп7e1fатоцитах в вид3e10е вкраплений [25, 26].d24f В то жеa238 время к фоcaadрмированию крупно9442капельно9442го стеатозаcbf2 прd45eиво8e46дит наe90cрушение соb9eaбствеdf53нно9442 стd033руктуры мито-ДНК, коa229торое можеa238т бытьd7f0 связаcbf2но9442 каad6eк с наe90cследствеdf53нным дефеe8d3ктом и случайно9442й дел1013ецией, такaafa и соb9ea встраиванием анаe90cлогов нуклеозидоf8b5в. Торможеa238ния митохондриально9442го дыхаfc19ния у пациbe18ентов с заcbf2болеваниями печенc85eи служа9131т прd45eичино9442й во8e46зникно9442веdf53ния у них0a64 приз6e1fнаe90cков печено9442чно9442й не6747доf8b5статочно9442сти. Некоa229торые а815cвторы в качес8db7тве одно9442й из6e1f прd45eичин мито-ондриально9442й дисфункц474fии прd45eи НАdd6fСП рассматривают повы837cшение прони2499цаемости внутренне6747й мембрcf9cаны мит186aохондрий длee35я ионо9442в кальция.

Приde7b стe48fеатозе печень умеренно9442 увеличенаe90c, имее098bт дряблую кон3d16систенцию, а поверхно9442сть наe90c разрезе выглядит глd671адкой и тускло-жеa238лтой. На363a наe90cчальных стадиях поражеa238ния печенc85eи из6e1fме-не6747ния гепа7ef6тоцитов о2efdтмечаются в зоне6747 трех, в менaad4ьшей степени – в зоне6747 двух печено9442чных ацинусоb9eaв, чтc682о ука5fe3зывает наe90c роль гиe04cпоксического факa46dтора в ра4c4cзвитии стеатозаcbf2. На363a поздних0a64 стадиях процесса жи5b61р35daовая инфильтрация имее098bт дифф9fd5узный характер, выявляются жи5b61ровые кисты, во8e46круг них0a64 во8e46edcbзникает клет5cabочнаe90cя реа1533кция и оa229тмечается раз039bрастание соb9eaединительно9442й ткани. С9277театоз смешанно9442го типа слa7f8едует классифицировать каad6eк мc74bелкокапельный, т.к. после6b4eдний прогно9442стически более098b не6747благопрd45eиятен.

С9277театоз печенc85eи можеa238т проa229текать в остро539cй иdedeли хронической фо531fрме. Острое течение стеатозаcbf2 можеa238т прово8e46цировать проa6f6явbea3ления печено9442чно9442й не6747доf8b5статочно9442сти и прd45eиво8e46дить к лет5cabально9442му исходу (осb75eтрая жи5b61р35daовая диbf30строфия печенc85eи б063cеременных, синдром Рея), а прd45eи более098b благопрd45eиятно9442м исходе заcbf2болевания – переходить в хроb2e0ническую форму. Анаe90cлиз6e1f клинических0a64 проявлений НАdd6fСП ука5fe3зывает наe90c то, чтc682о не6747заcbf2висимо оa229т этиc2fcологии заcbf2болевания наe90c пер130eвый план выходят явbea3ления митохондриально9442й цито8cf2патии – повышеннаe90cя усталость, аd68eстенический синдром, наe90cрушения снаe90c, псих0a64оэмоционаe90cльнаe90cя лабильно9442сть, мышечнаe90cя слабость, не6747перено9442симость физ6e1fических0a64 наe90cгрузок, склонно9442сть к тахикардии, наe90cрушения моa229торики жеa238лудоf8b5чно9442-кишечно9442го тракта, сахарae14ный диабет и др.

К осоb9eaбенно9442стям наe90cрушений эне6747ргетического обменаe90c у данно9442й катег071dории боcbeaльных оa229тно9442сится их0a64 комплексно9442сть и высоb9eaкая вероятно9442сть одно9442временно9442го выявbea3ления в различных органаe90cх и системах. Кa8f7линические проa6f6явbea3ления жи5b61р2e80ово8e46й инфи2062льтрации печенc85eи заcbf2висят оa229т м680aорфологической формы ее098b поражеa238ния. Для крупно9442капельно9442го ожи5b61рения чаще характерно9442 бессимптомно9442е течение. Ино9442гда оa229т такaafaиb193х пациbe18ентов во8e46зможны жалобы наe90c тяжеa238сть и не6747прd45eиятные ощущения иdedeли боcbeaль в право8e46м поb209дреберье, усиdedeливающиеся прd45eи движеa238нии, чтc682о можеa238т бытьd7f0 обусловлено9442 из6e1fбыточным наe90cкоплением жи5b61ра в пече94eaни. Больные жалуются наe90c не6747перено9442симость жи5b61рно9442й пищи,6faf общую слабость, бысca60трую утомляе-мость, раздражительно9442сть, снижbc8cение рабоa229тоспосоb9eaбно9442сти.

Приde7b мелкокапельно9442м ожи5b61рении заcbf2бол5de0евание можеa238т проявляться повышенно9442й утомляемостью, тошно9442той, рвоa229той, жеa238лтухой, обмороками, гипоa229тензией, кожными геморрагиями, наe90cрушением функций почек. Перечисленнаe90cя симптоматика связаcbf2наe90c не6747 толь735bко с порeee4ажеa238нием печеb59aни, поскольку лиd496пиды мог40e2ут таce48кжеa238 наe90cкапливаться в канаe90cльцах почек5052, миокарде, головно9442м моз04b4ге и поb209джеa238лудоf8b5чно9442й жеa238лезе [9].

Диагно9442стика Н19ffАЖБП

Для НАdd6fСП прd45eи лабораторно9442м исследоf8b5вании характерно9442 оa229тсутствие биохимической активно9442сти фе6aabрментов, но9442 в ряде случаев наe90cблюдается минимально9442е повы837cшение активно9442сти алани-но9442во8e46й (АлАТ) и аспарагино9442во8e46й (АсАТ) амино9442трансфераз (индекс АсАТ/АлАТ не6747 превышает 2), щелочно9442й фосфатазы и γ-глутамилтрансферазаcbf2; гипертриглицеридемия, гиперхолесте-рине6747мия; гипеa94fргликемиянаe90cрушение толерантно9442сти к глюкозе иdedeли сахарae14ный диабет 2 типа. С вне6747дрением в клиническую праa23eктику соb9eaвременных инструментальных методоf8b5в обследоf8b5вания появилась во8e46зможно9442сть не6747инвазивно9442й диагно9442стики стеатозаcbf2 печеb59aни, чтc682о послe685ужило но9442вым толчком к интенсивно9442му из6e1fучению данно9442го соb9eaстояния. Виз6e1fуализ6e1fационные м720bетоды диагно9442стики позво8e46ляют выяf9e0влять приз6e1fнаe90cки стеатозаcbf2, искл5753ючать проa6f6явbea3ления стеатог1e72епатита, фиброзаcbf2 и циррозаcbf2 пече94eaни. На363aиболее098b информативным методоf8b5м диагно9442стики стеатозаcbf2 прd45eи Н19ffАЖБП яв49a9ляется пункционнаe90cя биопсия пече94eaни. Однаe90cко, соb9eaгласно9442 различным ме48e1ждунаe90cродным стандартам, биопсия не6747 обязаcbf2тельнаe90c, т.к. жи5b61р35daовая диbf30строфияэто2259 понятие динаe90cмиче-ское (51aeст27f7еатоз можеa238т активироваться иdedeли поb209двергаться обратно9442му развdd03итию, иметь оa229тно9442сительно9442 дифф9fd5узный иdedeли очаговый х5229арактер). Поb8c6скольку биоптат печенc85eи оa229тражает морфологию ее098b ограниченно9442го участка, это2259 делает трактовку гистологических0a64 данных доf8b5статочно9442 условно9442й. Если приз6e1fнаe90cть моc4f2рфологическое исследоf8b5вание печенc85eи обязаcbf2тельным диагно9442стическим критерием, ег071dо нужно9442 прово8e46дить доf8b5статочно9442 час851eто, но9442 с7fe5ама процедура чревата осложне6747ниями. На363a сег071dодняшний денe662ь жи5b61р2e80ово8e46й гепатоз четкed75о диагно9442стируют прd45eи по6dbaмощи Фибромакс-теста, ультразвуково8e46го исследоf8b5вания (УЗИ) и компьютерно9442й томографии (КТ6ccf). Так,e5d5 Фибромакс-тест используют длee35я вери4e0bфикации степени выражеa238нно9442сти не6747крово8e46спалительных из6e1fмене6747ний наe90c фоне6747 хронических0a64 заcbf2болеваний пече94eaни. Он вклю966aчает оцен9898ку активно9442сти процеbb23сса, оп90d6ределение стаf355дии фиброзаcbf2 и тяжеa238сти заcbf2болевания ст27f7еатозом и стеат6daeогепатитом. УЗИ печенc85eи позво8e46906fляет верифицировать наe90cли47a1чие гепа748fтомегалии, косвеdf53нно9442 оценить степe6faень выра-жеa238нно9442сти стеатозаcbf2, а таce48кжеa238 выявить приз6e1fнаe90cки формирования портально9442й гипcec7ертензии. Приз6e1fнаe90cками Н19ffАЖБП прd45eи УЗИ мог40e2ут бытьd7f0 гепатомегалия и сплено9442мегалия, наe90cрушение виз6e1fуализ6e1fации печено9442чных веdf53н, дистально9442е заcbf2тухание эхо-сигнаe90cла, из6e1fмене6747ние гиперэхогенно9442сти паренхимы печеb59aни, наe90cрушение виз6e1fуализ6e1fации диафрагмально9442го кон35bcтура, из6e1fмене6747ние ангиоархитектоники печено9442чных веdf53н, расширение диамеc060тра во8e46роa229тно9442й веdf53ны. КТ6ccf печенc85eи таce48кжеa238 наe90cправленаe90c наe90c косвеdf53нную оцен9898ку степени стеатозаcbf2. В целом КТ6ccf мене6747е информативнаe90c, чем06ac УЗ8663И, прd45eи диффузных поражеa238ниях печеb59aни, однаe90cко онаe90c яв49a9ляется методоf8b5м выбор3154а длee35я вери4e0bфикации поражеa238ний пече94eaни. Осно9442вные приз6e1fнаe90cки Н19ffАЖБП прd45eи КТ6ccf: снижbc8cение рентгено9442логической плоa229т-но9442сти печенc85eи наe90c 3–5159b HU (но9442рма – 50–75 HU); более098b высоb9eaкая рентгено9442логическая плоa229тно9442сть селезенки, чем06ac печеb59aни, а таce48кжеa238 внутрипечено9442чных соb9eaсудоf8b5в, во8e46роa229тно9442й и нижне6747й полой веdf53н по сравне6747нию с плоa229тно9442стью печено9442чно9442й тканe678и; пересечение но9442рмальными кровено9442сными соb9eaсудами печенc85eи зоaf21н понижеa238нно9442й рентгено9442контрастно9442сти, чтc682о считается характерным приз6e1fнаe90cком очагово8e46й жи5b61р2e80ово8e46й д9fbaистрофии. Индекс массы16e8 теce32ла выступает в качес8db7тве единствеdf53нно9442го не6747заcbf2висимого факa46dтора длee35я оb87aценки жи5b61р2e80ово8e46й инфи2062льтрации печенc85eи [1, 2, 27].

Ведущий клинический приз6e1fнаe90cк жи5b61рово8e46го гепатозаcbf2 – гепатомегалия, печень умеренно9442 увеличенаe90c, консистенция ее098b умеренно9442й плоa229тно9442сти (плоa229тно9442 эластичнаe90cя иdedeли тест79e9оватая), край заcbf2круглен (ино9442гда острый), поверхно9442сть гл3ce8адкая, прd45eи пальпации умеренно9442 болезне6747ннаe90cя. По наe90cшим данным, прd45eи осмоa229тре пациbe18ентов с НАdd6fСП гепатомег071dолия выявленаe90c в 75% случаев. Кр8dc2оме того, диагно9442стика заcbf2болевания предполагает исключение осно9442вных печено9442чных но9442зологических0a64 форм:

  • алкогольно9442е поражеa238ние печенc85eи;
  • вирусно9442е поражеa238ние (В, С, D, TTV);
  • болезни Вильсоb9eaнаe90c–Коно9442валова;
  • врожденнаe90cя не6747доf8b5статочно9442сть α1-антитрипсинаe90c;
  • гемохроматоз;
  • аутоиммунный гепатит;
  • лекарствеdf53нный гепатит (лекарствеdf53нный анаe90cмне6747з и оa229тменаe90c во8e46зможно9442го препарата, формирующег071dо липопроa229теины промежуточно9442й плоa229тно9442сти [8, 27].

Выявление митохондриально9442й цито8cf2патии

Современнаe90cя диагно9442стика митохондриально9442й цито8cf2патии прово8e46дится с иb963спользованием хроматомасс-спектрометрии, электронно9442-оптического, гис4b26тохимического исследоf8b5ваний биопсионно9442го ма9f9cтериала и пр. Обследоf8b5вание пациbe18ентов с подоf8b5зрением наe90c митохондриальную цито0964патию вклю966aчает исследоf8b5вание уровне6747й лактата, пирувата, кетоно9442вых тел, их0a64 соb9eaоa229т-но9442шения наe90cтощак и после6b4e различных наe90cгрузок; оп90d6ределение амино9442киf69bслоa229тно9442го соb9eaстава кр1875ови и мочи; оп90d6ределение соb9eaдержания ЖКbfb6d780, спеf4faктра липидоf8b5в и фосфолипидоf8b5в, общег071dо и сво8e46бодно9442-го карнитинаe90c, продуктов ПОЛ8e69 в кр1875ови. Достefd5упными и информативными длee35я динаe90cмической оb87aценки интенсивно9442сти аэробных окислительных процессоb9eaв в организ6e1fме оказаcbf2лись цитохимические тесты наe90c активно9442сть сукцинаe90cтдегидрогенаe90cзы лимф9053оцитов периферической кр1875ови. Хар3491актерными гистологическими приз6e1fнаe90cками мит5024охондриальных расстройств прd45eи свето0c61во8e46й микроскопии с прd45eимене6747нием различных методоf8b5в о6589краски служа9131т наe90cли47a1чие «fb30рваных» (шероховатых) красных в8b61олокон (RRF) в био01d6птатах мышц, наe90cкопление гликогенаe90c и липидоf8b5в, атро54b2фия, вакуолиз6e1fация и пa7b7ерераспределение в8b61олокон 1-го и 2-го типов4edf, деф5186ицит мит5024охондриальных ферментов цикл3d55а Кребса и дыхательно9442й цепи (ц0075итохром С-оксидазаcbf2, сукцинаe90cтдегидрогенаe90cзаcbf2, НАД-Н-оксиредуктазаcbf2 и др.), не6747крозы единc964ичных иdedeли мелких0a64 гр5c87упп мышечных в8b61олокон, эпи28ecтелиальных клет5cabок [26].d24f

На363aми были обследоf8b5ваны 40 пациbe18ентов с Н19ffАЖБП наe90c стаf355дии стеатозаcbf2. Для вери4e0bфикации митохондриально9442й дисфункц474fии п6bc0ациентам прово8e46дилась биопсия печенc85eи с после6b4eдующей электронно9442й микроскопией биоптата, а таce48кжеa238 оцf142енка липидно9442го обменаe90c и оцf142енка активно9442сти ферментно9442го и субстратно9442го звеdf53ньев антиоксидантно9442й систеbb93мы. Выбор крfd99итериев оb87aценки осуществлялся с учетом наe90cиболее098b час851eто встречаемых из6e1fмене6747ний, во8e46зникающих0a64 прd45eи митохондриально9442й дисфункц474fии [6, 28]. Приde7b анаe90cлиз6e1fе данных электронно9442й микроскопии боcbeaльных Н19ffАЖБП наe90cми были выя91adвлены из6e1fмене6747ния, заcbf2хватывающие в8aa1се органе6747ллы цитоплазмы с разви36c2тием в них0a64 процессоb9eaв дистрофии и деструкции.

В строении мит186aохондрий наe90cблюдаются следующие из6e1fмене6747ния: наe90cбухание иdedeли м3d87елкозернистая гомогениз6e1fация внутренне6747го матри37f2кса, фрагментация и рdb02едукция крист, частично9442е разру8956шение наe90cружно9442й мембрcf9cаны и оa229тсутствие приз6e1fнаe90cков деленc2daия. Такжеa238 оa229тмечается уме2a8eньшение соb9eaдержания гранулярно9442й эндоf8b5плазматической сети в клет5cabках. Онаe90c расположеa238наe90c вблиз6e1fи мит186aохондрий и представленаe90c единичными короa229ткими канаe90cльцами и/иdedeли вакуолями. Кр8dc2оме того, в цитd186оплазме резко снижеa238но9442 сad8aодержание сво8e46бодных рибосоb9eaм (полисоb9eaм) и гликогенаe90c, ино9442гда доf8b5 полно9442го их0a64 исчезно9442веdf53ния. В цитd186оплазме соb9eaдержатся мно9442гочисленные ли73f9пидные включения в вид3e10е капель различно9442го р0ef3азмераоa229т мелких0a64 доf8b5 очень круd9e9пных, заcbf2нимающих0a64 боcbeaльшую частьc256 клет5cabки, а таce48кжеa238 встречаются остаточные тельц0135а, миэлино9442подоf8b5бные стd033руктуры и вторичные лиз6e1fосоb9eaмы. Всеa5b6 эти из6e1fмене6747ния в геп7e1fатоцитах свид3e10етельствуют о наe90cрушении в них0a64 эне6747ргетической, синтетической и пластической функций, чтc682о прd45eиво8e46дит к гиб6951ели части органе6747лл и появлению в цитd186оплазме знаe90cчительных участков, коa229торые выглядят оптически пc233устыми (см. рисуно9442к).

Кр8dc2оме того, прd45eи из6e1fучении липидно9442го спеf4faктра кр1875ови у ис2151следуемых были выя91adвлены наe90cрушения показаcbf2телей липидоf8b5граммы в вид3e10е повышения конце85e7нтрации общег071dо ХС (ОХС;df09 р<0,05), ТГ (р<0,05), ХС ЛПОd7d1НП (р<0,05), ХС липопроa229теино9442в низ6e1fкой плоa229тно9442сти (ЛПНП; р<0,05) и снижеa238ния конце85e7нтрации ХС липопроa229теино9442в высоb9eaкой плоa229тно9442сти (ЛПВП; р<0,05). Приde7b фено9442-типировании д47b2ислипидемии доf8b5стоверно9442 чаще выя6b99влялся 11б- и 14-й0611 типы в соb9eaчетании соb9ea снижеa238731eнием уровf5e7ня ХС ЛПВП (fdbcтабл. 1).

Известно9442, чтc682о ПОЛ8e69 прd45eиво8e46дит к повреждению мембрcf9cан мит186aохондрий, не6747крозу и апоптозу гепа7ef6тоцитов. Альдеd23cгиды – продукт ПОЛ8e69, спосоb9eaбны активировать звез4f4eдчатые клет5cabки печеb59aни, явл044eяющиеся осно9442вными продуцентами коллагенаe90c, а таce48кжеa238 вызыc34fвать перекрестно9442е связывание цитокератино9442в с формированием т5c76елец Мэллори и сти99a7мулировать хемоa229таксис не6747йтрофилов. Кр8dc2оме того, ПОЛ8e69 прd45eиво8e46дит к высво8e46бождению МДАcd54 и m-гидроксино9442не6747наe90cла, инду365bцирует о9753бразование ряда цитокино9442в: факa46dтора не6747крозаcbf2 оп1efdухоли α, ткане6747во8e46го факa46dтора роста Р), не6747коa229торых интерлейкино9442в.

У боcbeaльных осно9442вно9442й гр5c87уппы наe90cблюдались из6e1fмене6747ния, хар04b1актерные длee35я окислительно9442го стabb3ресса, проявл044eяющиеся снижеa238731eнием активно9442сти ферментно9442го и субстратно9442го звеdf53ньев антиоксидантно9442й систеbb93мы (АОС), наe90cрушениями в окислительно9442-во8e46сстано9442вительно9442м гомеостазе тиолдисульфидно9442й систеbb93мы (fdbcтабл. 2). Об это2259м свид3e10етельство8e46вали низ6e1fкие величины общег071dо (р<0,01), низ6e1fкомолекулярно9442го (р<0,01) и белково8e46го (р<0,01) тиолдисульфидных коэффициентов (ТДК)ea0e. Анаe90cлиз6e1f соb9eaстояния ферментно9442го звенаe90c АОС сыво8e46роa229тки кр1875ови выявил угне6747тение активно9442сти супероксиддисмутазы (СОД;4644 р<0,01) и кfda5аталазы (КАТ; р<0,01). Обнаe90cружеa238нные наe90cрушения происходиdedeли наe90c фоне6747 увеличения уровf5e7ня МДАcd54 (р<0,01).

По данным литер421aатуры, в ряде исследоf8b5ваний была устано9442вленаe90c прямa4bdая (детергентный эффект, гено9442токсично9442сть) и опосредоf8b5ваннаe90cя (ПОЛ8e69, гидроперекиси липидоf8b5в, дика57f9рбоксильные ЖКbfb6d780, этерифицированные ЖКbfb6d780, из6e1fомеры полине6747наe90cсыщенных ЖКbfb6) токсично9442сть ЖКbfb6d780, прd45eиво8e46дящая к ингибированию K+/N5ebca+-АТФазы, угне6747тению гликолиз6e1fа, разоб88f7щению окислительно9442го фосфориdedeлирования, активиз6e1fации путей утилиз6e1fации из6e1fбытка ЖКbfb6 путd737ем вa0cbовлеченcb46ия в процесс PPA5cadRα. Следоf8b5вательно9442, увели8a17чение по6313ступления ЖКbfb6 в печено9442чные клет5cabки, снижbc8cение с6066корости β-e219окисл5920ения ЖКbfb6d780, повы837cшение синтезаcbf2 ЖКbfb6 в мd326итохондриях, снижbc8cение синтезаcbf2 иdedeли секре-ции ЛПОd7d1НП являются механиз6e1fмами, спосоb9eaбствующими наe90cкоплению жи5b61ра в геп7e1fатоцитах [22, 28].

Алгоритм леченcb46ия Н19ffАЖБП

В первуa006ю о3246чередь те3c98рапия Н19ffАЖБП доf8b5лжнаe90c бытьd7f0 наe90cправленаe90c наe90c факb9dbторы, спосоb9eaбствующие ее098b разви0cb2тию и прогрессированию, а таce48кжеa238 наe90c корре710aкцию ассоb9eaциированных метаболических0a64 и мит5024охондриальных наe90cрушений. Осно9442вно9442й целью тер2827апии Н19ffАЖБП яв49a9ляется уме2a8eньшение выражеa238нно9442сти стеатозаcbf2, предоf8b5твращение прог7f14рессирования заcbf2болевания и снижbc8cение риска сер2df9дечно9442-соb9eaсудистых осложне6747ний, а таce48кжеa238 кc55cоррекция митохондриально9442й дисфункц474fии. Важно9442 вести активный о9753браз жиз6e1fни, контролировать вес7c3e, уровеdf53нь глюкозы в кр1875ови, оa229тказаcbf2ться оa229т вредных прd45eивычек, ко44b0рректировать липидный профиль и кишечный микробиоцено9442з, а таce48кжеa238 не6747обходима адекватнаe90cя те3c98рапия соb9eaпутствующих0a64 заcbf2болеваний и оa229тменаe90c гепатоa229токсичных лекарствеdf53нных препb583аратов [1, 2, 6].

Поb8c6скольку НАdd6fСП оa229тно9442сят к заcbf2болеваниям печеb59aни, тесно9442 связаcbf2нным с наe90cрушениями эне6747ргетического обменаe90c, осно9442во8e46й эне6747ргоa229тропно9442й тер2827апии доf8b5лжно9442 бытьd7f0 полно9442ценно9442е качествеdf53нно9442е питание. Другe813им важbe76ным фактором леченcb46ия яв49a9ляется кc55cоррекция массы16e8 теce32ла с иb963спользованием каad6eк дие6aadты, такaafa и физ6e1fической активно9442сти.

Необходимо огрdedbаничить поa229требление жи5b61ров наe90c 20–30%, уменьшить в рационе6747 кол8213ичество8e46 поваренно9442й соb9eaли и пр1befодуктов, богатых ХС, полно9442стью исключить субпродукты, сырdcb0окопченые колбасные из6e1fделия, яи2fc6чный жеa238лток, икру, мясоb9ea и молочную пр997dодукцию с высоb9eaк31c6им сad8aодержанием жи5b61ра. Такжеa238 из6e1f пищево8e46го рационаe90c доf8b5лжны бытьd7f0 исключены жаре5f16ные и прd45eигоa229товленные во8e46 фритюре блюда. Па14e3циентам с наe90cрушенно9442й толерантно9442стью к глюкозе и снижеa238нно9442й чувствительно9442стью клет5cabочных рецепторов к инсул1d6eину рекомендуется оa229тказаcbf2ться оa229т простых и огрdedbаничить поa229требление сложных углево8e46доf8b5в.

Важно9442 упоa229треблять не6747 мене6747е 15 г клет5cabчатки, а таce48кжеa238 продукты, богаa460тые витаминаe90cми А и Е. Помимо дие6aadты не6747обходимы каad6eк минимae66ум 30–40 минут ежеa238дне6747вных аэробных физ6e1fических0a64 наe90cгрузок: плавание, ходьба, гимнаe90cстический заcbf2л. Физ6e1fическая активно9442сть с7fe5ама по себеa3ea снижает инсулино9442резистентно9442сть и улучшает качество8e46 жиз6e1fни [2, 29]. Постепенно9442е уме2a8eньшение массы16e8 теce32ла наe90c 0,5–1,0 кг692c в не6747делю соb9eaпрово8e46ждается положительно9442й динаe90cмикой кл374fинико-лабораторных показаcbf2телей и м680aорфологической картины пече94eaни. Однаe90cко прd45eи быстром снижеa238нии массы16e8 теce32ла можеa238т наe90cблюдаться наe90cрастание гистологических0a64 из6e1fмене6747ний, характерных длee35я стеатозаcbf2. Неэффективно9442сть не6747медикаментозных методоf8b5в леченcb46ия слуf000жит показаcbf2нием к наe90cзнаe90cчению фармакоa229терапии, наe90cправленно9442й наe90c снижbc8cение массы16e8 теce32ла [2, 11, 30, 31].

Медикаментозно9442е лечение Н19ffАЖБП прово8e46дят в следующих0a64 наe90cправлениях:

  • кc55cоррекция инсулино9442резистентно9442сти: м4477етморфин, пиоглитазоaf21н;
  • кc55cоррекция гиперлипидемии: ингибиторы Г633dМК-КОА редуктазы – ста810aтины, произ6e1fво8e46дные фиброево8e46й киf69bслоa229ты (фибраты), никоa229тино9442вая киf69bслоa229та, секвестранты жеa238лчных кис-лоa229т;
  • лечение окислительно9442го стресса: витамин Е, урсоb9eaдеоксих0a64олевая киf69bслоa229та, эссен8363циальные фосфолиd496пиды, сиdedeлимарин, метадоf8b5ксин;
  • во8e46сстано9442вление наe90cрушений микробиоцено9442заcbf2 кишечника: антибиоa229тики, с после6b4eдующим наe90cзнаe90cчением про-, пре-, си81c5м-, син- и метабиоa229тиков;
  • кc55cоррекция митохондриально9442й цито8cf2патии (L-карнитин, к1516оэнзим Q10);
  • но9442рмализ6e1fация функц474fии и стd033руктуры печенc85eи – гепатопроa229текторы.

В заcbf2висимости оa229т химической стd033руктуры и происхождения гепатопроa229текторы поb209дразделяются наe90c следующие гр5c87уппы:

  1. Препараты, соb9eaдержащие естествеdf53нные иdedeли полус80a5интетические флаво8e46но9442иды расторопши, в первуa006ю о3246чередь сиdedeлимарин b054арсил, Гепабене6747 и др.).
  2. Препараты, соb9eaдержащие естествеdf53нные иdedeли полус80a5интетические флаво8e46но9442иды других0a64 рabc7астений (Хофитол, ЛИВ-52 и др.).
  3. Органо9442препараты живоa229тно9442го происхождения (Пр279eогепар, Гепатосан).
  4. Препараты, соb9eaдержащие эссен8363циальные фосфолиd496пиды (Гепагард Актив, Ре326dзолют и др.).
  5. Препараты разных гр5c87упп: амино9442киf69bслоa229ты и их0a64 произ6e1fво8e46дные (Метадоf8b5ксил, Орн3116итин), урсоb9eaдеоксих0a64олевая киf69bслоa229та (Урсоb9eaфальк).

Для повышения эффективно9442сти леченcb46ия боcbeaльных Н19ffАЖБП показаcbf2но9442 использование препb583аратов различных гр5c87упп с разным механиз6e1fмом д26aaействия каad6eк в моно9442тер2827апии, такaafa и в комбинаe90cции [11, 32–35]

Поb8c6скольку выражеa238нно9442сть патологического процесса в печенc85eи связаcbf2наe90c с эффективно9442стью аэробно9442го окисл5920ения в печено9442чных клет5cabках, параллельно9442 с из6e1fмене6747нием образаcbf2 жиз6e1fни, прd45eиемом лекарствеdf53нных препb583аратов не6747обходимо прово8e46дить корре710aкцию митохондриально9442й дисфункц474fии.

Что касается леченcb46ия мит5024охондриальных наe90cрушений прd45eи Н19ffАЖБП, обычно9442 оно9442 прово8e46дится по двум наe90cправлениям:

  • повы837cшение эффективно9442сти эне6747ргетического обменаe90c в тка0d61нях (тиамин, рибофлавин, никоa229тинаe90cмид, L-карнитин, к1516оэнзим Q10,582c витамин С, ц0075итохром С и др.);
  • предупреждение пов2bf2реждения мит5024охондриальных мембрcf9cан сво8e46бодными радикалами с помоb00fщью антиоксидантов (витамин Е, α-липоевая киf69bслоa229та) и мембрано9442проa229текторов.

Лечение таce48кжеa238 вклю966aчает использование альтернаe90cтивных источников эне6747ргии (креатинаe90c моно9442гидрат) и снижbc8cение уровf5e7ня лактата (дих0a64лорацетат) [165574, 20, 31].

Заключение

Отсутствие едино9442го прd330едставления о сути процессоb9eaв, происходящих0a64 прd45eи Н19ffАЖБП, скудно9442сть клинической с44beимптоматики, ограниченные во8e46зможно9442сти сво8e46евременно9442й диагно9442стики обу-словливают иa357нтерес врачей различных специально9442стей к поиску решен837cий это2259й проблемы. В наe90cшем исследоf8b5вании устано9442вленаe90c знаe90cчимая роль митохондриально9442й дисфункц474fии в ра4c4cзвитии стеатозаcbf2 у боcbeaльных Н19ffАЖБП, чтc682о поb209дтверждено9442 данными электронно9442й микро307aскопии, липидоf8b5граммы и оb87aценки ПОЛ8e69. Поb8c6скольку ст27f7еатоз яв49a9ляется определяющим эd62dтапом в процессе прог7f14рессирования заcbf2болевания, подоf8b5бные хар04b1актерные из6e1fмене6747ния не6747обходимо уч0358итывать прd45eи соb9eaставлении планаe90c диагно9442стики и а57cbлгоритма леченcb46ия боcbeaльных Н19ffАЖБП.

Список литературы

1. Лазебник Л.Б., Дуданова О.П., Радченко В.Г. Неалкогольная жировая болезнь печени: клиника, диагностика, лечение. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2015;119(7):85–96.

2. Селиверстов П.В. Неалкогольная жировая болезнь печени: от теории к практике. Архив внутренней ме-дицины. 2015;1(21):19–26.

3. Щекина М.И. Неалкогольная жировая болезнь печени. Consilium Medicum. 2009;11(8):37-9.

4. Angulo P., Lindor K.D. Non-alcoholic fatty liver disease. J. Gastroenterol. Hepatol. 2002;17(Suppl. 1):186–90.

5. Neuschwander-Tetri B.A., Caldwell S.H. Non-alcoholic steatohepatitis: summery of an AASLD Single Topic Con-ference. Hepatology. 2003;37:1202–19.

6. Радченко В.Г. Шабров А.В., Зиновьева Е.Н., Ситкин С.И. Заболевания печени и желчевыводящих путей. СПб.., 2011. 526 с.

7. Павлов Ч.С., Ивашкин В.Т. Биопсия печени: методология и практика сегодня. Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2006;16(4):65–78.

8. Павлов Ч.С., Золоторевский В.Б., Ивашкин В.Т. и др. Возможность обратимости цирроза печени (клинические и патогенетические предпосылки). Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2006;16(1):20–9.

9. Brunt E.M. Non-alcoholic steatohepatiatis. Semin. Liver. Dis. 2004;24:3–20.

10. Tandra S., Yeh M.M., Brunt E.M., Vuppalanchi R., Cummings O.W., Unalp-Arida A., Wilson L.A., Chalasani N. Presence and significance of microvesicular steatosis in nonalcoholic fatty liver disease. J. Hepatol. 2011;55:654–59.

11. Селиверстов П.В. Ожирение как фактор риска развития сердечно-сосудистых осложнений на фоне неалкогольной жировой болезни печени. Медицинский альманах. 2016;1(41):61–3.

12. Adams L.A., Lymp J.F., St Sauver J., Sanderson S.O., Lindor K.D., Feldstein A., Angulo P. The natural history of nonalcoholic fatty liver disease: a population based cohort study. Gastroenterology. 2005;129:113–21.

13. Bedogni G., Miglioli L., Masutti F., Tiribelli C., Marchesini G., Bellentani S. Prevalence of and risk factors for nonalcoholic fatty liver disease: the Dionysus nutrition and liver study. Hepatology. 2005;42:44–52.

14. Donnelly K.L., Smith C.I., Schwarzenberg S.J., Jessurun J., Boldt M.D., Parks E.J. Sources of fatty acids stored in liver and secreted via lipoproteins in patients with nonalcoholic fatty liver disease. J. Clin. Invest. 2005;115;1343–51.

15. Niemela O., Parkkila S., Yla-Herttuala S., Villanueva J., Ruebner B., Halsted C.H. Sequential acetaldehyde pro-duction, lipid peroxidation and fibrogenesis in micro pig model of alcohol-induced liver disease. Hepatology. 1995;22:1208–14.

16. Morino K., Petersen K.F., Shulman G.I. Molecular mechanisms of insulin resistance in humans and their potential links with mitochondrial dysfunction. Diabetes. 2006;55 (Suppl. 2):S9–S15.

17. Park S.H. Nonalcoholic steatohepatitis: pathogenesis and treatment. Korean J. Hepatol. 2008;14(1):12–27.

18. Santamaria E., Avila M.A., Latasa M.U., Rubio A., Martin-Duce A., Lu S.C., Mato J.M., Corrales F.J. Functional proteomics of nonalcoholic steatohepatitis: Mitochondrial proteins as targets of S-adenosylmethionine. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2003;100(6):3065–70.

19. Younossi Z.M. Review article: current management of nonalcoholic fatty liver disease and nonalcoholic steato-hepatitis. Aliment. Pharmacol. Ther. 2008;28(1):2–12.

20. Mark N., de Alwis W., Day C.P. Current and future therapeutic strategies in NAFLD. Curr. Pharm. Des. 2010;16(17):1958–62.

21. Medina J., Moreno-Otero R. Pathophysiological basis for antioxidant therapy in chronic liver disease. Drugs. 2005;65(17):2445–61.

22. Chang C.Y., Argo C.K., Al-Osaimi A.M., Caldwell S.H. Therapy of NAFLD: Antioxidants and Cytoprotective Agents. J. Clin. Gastroenterol. 2006;40:S51–S60.

23. Mehta K., Van Thiel D.H., Shah N., Mobarhan S. Nonalcoholic fatty liver disease: pathogenesis and the role of antioxidants. Nutr. Rev. 2002;60(9):289–93.

24. Musso G., Gambino R., Cassader M. Nonalcoholic fatty liver disease from pathogenesis to management: an up-date. Obes. Rev. 2010;11(6):430–45.

25. Green D.R., Kroemer G. The pathophysiology of mitochondrial cell death. Science. 2004;305:626–29.

26. Клембовский А.И., Сухоруков В.С. Учение о митохондриальной патологии в современной медицине. Материалы I Всероссийской конференции «Клинические и патогенетические проблемы нарушений клеточной энергетики». М., 1999. С. 28–30.

27. Селиверстов П.В., Приходько Е., Радченко В., Орешко Л., Ситкин С., Адылов Ш., Юрькевич Ю., Супильникова О. Пути верификации неалкогольной жировой болезни печени. Врач. 2015;10:53–5.

28. Стельмах В.В., Радченко В.Г., Козлов В.К. Метаболические корректоры на основе янтарной кислоты как средства патогенетической терапии при хронических вирусных гепатитах. Тер. архив. 2011;2:67–71.

29. Reaven G.M. Role of insulin resistance in human disease. Diabetes. 1988;37(12):1595–1607.

30. Hickman I.J., Jonsson J.R., Prins J.B., Ash S., Purdie D.M., Clouston A.D., Powell E.E. Modest weight loss and physical activity in overweight patient with chronic liver disease result in suctaned improvements in alanine aminor ransferase, fasting insulin, and guality of life. Gut. 2004;53:413–19.

31. Bugianesi E., Gentilcore E., Manini R., Natale S., Vanni E., Villanova N., David E., Rizzetto M., Marchesini G. A randomized controlled trial of metformin versus vitamin E or prescriptive diet in nonalcogolic fatti liver disease. Am. J. Gastroenterol. 2005;100(5):1082–90.

32. Uygun A., Kadayifci A., Isik A.T., Ozgurtas T., Deveci S., Tuzun A., Yesilova Z., Gulsen M., Dagalp K. Metformin in the treatment of patients with non–alcoholic steatogepatitis. Phormacol. Ther. 2004;19(5):537–44.

33. Augelico F., Burattin M., Alessandri C., Del Ben M., Lirussi F. Drugs improving insulin resistance for non – alcogolic fatti liver disease and/or njn alcogolic steatogepatitis. Cochrane Database Syst. Rev. 2007;1:CD005166.

34. Флеркемайер В., Ситкин С.И. Холестатические заболевания печени: практическое руководство. М., 2016. 144 с.

35. Радченко В.Г., Баскович Г.А., Стельмах В.В. Реамберин в комплексной терапии хронических гепатитов. Мир медицины. 2001;9:19–20.

Об авторах / Для корреспонденции

Автор для связи: П.В. Селиверстов – к.м.н. доцент кафедры внутренних болезней и нефрологии ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава России, Санкт-Петербург; тел. 8 (812) 303-50-00, е-mail: seliverstov-pv@yandex.ru

Нет комментариев

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь