Алгоритм лечения неалкогольной жировой болезни печени и роль митохондриальной дисфункции в ее развитии

03.05.2017
Просмотров: 1079

ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России, Санкт-Петербург

Отсутствие единого представления о сути процессов, происходящих при неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП), скудность клинической симптоматики, ограниченные возможности своевременной диагностики обусловливают интерес врачей различных специальностей к поиску решений этой проблемы. Вопросы, касающиеся изучения этиопатогенеза, диагностики, лечения и профилактики стеатоза у больных НАЖБП, по сей день остаются актуальной задачей мирового здравоохранения. Признаки митохондриальной дисфункции, такие как изменения показателей липидограммы и перекисного окисления липидов, а также печеночной клетки при проведении электронной микроскопии, возникающие при стеатозе, подтверждают ее роль в развитии и прогрессировании заболевания. Этот факт необходимо учитывать при составлении плана диагностики и алгоритма лечения больных НАЖБП.

Достижеdc09ния медицинской наbadbуки в области биохимии, м3e1eорфологии и медицинской геe985не2027тики позвоf572лилиfd86 выделить нa14aо7cd8вую гfd5dруппу наbadbследствен385aных болеcd3dзне2027й, обусcc35ловленных наbadbрушением стру8cd6ктуры и функций мито01b0хондрий. Известнa14aо, ч1424то мaceaитохондриальные дисф43e6ункции играют важн4e2fую роль в патогf7d4ене2027зе мнa14aогих6721 заc291болеваний, в т.ч. не2027алкогольнa14aой жир5f25347cовоf572й болезни печеd1f4ни (НА8327ЖБП). Это однa14aо иd829з самых распростране2027нных г8157епатологических6721 заc291болеваний, пaa1eривоf572дящеe78fе к ухудшению качества жиd829зни, инвалидиd829зации и сe091мерти, ч1424то обусловленa14aо выafd3со4a5bким риском еe78fе проeb82-грессирования с р2705азвитием цир6532розаc291, печенa14aочнa14aолетd0efочнa14aой не2027доe5feстаточнa14aости, геп3099атоцеллюлярнa14aой карцинa14aомы и сb943ердечнa14aо-со4a5bсудистых осложне2027ний. Распростране2027ннa14aость НdbbdАЖБП в популяции сa28cоставляет оec74т 6,3 доe5fe 33,0%, пaa1eриче24e0м заc291бол0275евание встречается в любfddbом воf572зрасте. В Россиe756и распростране2027ннa14aость НdbbdАЖБП заc291 посa1ebледние 7 летd0ef воf572зросла болеe78fе че24e0м наbadb 10% и со4a5bставила 37,3%, ч1424то позвоf572лило ей заc291нять лидирующеe78fе место в структуре заc291болеваний вну5e99тренних6721 органa14aов [1, 2].

В теч031aении НdbbdАЖБП выделяют не2027с7886колько стадий, оснa14aовными иd829з коec74торых являются сте0facатоз, стеатогепатит, фиброз и цирроз п1a16ечени. Сте4874атоз (жир5f25347cовоf572й гепатоз, ж1dcdировая транс8cb9формация, ж1dcdировая дист8cd3рофия печен3845и, ж1dcdировая печ6d7cень)это29bd ж1dcdировая инфильтрация печенa14aочных клетd0efок, лежащая в оснa14aоfcb0ве как7441 морфологического синд2ba7рома, так2cb2 и самоef3cстоятельнa14aого заc291болевания п1a16ечени. Счbc2aитается, ч1424то с31c6театоз воf572ed89зникает пaa1eри наbadbкоплении в ге30bdпатоцитах болеe78fе 5% липидоe5feв, а так2cb2жb6cdе пaa1eри увеличении м9799ассы печеd1f4ни наbadb 5c13f–10% выше нa14aормы [3–6].

Понятие не2027аdc2eлкогольнa14aого стеатозаc291 печеd1f4ни (НАС942bП) объединяет ряд кли71b7нико-морфологических6721 иd829змене2027ний печен3845и, раз9d5fвивающих6721ся у паци4ab2ентов, не2027 упоec74требляющих6721 алкоголь в гепатоec74токсичных доe5feзаc291х (дляb5bff128 мужчин – не2027 болеe78fе 40 г/с8ad7ут, дляb5bf жеdc09нcd37щиныне2027 болеe78fе 20 г/сут в пе6fc5рерасчете наbadb этанa14aол). НА54f4СП встречается воf572 в54d5сех воf572зрастных г0803руппах, нa14aо наbadbибf1cdольшему риску р63a9азвития заc291болевания поd028двержеdc09ны жеdc09нcd37щины в воf572зрасте 401e30–60 летd0ef с приd829знаbadbками ожир5f25ения [1].

Морфологически выделяют м16b9елкокапельный, крупнa14aокапельный и смешаb7cdнный с31c6театоз п1a16ечени. Чаb6b5ще встречается т.н. крупнa14aокапельнa14aое (макровезикулярнa14aое) о814eжир5f25ение, дляb5bf коec74торого характернa14aо наbadbd252личие в ге30bdпатоците однa14aой бf1cdольшой вакуоли жир5f25аa36e, оec74ттесняющей его58d1 ядрfb6dо к периферии клетd0efки. Мелкокапельнa14aое (микровезикулярнa14aое) о814eжир5f25ение, коec74торому пaa1eрисуще наbadbd252личие мнa14aожеdc09ства мелких6721 в2cd3акуолей жир5f25а воf572круг ядра3246 ге30bdпатоцита, со4a5bхраняющего58d1 центральнa14aое положеdc09ние в клетd0efке, встречается знаbadbчительнa14aо рe9deежеdc09. Как правило, наbadb практике в печенa14aочных клетd0efках параллельнa14aо оec74тме6538чаются приd829знаbadbки обоих6721 т90bdипов ожир5f25ения [6–10].

Патогене2027з НdbbdАЖБП

Развитие жир5f25овоf572го гепатозаc291 пaa1eри НdbbdАЖБП пред9b3cставляет с9655обой не2027специфическую р6c25еакцию гc4faепатоцитов наbadb различнa14aого рода токсические воf572143bзд3531ействия. Так,ce78 фо02b9рмированию заc291болевания спосо4a5bбствуют абдоe5feминаbadbльнa14aое о814eжир5f25ение, гипеd58aргликемия, малопоd028движный обр4287аз жиd829зни, высо4a5bкокало-рийнаbadbя пищ6ac2а, а так2cb2жb6cdе наbadbd252личие экопатогенных факторов, таcb10ких6721 как7441 угарный газ,ba8d цианиды, со4a5bли тяжеdc09л2a57ых металлов, побочнa14aое дейc738ствие ряда лекарствен385aных вещес0a54тв (азидоe5feтимидин, вальпроаты, аминa14aогликозиды и др.), алим8818ентарные наbadbрушения (дефицe559ит витаминa14aов гfd5dруппы В), ч1424то пaa1eривоf572дит к воf572зникнa14aовен385aию полисистемных миc446тохондриальных дисфу5e4bнкций. В своf572ю очер7511едь увеd74bличение числа миc446тохондриальных дисфункций сл683eужит о1b6dдним иd829з важне2027йших6721 механиd829змов старения. Такжеdc09 важн4e2fую роль в п3ddaоражеdc09нии печеd1f4ни играют наbadbследствен385aные фактca7aоры, а именнa14aо мутация генa14aов: ми10bbкроРНК-10b (miRNA-10b), ENPP1/PC-1 Lb7days121GLN и IRS-1 Gly90b8372Arg, PNPLA3, MTP-493 G/T [11–13].

Существует точка зрения, со4a5bгласнa14aо коec74торой крупнa14aокапельный жир5f25347cовоf572й гепатоз чаще воf572ed89зникает у лиц с метаболическим синдромом, пaa1eри белковоf572не2027ргетической не2027доe5feстаточнa14aости и парентеральнa14aом питании. Мелкокапельнаbadbя ж1dcdировая транс8cb9формация гc4faепатоцитов воf572ed89зникает наbadb фоне2027 пaa1eриема лекарствен385aных преп1cbcаратов (тетрацa105иклин, вальпроаты и др.), вируснa14aого геe005патита С, наbadbследствен385aнa14aого дефе437cкта ферментов цa105икла м2da8очевины, оd67dкисления жир5f25ных кисло1490т (Жb39aК) в м917fитохондриях и т.д. [6].

На9f86личие стеатозаc291 обычнa14aо у2061казывает наbadb наbadbрушение регуляции синтезаc291 и секрac92еции триглицеридоe5feв (ТГ), своf572бодных Жb39aК,ec97 других6721 липидоe5feв, конea92кретные механиd829змы коec74торых иd829зучены не2027доe5feстаточнa14aо. Не опр613eеделены и фактca7aоры, выстa115упающие в роли тригг9d46еров в даннa14aом про06a9цессе. На9f86копление жир5f25а в ге30bdпатоцитах можеdc09т быть2677 следствием увеличения посту7de4пления Жb39aК в печен2b73ь, повышения их6721 синтезаc291 в м917fитохондриях, а так2cb2жb6cdе объясняться снижеdc095a3dнием сff28корости βe711-оd67dкисления и синтезаc291 и/илиfd86 секрac92еции липопроec74теинa14aов очень ниd829зкой плоec74тнa14aости (Лba69ПОНП). В нa14aормальнa14aой печеd1f4ни жир5f25 не2027 обнаbadbруживается пaa1eри обычнa14aом гистологическом исследоe5feвании и его58d1 со4a5bдf75eержание не2027 превышает 1,5%2d8e оec74т еe78fе м9799ассы. Мелкие капли жир5f25а в ге30bdпатоцитах наbadbчинаbadbют выя6d58вляться пaa1eри свcc93етовоf572й мecdfикроскопии, если его58d1 кecfcоличествоf572 воf572зрастает доe5fe 2–5%, ч1424то расц380fенивается как7441 патологическое сcd85остояниеж1dcdировая транс8cb9формация (стеаda87тоз) печеd1f4ни [2, 14].

К оснa14aовным компоне2027нтам геdd57патоцеллюлярных липидоe5feв оec74тнa14aосятся ТГ7f06, субстратами дляb5bf синтезаc291 коec74торых с47dcлужат Жb39aК и глицерофосфат, а так2cb2жb6cdе эфиры холестеринаbadb (ХС) и сфин08b8голи7937пиды. Жb39aК поступают в ге30bdпатоцит иd829з не2027скольких6721 источников. Короec74тко- и средне2027цепочечные Жb39aК,ec97 обр4287азующиеся иd829з пищевоf572го жир5f25а и в резу761fльтате липолиd829за жир5f25347cовоf572й ткb1d4ани, доe5feставляются в ге30bdпатоцит в связаc291ннa14aой с альбуминаbadbми форме, а длиннa14aоцепочечные – в со4a5bставе хиломикронa14aов. Кроме5b25 это29bdго печенa14aочнаbadbя клетd0efка спосо4a5bбнаbadb самостоятельнa14aо сea7fинтезировать Жb39aК иd829з ацети8f45л-коэн8720зима А, осо4a5bбеннa14aо пaa1eри иd829збытке посa1ebледне2027го. Истоed09чником глицерофосфата в ге30bdпатоците являbbfdется глицерин, обр4287азующийся пaa1eри гидролиd829зе липидоe5feв и глюкозы, коec74торad46ая в ходе гликолиd829за превращается в фо92fbсфатидную кисло1490ту, заc291пускающую р6c25еакцию синтезаc291 ТГ. Следоe5feвательнa14aо, продукция ТГ в ге30bdпатоците наbadbходится в прямой заc291висимости оec74т со4a5bдержания в не2027м Жb39aК,ec97 ацетилкоэн8720зима А и глюкозы.

В наbadbкоплении липидоe5feв в ге30bdпатоците важнa14aое знаbadbчение пaa1eридается тeae6ранспорту ТГ иd829з клетd0efки в со4a5bставе Лba69ПОНПd2db. Конъюгация ТГ с апопроec74теинаbadbми проис2616ходит наbadb поверхнa14aостных мембра-наbadbх эндоe5feплазматического ретикулума с учаa556стием ряда ферментов и коф0cb6ерментов, наbadbзываемых липоec74тропными ф31b9акторами. Лba69ПОНП, с41c8екретируемые иd829з ге30bdпатоцита, поd028д влиянием липопроec74теинa14aовоf572й лип1168азы кр9ab9ови расщепляются доe5fe липопроec74теинa14aов ниd829зкой плоec74тнa14aости и Жb39aК [157779]. Следоe5feвательнa14aо, ж1dcdировая дист8cd3рофия гc4faепатоцитов пaa1eри НdbbdАЖБП можеdc09т развиваться:

  • пaa1eри со4a5bстояниях с выafd3со4a5bким уровне2027м Жb39aК в плазме кр9ab9ови (62b2сах32fdарный диабет, общеe78fе ожир5f25ение и др.);
  • пaa1eри воf572здействии тоd0deксичных вещес0a54тв наbadb ге30bdпатоциты (четыреххлористый углерод, фоdb3bсфор, не2027коec74торые гепатоec74токсичные лекарacb2ствен385aные препараты и др.);
  • пaa1eри наbadbрушении питания, обусловленнa14aом не2027доe5feстатком белка в пище865aвоf572м рационе2027 (алипоec74тропнa14aое ожир5f25ение печен3845и, заc291болевания жеdc09лудоe5feчнa14aо-кишечнa14aого тракта);
  • пaa1eри гене2027тических6721 дефе437cктах ф0cb6ерментов, участвующих6721 в жир5f25овоf572м обмене2027 (наbadbследствен385aные липидоe5feзы).

К наbadbстоящему вр63f6емени в литературе наbadbкоплены убедительные данные о важнa14aой роли миc446тохондриальных дисфункций в патогf7d4ене2027зе ряда острых и хронических6721 заc291болеваний п1a16ечени. Митохондриальные дисф43e6ункции a634итопатии) – гетерогеннаbadbя г0803руппа системных расстройств, обусcc35ловленных мутациями митохондриальнa14aого илиfd86 ядернa14aого генa14aома, порf468ажающими преимуществен385aнa14aо мышечную, не2027рвную, не2027рвнa14aо-мышечную сисff7fтемы, а так2cb2жb6cdе почки и печень. Существуют разнa14aообр4287азные пaa1eричины, пaa1eривоf572дящие к мутациям мито-ДНК, в т.ч. связаc291нные с «ошибками» функционирования ДНК-a01eполимераз и репараз (фермa3d6енты синтезаc291 митохондриальнa14aого генa14aома). При897eчинa14aой мутаций могут8ee6 быть2677 поe8bcвреждения не2027заc291щищеннa14aого гистонаbadbми и нитронаbadbми митохондриальнa14aого генa14aома продуc371ктами перекиснa14aого оd67dкисления липидоe5feв (ПОЛb3b0; перекись воf572доe5feрода, гидроксильные радикалы). Мута979aции мито-ДНК представляют с9655обой делеции различнa14aого разм36feера. Репликация мито-ДНК проис2616ходит очень интенсивнa14aо (в 10 раз быс9f9bтреe78fе ядернa14aой ДНК), ч1424то ведет к быстрd848ому наbadbкоплению мутаций [16514a, 17].

Серьезнa14aое поражеdc09ние печеd1f4ни наbadbблюдается пaa1eри ряде синдd54cромов с первичным пbb7eоражеdc09нием митохондриальнa14aой ДНК, пaa1eри митохондриальнa14aой патологии с преимуществен385aным наbadbрушением βe711-оd67dкисления Жb39aК (стеаda87тоз печен3845и, синдром Рея, острfdbbая токсическая ж1dcdировая дист8cd3рофия печеd1f4ни берем6c6fенных, перв1c5eичный билиfd86арный цирроз печеd1f4ни и др.). Э668cти заc291болевания характериd829зуются прог33e3рессирующей гепатомегалией, наbadbрушением ф43e6ункции печеd1f4ни и р2705азвитием приd829знаbadbков печенa14aочнa14aой не2027доe5feстаточнa14aости [18].

Митохондрии гc4faепатоцитов играют важн4e2fую роль в прd264оцессах оd67dкисления Жb39aК и окислительнa14aого фосфорилиfd86рования. К8c62аждая митохондрия со4a5bдержит 2ce9d–10 молекул мито-ДНК. Поск35afольку ге30bdпатоциты богаты митdc65охондриями, можнa14aо предполагать, ч1424то они являются о1b6dдним иd829з главных регу3c6fляторов метаболиd829зма липидоe5feв печеd1f4ни [6, 19].

К оснa14aовным б222cиохимическим процессам, происходящим в м917fитохондриях гc4faепатоцитов и имеющим оec74тнa14aошение к эне2027ргообмену, оec74тнa14aосятся цa105икл Кребса (цa105икл трикарбонa14aовых кисло1490т), окисление Жb39aК,ec97 карнитинa14aовый цa105икл, тр0951анспорт электронa14aов в дыхательнa14aой цепи и окислительнa14aое фосфорилиfd86рование. Поступая в ге30bdпатоциты, Жb39aК заc291пускают процесс их6721 акт199aивации путем0f7a обр4287азования ац26bcетил-КоА. Указаc291нный процесс проис2616ходит благодаря двум бога94c9тым эне2027ргией ангидридным сd9e7вязям АТФ. Активированные Жb39aК попадают в мf3eaитохондриальный матрикс в видеce67 ацилкарнитинаbadb, являющего58d1ся т6562рансмеa47eмбранным перенa14aосчиком. Деградация Жb39aК проис2616ходит в мат7541риксе митa64bохондрий гc4faепатоцитов путем0f7a реакций окислительнa14aого цa105икла, пaa1eри коec74торых посa1ebледоe5feвательнa14aо оec74тщепляются С2-звен385aья в видеce67 ацетил-КоА (активированнаbadbя уксуснаbadbя кисло1490та). Последоe5feвательнa14aое оec74тщепление ацетильных гfd5dрупп наbadbчинаbadbется с кар-боксильнa14aого конца активированнa14aой Жb39aК в положеdc09нии междb6d4у С2 (α-атом) и С3 (β-атом). Пространствен385aнa14aо и функционаbadbльнa14aо β-5824окисление Жb39aК теснa14aо связаc291нa14aо с цитратным цa105иклом и дыхательнa14aой цc8b0епью, т.к. матрикс митa64bохондрий богат не2027 тc56bолько белками, нa14aо и ферментами цитратнa14aого цa105икла [20, 21].

Среди пaa1eричин «поd028ддержания» стеатозаc291 печеd1f4ни пaa1eри НdbbdАЖБП выделяют дефицe559ит ферментов пероксисо4a5bмальнa14aого βe711-оd67dкисления Жb39aК,ec97 следствием чего58d1 являbbfdется наbadbкопление дикарбонa14aовых кисло1490т. Это пaa1eривоf572дит к гиперакт199aивации генa14aов, регулирующих6721 экспрессию PPAccc3Rγ, малонa14aовоf572го диальдегида (МДАd087)ae76 и гидроксинa14aоне2027наbadbла. На9f86e2a9рушения структурнa14aо-функционаbadbльнa14aой органиd829зации митa64bохондрий пaa1eри НdbbdАЖБП вa31cключают ультраструктурные наbadbрушения их6721 меa47eмбраннa14aого аппа89c6рата, наbadbрушения стру8cd6ктуры мито-ДНК, снижеdc091ce5ние активнa14aости комплекса дыхательнa14aой цепи и βe711-оd67dкисления Жb39aК [16514a, 22–24].

Ультраструктурные наbadbрушения митохондриальнa14aого аппа89c6рата обуf714словливают развитие функционаbadbльнa14aой не2027доe5feстаточнa14aости митa64bохондрий и являются о1b6dдним иd829з патогене2027тических6721 факторов р63a9азвития НА54f4СП. Подтверждением морфологических6721 наbadbрушений гc4faепатоцитов пaa1eри НdbbdАЖБП с47dcлужат увеd74bличение ра4d02змера митохондриальнa14aого аппа89c6рата со4a5b знаbadbчительным его58d1 наbadbбуханием, не2027знаbadbчительнa14aое кecfcоличествоf572 митa64bохондрий в пол005eе зрения, специфические паракристаллинa14aовые включения в митохондриальнa14aом мат7541риксе со4a5b снижеdc09ннa14aой плоec74тнa14aостью, выявляемые пaa1eри электроннa14aой микроскопии. Некоec74торые исследоe5feватели поd028дчеркивают, ч1424то именнa14aо ультраструктурные наbadbрушения митохондриальнa14aого аппа89c6рата обуf714словливают развитие функционаbadbльнa14aой не2027доe5feстаточнa14aости митa64bохондрий, ч1424то являbbfdется о1b6dдним иd829з этиологических6721 факторов р63a9азвития НА54f4СП [24].

В своf572ю очер7511едь первичнаbadbя илиfd86 вторичнаbadbя митохондриальнаbadbя дисфункция остается важнc738ым механиd829змом р63a9азвития микровезикулярнa14aого стеатозаc291, пaa1eри коec74тором наbadbрушения митохондриальнa14aого βe711-оd67dкисления не2027этерифицированных Жb39aК пaa1eривоf572дят к аккумуляции их6721 в печеd1f4ни и этерификации в ТГ7f06, коec74торые наbadbкапливаются в ге30bdпатоцитах в видеce67 вкраплений [25, 26107c]. В то жеdc09 время к фо02b9рмированию крупнa14aокапельнa14aого стеатозаc291 пaa1eривоf572дит наbadbрушение со4a5bбствен385aнa14aо стру8cd6ктуры мито-ДНК, коec74торое можеdc09т быть2677 связаc291нa14aо как7441 с наbadbследствен385aным де38e9фектом и случайнa14aой делец1447ией, так2cb2 и со4a5b встраиванием анаbadbлогов нуклеозидоe5feв. Торможеdc09ния митохондриальнa14aого дыхаd71fния у паци4ab2ентов с заc291болеваниями печеd1f4ни с47dcлужат пaa1eричинa14aой воf572зникнa14aовен385aия у них6721 приd829знаbadbков печенa14aочнa14aой не2027доe5feстаточнa14aости. Некоec74торые а2ef1вторы в каc07fчестве однa14aой иd829з пaa1eричин мито-ондриальнa14aой дисф43e6ункции пaa1eри НА54f4СП рассматривают поed82вышение проb440ницаемости внутренне2027й меa47eмбраны митa64bохондрий дляb5bf ионa14aов кальция.

При897e стеа1606тозе печень умереннa14aо увеличенаbadb, имеe78fет дряблую консиfa4cстенцию, а поверхнa14aость наbadb разрезе выглядит глef36адкой и тускло-жеdc09лтой. На9f86 наbadbчальных стадиях поражеdc09ния печеd1f4ни иd829зме-не2027ния гc4faепатоцитов оec74тме6538чаются в зоне2027 трех, в мb56aеньшей степени – в зоне2027 двух печенa14aочных ацинусо4a5bв, ч1424то у2061казывает наbadb роль гипок065eсического ф31b9актора в ра4eaeзвитии стеатозаc291. На9f86 поздних6721 стадиях процесса ж1dcdировая инфильтрация имеe78fет дифef46фузный характер, выявляются жир5f25овые кисты, воf572круг них6721 воf572ed89зникает клетd0efочнаbadbя рd815еакция и оec74тмечается раз8e91растание со4a5bединительнa14aой ткани. Сте4874атоз смешаннa14aого типа слеa84aдует классифицировать как7441 м16b9елкокапельный, т.к. посa1ebледний прогнa14aостически болеe78fе не2027благопaa1eриятен.

Сте4874атоз печеd1f4ни можеdc09т проec74текать в остро15b0й илиfd86 хронической фо1fdfрме. Острое течение стеатозаc291 можеdc09т провоf572цировать проявc3bcления печенa14aочнa14aой не2027доe5feстаточнa14aости и пaa1eривоf572дить к летd0efальнa14aому исходу (острfdbbая ж1dcdировая дист8cd3рофия печеd1f4ни берем6c6fенных, синдром Рея), а пaa1eри болеe78fе благопaa1eриятнa14aом исходе заc291болевания – переходить в хр57a4оническую форму. Анаbadbлиd829з клинических6721 проявлений НА54f4СП у2061казывает наbadb то, ч1424то не2027заc291висимо оec74т этио3309логии заc291болевания наbadb пе50b7рвый план выходят явлb4c2ения митохондриальнa14aой цито2662патии – повышеннаbadbя усталость, а5e97стенический синдром, наbadbрушения снаbadb, псих6721оэмоционаbadbльнаbadbя лабильнa14aость, мышечнаbadbя слабость, не2027перенa14aосимость фиd829зических6721 наbadbгрузок, склоннa14aость к тахикардии, наbadbрушения моec74торики жеdc09лудоe5feчнa14aо-кишечнa14aого тракта, сах32fdарный диабет и др.

К осо4a5bбеннa14aостям наbadbрушений эне2027ргетического обменаbadb у даннa14aой катего58d1рии бf1cdольных оec74тнa14aосится их6721 комплекснa14aость и высо4a5bкая вероятнa14aость однa14aовременнa14aого выявлb4c2ения в различных органаbadbх и системах. Клин0439ические проявc3bcления жир5f25347cовоf572й инфилb35bьтрации печеd1f4ни заc291висят оec74т мор0815фологической формы еe78fе поражеdc09ния. Для крупнa14aокапельнa14aого ожир5f25ения чаще характернa14aо бессимптомнa14aое течение. Инa14aогда оec74т таcb10ких6721 паци4ab2ентов воf572зможны жалобы наbadb тяжеdc09сть и не2027пaa1eриятные ощущения илиfd86 бf1cdоль в правоf572м поd028дреберье, усилиfd86вающиеся пaa1eри движеdc09нии, ч1424то можеdc09т быть2677 обусловленa14aо иd829збыточным наbadbкоплением жир5f25а в п1a16ечени. Больные жалуются наbadb не2027перенa14aосимость жир5f25нa14aой пиba0bщи, общую слабость, бысbd0eтрую утомляе-мость, раздражительнa14aость, снижеdc091ce5ние рабоec74тоспосо4a5bбнa14aости.

При897e мелкокапельнa14aом ожир5f25ении заc291бол0275евание можеdc09т проявляться повышеннa14aой утомляемостью, тошнa14aотой, рвоec74той, жеdc09лтухой, обмороками, гипоec74тензией, кожными геморрагиями, наbadbрушением функций почек. Перечисленнаbadbя симптоматика связаc291наbadb не2027 тc56bолько с пbb7eоражеdc09нием печен3845и, поскольку ли7937пиды могут8ee6 так2cb2жb6cdе наbadbкапливаться в канаbadbльцах почc5efек, миокарде, головнa14aом мозге192a и поd028джеdc09лудоe5feчнa14aой жеdc09лезе [9].

Диагнa14aостика НdbbdАЖБП

Для НА54f4СП пaa1eри лабораторнa14aом исследоe5feвании характернa14aо оec74тсутствие биохимической активнa14aости ф0cb6ерментов, нa14aо в ряде случаев наbadbблюдается минимальнa14aое поed82вышение активнa14aости алани-нa14aовоf572й (АлАТ) и аспарагинa14aовоf572й (АсАТ) аминa14aотрансфераз (индекс АсАТ/АлАТ не2027 превышает 2), щелочнa14aой фосфатазы и γ-глутамилтрансферазаc291; гипертриглицеридемия, гиперхолесте-рине2027мия; гипеd58aргликемиянаbadbрушение толерантнa14aости к глюкозе илиfd86 сах32fdарный диабет 2 типа. С вне2027дрением в клиническую праdcf1ктику со4a5bвременных инструментальных методоe5feв обследоe5feвания появилась воf572зможнa14aость не2027инвазивнa14aой диагнa14aостики стеатозаc291 печен3845и, ч1424то пос7ee4лужило нa14aовым толчком к интенсивнa14aому иd829зучению даннa14aого со4a5bстояния. Виd829зуалиd829зационные метод39e0ы диагнa14aостики позвоf572ляют выя6d58влять приd829знаbadbки стеатозаc291, искл63d4ючать проявc3bcления стеатогеe005патита, фиброзаc291 и циррозаc291 п1a16ечени. На9f86иболеe78fе информативным методоe5feм диагнa14aостики стеатозаc291 пaa1eри НdbbdАЖБП являbbfdется пункционнаbadbя биопсия п1a16ечени. Однаbadbко, со4a5bгласнa14aо различным междb6d4унаbadbродным стандартам, биопсия не2027 обязаc291тельнаbadb, т.к. ж1dcdировая дист8cd3рофияэто29bd понятие динаbadbмиче-ское (стеаda87тоз можеdc09т активироваться илиfd86 поd028двергаться обратнa14aому разви67bcтию, иметь оec74тнa14aосительнa14aо дифef46фузный илиfd86 очаговый ха71abрактер). Поск35afольку биоптат печеd1f4ни оec74тражает морфологию еe78fе ограниченнa14aого участка, это29bd делает трактовку гистологических6721 данных доe5feстаточнa14aо условнa14aой. Если приd829знаbadbть мор0b8dфологическое исследоe5feвание печеd1f4ни обязаc291тельным диагнa14aостическим критерием, его58d1 нужнa14aо провоf572дить доe5feстаточнa14aо час5e75то, нa14aо са687aма процедура чревата осложне2027ниями. На9f86 сего58d1дняшний деньf442 жир5f25347cовоf572й гепатоз чd54bетко диагнa14aостируют пaa1eри помощ03f4и Фибромакс-теста, ультразвуковоf572го исследоe5feвания (УЗИ) и компьютернa14aой томографии (КТ2f0b). Так,ce78 Фибромакс-тест используют дляb5bf вери867eфикации степени выражеdc09ннa14aости не2027кровоf572спалительных иd829змене2027ний наbadb фоне2027 хронических6721 заc291болеваний п1a16ечени. Он в8a8fключает оцен8bc0ку активнa14aости проц4da3есса, оп9bbcределение стади66a7и фиброзаc291 и тяжеdc09сти заc291болевания с31c6театозом и сте8094атогепатитом. УЗИ печеd1f4ни позвоf5728906ляет верифицировать наbadbd252личие геп51e4атомегалии, косвен385aнa14aо оценить с357cтепень выра-жеdc09ннa14aости стеатозаc291, а так2cb2жb6cdе выявить приd829знаbadbки формирования портальнa14aой гe36fипертензии. Приd829знаbadbками НdbbdАЖБП пaa1eри УЗИ могут8ee6 быть2677 гепатомегалия и спленa14aомегалия, наbadbрушение виd829зуалиd829зации печенa14aочных вен385a, дистальнa14aое заc291тухание эхо-сигнаbadbла, иd829змене2027ние гиперэхогеннa14aости паренхимы печен3845и, наbadbрушение виd829зуалиd829зации диафрагмальнa14aого к9ec2онтура, иd829змене2027ние ангиоархитектоники печенa14aочных вен385a, расширение диа9cc4метра воf572роec74тнa14aой вен385aы. КТ2f0b печеd1f4ни так2cb2жb6cdе наbadbправленаbadb наbadb косвен385aную оцен8bc0ку степени стеатозаc291. В целом КТ2f0b мене2027е информативнаbadb, че24e0м УЗИ,beef пaa1eри диффузных поражеdc09ниях печен3845и, однаbadbко онаbadb являbbfdется методоe5feм выбор085bа дляb5bf вери867eфикации поражеdc09ний п1a16ечени. Оснa14aовные приd829знаbadbки НdbbdАЖБП пaa1eри КТ2f0b: снижеdc091ce5ние рентгенa14aологической плоec74т-нa14aости печеd1f4ни наbadb 329da–5 HU (нa14aорма – 50–75 HU); болеe78fе высо4a5bкая рентгенa14aологическая плоec74тнa14aость селезенки, че24e0м печен3845и, а так2cb2жb6cdе внутрипеченa14aочных со4a5bсудоe5feв, воf572роec74тнa14aой и нижне2027й полой вен385a по сравне2027нию с плоec74тнa14aостью печенa14aочнa14aой ткаa48aни; пересечение нa14aормальными кровенa14aосными со4a5bсудами печеd1f4ни зонfda8 понижеdc09ннa14aой рентгенa14aоконтрастнa14aости, ч1424то считается характерным приd829знаbadbком очаговоf572й жир5f25347cовоf572й ди8270строфии. Индекс м9799ассы тела57d5 выступает в каc07fчестве единствен385aнa14aого не2027заc291висимого ф31b9актора дляb5bf оцен83ecки жир5f25347cовоf572й инфилb35bьтрации печеd1f4ни [1, 2, 27].

Ведущий клинический приd829знаbadbк жир5f25овоf572го гепатозаc291 – гепатомегалия, печень умереннa14aо увеличенаbadb, консистенция еe78fе умереннa14aой плоec74тнa14aости (плоec74тнa14aо эластичнаbadbя илиfd86 теbcdfстоватая), край заc291круглен (инa14aогда острый), поверхнa14aость глад8554кая, пaa1eри пальпации умереннa14aо болезне2027ннаbadbя. По наbadbшим данным, пaa1eри осмоec74тре паци4ab2ентов с НА54f4СП гепатомего58d1лия выявленаbadb в 75% случаев. Кроме5b25 того, диагнa14aостика заc291болевания предполагает исключение оснa14aовных печенa14aочных нa14aозологических6721 форм:

  • алкогольнa14aое поражеdc09ние печеd1f4ни;
  • вируснa14aое поражеdc09ние (В, С, D, TTV);
  • болезни Вильсо4a5bнаbadb–Конa14aовалова;
  • врожденнаbadbя не2027доe5feстаточнa14aость α1-антитрипсинаbadb;
  • гемохроматоз;
  • аутоиммунный гепатит;
  • лекарствен385aный гепатит (лекарствен385aный анаbadbмне2027з и оec74тменаbadb воf572зможнa14aого препарата, формирующего58d1 липопроec74теины промежуточнa14aой плоec74тнa14aости [8, 27].

Выявление митохондриальнa14aой цито2662патии

Современнаbadbя диагнa14aостика митохондриальнa14aой цито2662патии провоf572дится с и13c2спользованием хроматомасс-спектрометрии, электроннa14aо-оптического, гист571cохимического исследоe5feваний биопсионнa14aого маe72cтериала и пр. Обследоe5feвание паци4ab2ентов с подоe5feзрением наbadb митохондриальную цит9e3dопатию в8a8fключает исследоe5feвание уровне2027й лактата, пирувата, кетонa14aовых тел, их6721 со4a5bоec74т-нa14aошения наbadbтощак и посa1ebле различных наbadbгрузок; оп9bbcределение аминa14aокисло1490тнa14aого со4a5bстава кр9ab9ови и мочи; оп9bbcределение со4a5bдержания Жb39aК,ec97 сп2161ектра липидоe5feв и фосфолипидоe5feв, общего58d1 и своf572боднa14aо-го карнитинаbadb, продуктов ПОЛb3b0 в кр9ab9ови. Досd0eeтупными и информативными дляb5bf динаbadbмической оцен83ecки интенсивнa14aости аэробных окислительных процессо4a5bв в органиd829зме оказаc291лись цитохимические тесты наbadb активнa14aость сукцинаbadbтдегидрогенаbadbзы лимф1bbcоцитов периферической кр9ab9ови. Х44b8арактерными гистологическими приd829знаbadbками миc446тохондриальных расстройств пaa1eри свcc93етовоf572й микроскопии с пaa1eримене2027нием различных методоe5feв окabb8раски с47dcлужат наbadbd252личие «р1c9cваных» (шероховатых) красных воf572л72ffокон (RRF) в био79b7птатах мышц, наbadbкопление гликогенаbadb и липидоe5feв, атро17d1фия, вакуолиd829зация и перер7f9aаспределение воf572л72ffокон 1-го и 2-го т90bdипов, дефицe559ит миc446тохондриальных ферментов цa105икла Кребса и дыхательнa14aой цепи (цитоc338хром С-оксидазаc291, сукцинаbadbтдегидрогенаbadbзаc291, НАД-Н-оксиредуктазаc291 и др.), не2027крозы единиf523чных илиfd86 мелких6721 гfd5dрупп мышечных воf572л72ffокон, эп299fителиальных клетd0efок [26107c].

На9f86ми были обследоe5feваны 40 паци4ab2ентов с НdbbdАЖБП наbadb стади66a7и стеатозаc291. Для вери867eфикации митохондриальнa14aой дисф43e6ункции пацe349иентам провоf572дилась биопсия печеd1f4ни с посa1ebледующей электроннa14aой микроскопией биоптата, а так2cb2жb6cdе оце097fнка липиднa14aого обменаbadb и оце097fнка активнa14aости ферментнa14aого и субстратнa14aого звен385aьев антиоксидантнa14aой сисff7fтемы. Выбор кри46ceтериев оцен83ecки осуществлялся с учетом наbadbиболеe78fе час5e75то встречаемых иd829змене2027ний, воf572зникающих6721 пaa1eри митохондриальнa14aой дисф43e6ункции [6, 28]. При897e анаbadbлиd829зе данных электроннa14aой микроскопии бf1cdольных НdbbdАЖБП наbadbми были выяd10dвлены иd829змене2027ния, заc291хватывающие всеac12 органе2027ллы цитоплазмы с р2705азвитием в них6721 процессо4a5bв дистрофии и деструкции.

В строении митa64bохондрий наbadbблюдаются следующие иd829змене2027ния: наbadbбухание илиfd86 мелк8fe4озернистая гомогениd829зация внутренне2027го ма974dтрикса, фрагментация и рc591едукция крист, частичнa14aое разр74f3ушение наbadbружнa14aой меa47eмбраны и оec74тсутствие приd829знаbadbков де3e41ления. Такжеdc09 оec74тмечается ум1ef4еньшение со4a5bдержания гранулярнa14aой эндоe5feплазматической сети в клетd0efках. Онаbadb расположеdc09наbadb вблиd829зи митa64bохондрий и представленаbadb единичными короec74ткими канаbadbльцами и/илиfd86 вакуолями. Кроме5b25 того, в цитоп1677лазме резко снижеdc09нa14aо со4a5bдf75eержание своf572бодных рибосо4a5bм (полисо4a5bм) и гликогенаbadb, инa14aогда доe5fe полнa14aого их6721 исчезнa14aовен385aия. В цитоп1677лазме со4a5bдержатся мнa14aогочисленные липид6df6ные включения в видеce67 капель различнa14aого ра4d02змераоec74т мелких6721 доe5fe очень кр2161упных, заc291нимающих6721 бf1cdольшую часть300f клетd0efки, а так2cb2жb6cdе встречаются остаточные т9a25ельца, миэлинa14aоподоe5feбные стру8cd6ктуры и вторичные лиd829зосо4a5bмы. Вс59bbе эти иd829змене2027ния в ге30bdпатоцитах свидеce67тельствуют о наbadbрушении в них6721 эне2027ргетической, синтетической и пластической функций, ч1424то пaa1eривоf572дит к гибел32f7и части органе2027лл и появлению в цитоп1677лазме знаbadbчительных участков, коec74торые выглядят оптически пу9980стыми (см. рисунa14aок).

Кроме5b25 того, пaa1eри иd829зучении липиднa14aого сп2161ектра кр9ab9ови у ис9c45следуемых были выяd10dвлены наbadbрушения показаc291телей липидоe5feграммы в видеce67 повышения конц83abентрации общего58d1 ХС dd13ХС; р<0,05), ТГ (р<0,05), ХС Лba69ПОНП (р<0,05), ХС липопроec74теинa14aов ниd829зкой плоec74тнa14aости (ЛПНП; р<0,05) и снижеdc09ния конц83abентрации ХС липопроec74теинa14aов высо4a5bкой плоec74тнa14aости (ЛПВП; р<0,05). При897e фенa14aо-типировании дислbeb6ипидемии доe5feстовернa14aо чаще выяdb8cвлялся 11б- и 143c7a типы в со4a5bчетании со4a5b снижеdc095a3dнием уро32f5вня ХС ЛПВП (табcb6dл. 1).

Известнa14aо, ч1424то ПОЛb3b0 пaa1eривоf572дит к повреждению меa47eмбран митa64bохондрий, не2027крозу и апоптозу гc4faепатоцитов. Альd18dдегиды – продукт ПОЛb3b0, спосо4a5bбны активировать звез855aдчатые клетd0efки печен3845и, явлfb2eяющиеся оснa14aовными продуцентами коллагенаbadb, а так2cb2жb6cdе вызывec3dать перекрестнa14aое связывание цитокератинa14aов с формированием тел1990ец Мэллори и стимf5ffулировать хемоec74таксис не2027йтрофилов. Кроме5b25 того, ПОЛb3b0 пaa1eривоf572дит к высвоf572бождению МДАd087 и m-гидроксинa14aоне2027наbadbла, ин2537дуцирует обр4287азование ряда цитокинa14aов: ф31b9актора не2027крозаc291 о247fпухоли α, ткане2027воf572го ф31b9актора роста Р), не2027коec74торых интерлейкинa14aов.

У бf1cdольных оснa14aовнa14aой гfd5dруппы наbadbблюдались иd829змене2027ния, х0b38арактерные дляb5bf окислительнa14aого стресc9ecса, проявлfb2eяющиеся снижеdc095a3dнием активнa14aости ферментнa14aого и субстратнa14aого звен385aьев антиоксидантнa14aой сисff7fтемы (АОС), наbadbрушениями в окислительнa14aо-воf572сстанa14aовительнa14aом гомеостазе тиолдисульфиднa14aой сисff7fтемы (табcb6dл. 2). Об это29bdм свидеce67тельствоf572вали ниd829зкие величины общего58d1 (р<0,01), ниd829зкомолекулярнa14aого (р<0,01) и белковоf572го (р<0,01) тиолдисульфидных коэффициентов (ТДК)e54e. Анаbadbлиd829з со4a5bстояния ферментнa14aого звенаbadb АОС сывоf572роec74тки кр9ab9ови выявил угне2027тение активнa14aости супероксиддисмутазы 08b6ОД; р<0,01) и к26f2аталазы (КАТ; р<0,01). Обнаbadbружеdc09нные наbadbрушения происходилиfd86 наbadb фоне2027 увеличения уро32f5вня МДАd087 (р<0,01).

По данным ли8a91тературы, в ряде исследоe5feваний была устанa14aовленаbadb пря67f4мая (детергентный эффект, генa14aотоксичнa14aость) и опосредоe5feваннаbadbя (ПОЛb3b0, гидроперекиси липидоe5feв, ди96f3карбоксильные Жb39aК,ec97 этерифицированные Жb39aК,ec97 иd829зомеры полине2027наbadbсыщенных Жb39aК) токсичнa14aость Жb39aК,ec97 пaa1eривоf572дящая к ингибированию K1425+/Na+-АТФазы, угне2027тению гликолиd829за, р844bазобщению окислительнa14aого фосфорилиfd86рования, активиd829зации путей утилиd829зации иd829збытка Жb39aК путем0f7a в439fовле55c7чения в процесс PPAR78b4α. Следоe5feвательнa14aо, увеd74bличение посту7de4пления Жb39aК в печенa14aочные клетd0efки, снижеdc091ce5ние сff28корости βe711-оd67dкисления Жb39aК,ec97 поed82вышение синтезаc291 Жb39aК в м917fитохондриях, снижеdc091ce5ние синтезаc291 илиfd86 секре-ции Лba69ПОНП являются механиd829змами, спосо4a5bбствующими наbadbкоплению жир5f25а в ге30bdпатоцитах [22, 28].

Алгоритм ле55c7чения НdbbdАЖБП

В первуd386ю очер7511едь тер36d4апия НdbbdАЖБП доe5feлжнаbadb быть2677 наbadbправленаbadb наbadb фактca7aоры, спосо4a5bбствующие еe78fе р1756азвитию и прогрессированию, а так2cb2жb6cdе наbadb ко550eррекцию ассо4a5bциированных метаболических6721 и миc446тохондриальных наbadbрушений. Оснa14aовнa14aой целью т2c38ерапии НdbbdАЖБП являbbfdется ум1ef4еньшение выражеdc09ннa14aости стеатозаc291, предоe5feтвращение про8813грессирования заc291болевания и снижеdc091ce5ние риска сb943ердечнa14aо-со4a5bсудистых осложне2027ний, а так2cb2жb6cdе корреf4dbкция митохондриальнa14aой дисф43e6ункции. Важнa14aо вести активный обр4287аз жиd829зни, контролировать в0661ес, уровен385aь глюкозы в кр9ab9ови, оec74тказаc291ться оec74т вредных пaa1eривычек, ко6618рректировать липидный профиль и кишечный микробиоценa14aоз, а так2cb2жb6cdе не2027обходима адекватнаbadbя тер36d4апия со4a5bпутствующих6721 заc291болеваний и оec74тменаbadb гепатоec74токсичных лекарствен385aных преп1cbcаратов [1, 2, 6].

Поск35afольку НА54f4СП оec74тнa14aосят к заc291болеваниям печен3845и, теснa14aо связаc291нным с наbadbрушениями эне2027ргетического обменаbadb, оснa14aовоf572й эне2027ргоec74тропнa14aой т2c38ерапии доe5feлжнa14aо быть2677 полнa14aоценнa14aое качествен385aнa14aое питание. Друг9918им важнc738ым фактором ле55c7чения являbbfdется корреf4dbкция м9799ассы тела57d5 с и13c2спользованием как7441 д6023иеты, так2cb2 и фиd829зической активнa14aости.

Необходимо оb098граничить поec74требление жир5f25ов наbadb 20–30%, уменьшить в рационе2027 кecfcоличествоf572 повареннa14aой со4a5bли и прод5124уктов, богатых ХС, полнa14aостью исключить субпродукты, сырок6cefопченые колбасные иd829зделия, яичныdb5cй жеdc09лток, икру, мясо4a5b и молочную про155dдукцию с выafd3со4a5bким со4a5bдf75eержанием жир5f25а. Такжеdc09 иd829з пищевоf572го рационаbadb доe5feлжны быть2677 исключены жаре297fные и пaa1eригоec74товленные воf572 фритюре блюда. П3efbациентам с наbadbрушеннa14aой толерантнa14aостью к глюкозе и снижеdc09ннa14aой чувствительнa14aостью клетd0efочных рецепторов к ин26e0сулину рекомендуется оec74тказаc291ться оec74т простых и оb098граничить поec74требление сложных углевоf572доe5feв.

Важнa14aо упоec74треблять не2027 мене2027е 15 г клетd0efчатки, а так2cb2жb6cdе продукты, бог1a23атые витаминаbadbми А и Е. Помимо д6023иеты не2027обходимы как7441 минимe898ум 30–40 минут ежеdc09дне2027вных аэробных фиd829зических6721 наbadbгрузок: плавание, ходьба, гимнаbadbстический заc291л. Фиd829зическая активнa14aость са687aма по с8b0dебе снижает инсулинa14aорезистентнa14aость и улучшает качествоf572 жиd829зни [2, 29]. Постепеннa14aое ум1ef4еньшение м9799ассы тела57d5 наbadb 0,5–1,0 кг978f в не2027делю со4a5bпровоf572ждается положительнa14aой динаbadbмикой кли9989нико-лабораторных показаc291телей и мор0815фологической картины п1a16ечени. Однаbadbко пaa1eри быстром снижеdc09нии м9799ассы тела57d5 можеdc09т наbadbблюдаться наbadbрастание гистологических6721 иd829змене2027ний, характерных дляb5bf стеатозаc291. Неэффективнa14aость не2027медикаментозных методоe5feв ле55c7чения сл683eужит показаc291нием к наbadbзнаbadbчению фармакоec74терапии, наbadbправленнa14aой наbadb снижеdc091ce5ние м9799ассы тела57d5 [2, 11, 30, 31].

Медикаментознa14aое лечение НdbbdАЖБП провоf572дят в следующих6721 наbadbправлениях:

  • корреf4dbкция инсулинa14aорезистентнa14aости: м3f2fетморфин, пиоглитазонfda8;
  • корреf4dbкция гиперлипидемии: ингибиторы ГМК-17b9КОА редуктазы – ст4b8aатины, проиd829звоf572дные фиброевоf572й кисло1490ты (фибраты), никоec74тинa14aовая кисло1490та, секвестранты жеdc09лчных кис-лоec74т;
  • лечение окислительнa14aого стресса: витамин Е, урсо4a5bдеоксих6721олевая кисло1490та, эbcc9ссенциальные фосфоли7937пиды, силиfd86марин, метадоe5feксин;
  • воf572сстанa14aовление наbadbрушений микробиоценa14aозаc291 кишечника: антибиоec74тики, с посa1ebледующим наbadbзнаbadbчением про-, пре-, сaa22им-, син- и метабиоec74тиков;
  • корреf4dbкция митохондриальнa14aой цито2662патии (L-карнитин, коэн8720зим Q10);
  • нa14aормалиd829зация ф43e6ункции и стру8cd6ктуры печеd1f4ни – гепатопроec74текторы.

В заc291висимости оec74т химической стру8cd6ктуры и происхождения гепатопроec74текторы поd028дразделяются наbadb следующие гfd5dруппы:

  1. Препараты, со4a5bдержащие естествен385aные илиfd86 полe378усинтетические флавоf572нa14aоиды расторопши, в первуd386ю очер7511едь силиfd86марин (Карс4a16ил, Гепабене2027 и др.).
  2. Препараты, со4a5bдержащие естествен385aные илиfd86 полe378усинтетические флавоf572нa14aоиды других6721 растc5e9ений (Хофитол, ЛИВ-52 и др.).
  3. Органa14aопрепараты живоec74тнa14aого происхождения (Прог2233епар, Гепатосан).
  4. Препараты, со4a5bдержащие эbcc9ссенциальные фосфоли7937пиды (Гепагард Актив, Резол190eют и др.).
  5. Препараты разных гfd5dрупп: аминa14aокисло1490ты и их6721 проиd829звоf572дные (Метадоe5feксил, Орниfee5тин), урсо4a5bдеоксих6721олевая кисло1490та (Урсо4a5bфальк).

Для повышения эффективнa14aости ле55c7чения бf1cdольных НdbbdАЖБП показаc291нa14aо использование преп1cbcаратов различных гfd5dрупп с разным механиd829змом д3531ействия как7441 в монa14aот2c38ерапии, так2cb2 и в комбинаbadbции [11, 32–35]

Поск35afольку выражеdc09ннa14aость патологического процесса в печеd1f4ни связаc291наbadb с эффективнa14aостью аэробнa14aого оd67dкисления в печенa14aочных клетd0efках, параллельнa14aо с иd829змене2027нием образаc291 жиd829зни, пaa1eриемом лекарствен385aных преп1cbcаратов не2027обходимо провоf572дить ко550eррекцию митохондриальнa14aой дисф43e6ункции.

Что касается ле55c7чения миc446тохондриальных наbadbрушений пaa1eри НdbbdАЖБП, обычнa14aо онa14aо провоf572дится по двум наbadbправлениям:

  • поed82вышение эффективнa14aости эне2027ргетического обменаbadb в тc3bcканях (тиамин, рибофлавин, никоec74тинаbadbмид, L-карнитин, коэн8720зим Q28f610, витамин С, цитоc338хром С и др.);
  • предупреждение поe8bcвреждения миc446тохондриальных меa47eмбран своf572бодными радикалами с помоaa24щью антиоксидантов (витамин Е, α-липоевая кисло1490та) и мембранa14aопроec74текторов.

Лечение так2cb2жb6cdе в8a8fключает использование альтернаbadbтивных источников эне2027ргии (креатинаbadb монa14aогидрат) и снижеdc091ce5ние уро32f5вня лактата (дих6721лорацетат) [16514a, 20, 31].

Заключение

Отсутствие единa14aого пред72faставления о сути процессо4a5bв, происходящих6721 пaa1eри НdbbdАЖБП, скуднa14aость клинической симп5457томатики, ограниченные воf572зможнa14aости своf572евременнa14aой диагнa14aостики обу-словливают интеfc5aрес врачей различных специальнa14aостей к поиску ре85aaшений это29bdй проблемы. В наbadbшем исследоe5feвании устанa14aовленаbadb знаbadbчимая роль митохондриальнa14aой дисф43e6ункции в ра4eaeзвитии стеатозаc291 у бf1cdольных НdbbdАЖБП, ч1424то поd028дтвержденa14aо данными электроннa14aой мecdfикроскопии, липидоe5feграммы и оцен83ecки ПОЛb3b0. Поск35afольку с31c6театоз являbbfdется определяющим этап20adом в процессе про8813грессирования заc291болевания, подоe5feбные х0b38арактерные иd829змене2027ния не2027обходимо учит36b0ывать пaa1eри со4a5bставлении планаbadb диагнa14aостики и алгор4eccитма ле55c7чения бf1cdольных НdbbdАЖБП.

Список литературы

1. Лазебник Л.Б., Дуданова О.П., Радченко В.Г. Неалкогольная жировая болезнь печени: клиника, диагностика, лечение. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2015;119(7):85–96.

2. Селиверстов П.В. Неалкогольная жировая болезнь печени: от теории к практике. Архив внутренней ме-дицины. 2015;1(21):19–26.

3. Щекина М.И. Неалкогольная жировая болезнь печени. Consilium Medicum. 2009;11(8):37-9.

4. Angulo P., Lindor K.D. Non-alcoholic fatty liver disease. J. Gastroenterol. Hepatol. 2002;17(Suppl. 1):186–90.

5. Neuschwander-Tetri B.A., Caldwell S.H. Non-alcoholic steatohepatitis: summery of an AASLD Single Topic Con-ference. Hepatology. 2003;37:1202–19.

6. Радченко В.Г. Шабров А.В., Зиновьева Е.Н., Ситкин С.И. Заболевания печени и желчевыводящих путей. СПб.., 2011. 526 с.

7. Павлов Ч.С., Ивашкин В.Т. Биопсия печени: методология и практика сегодня. Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2006;16(4):65–78.

8. Павлов Ч.С., Золоторевский В.Б., Ивашкин В.Т. и др. Возможность обратимости цирроза печени (клинические и патогенетические предпосылки). Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2006;16(1):20–9.

9. Brunt E.M. Non-alcoholic steatohepatiatis. Semin. Liver. Dis. 2004;24:3–20.

10. Tandra S., Yeh M.M., Brunt E.M., Vuppalanchi R., Cummings O.W., Unalp-Arida A., Wilson L.A., Chalasani N. Presence and significance of microvesicular steatosis in nonalcoholic fatty liver disease. J. Hepatol. 2011;55:654–59.

11. Селиверстов П.В. Ожирение как фактор риска развития сердечно-сосудистых осложнений на фоне неалкогольной жировой болезни печени. Медицинский альманах. 2016;1(41):61–3.

12. Adams L.A., Lymp J.F., St Sauver J., Sanderson S.O., Lindor K.D., Feldstein A., Angulo P. The natural history of nonalcoholic fatty liver disease: a population based cohort study. Gastroenterology. 2005;129:113–21.

13. Bedogni G., Miglioli L., Masutti F., Tiribelli C., Marchesini G., Bellentani S. Prevalence of and risk factors for nonalcoholic fatty liver disease: the Dionysus nutrition and liver study. Hepatology. 2005;42:44–52.

14. Donnelly K.L., Smith C.I., Schwarzenberg S.J., Jessurun J., Boldt M.D., Parks E.J. Sources of fatty acids stored in liver and secreted via lipoproteins in patients with nonalcoholic fatty liver disease. J. Clin. Invest. 2005;115;1343–51.

15. Niemela O., Parkkila S., Yla-Herttuala S., Villanueva J., Ruebner B., Halsted C.H. Sequential acetaldehyde pro-duction, lipid peroxidation and fibrogenesis in micro pig model of alcohol-induced liver disease. Hepatology. 1995;22:1208–14.

16. Morino K., Petersen K.F., Shulman G.I. Molecular mechanisms of insulin resistance in humans and their potential links with mitochondrial dysfunction. Diabetes. 2006;55 (Suppl. 2):S9–S15.

17. Park S.H. Nonalcoholic steatohepatitis: pathogenesis and treatment. Korean J. Hepatol. 2008;14(1):12–27.

18. Santamaria E., Avila M.A., Latasa M.U., Rubio A., Martin-Duce A., Lu S.C., Mato J.M., Corrales F.J. Functional proteomics of nonalcoholic steatohepatitis: Mitochondrial proteins as targets of S-adenosylmethionine. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2003;100(6):3065–70.

19. Younossi Z.M. Review article: current management of nonalcoholic fatty liver disease and nonalcoholic steato-hepatitis. Aliment. Pharmacol. Ther. 2008;28(1):2–12.

20. Mark N., de Alwis W., Day C.P. Current and future therapeutic strategies in NAFLD. Curr. Pharm. Des. 2010;16(17):1958–62.

21. Medina J., Moreno-Otero R. Pathophysiological basis for antioxidant therapy in chronic liver disease. Drugs. 2005;65(17):2445–61.

22. Chang C.Y., Argo C.K., Al-Osaimi A.M., Caldwell S.H. Therapy of NAFLD: Antioxidants and Cytoprotective Agents. J. Clin. Gastroenterol. 2006;40:S51–S60.

23. Mehta K., Van Thiel D.H., Shah N., Mobarhan S. Nonalcoholic fatty liver disease: pathogenesis and the role of antioxidants. Nutr. Rev. 2002;60(9):289–93.

24. Musso G., Gambino R., Cassader M. Nonalcoholic fatty liver disease from pathogenesis to management: an up-date. Obes. Rev. 2010;11(6):430–45.

25. Green D.R., Kroemer G. The pathophysiology of mitochondrial cell death. Science. 2004;305:626–29.

26. Клембовский А.И., Сухоруков В.С. Учение о митохондриальной патологии в современной медицине. Материалы I Всероссийской конференции «Клинические и патогенетические проблемы нарушений клеточной энергетики». М., 1999. С. 28–30.

27. Селиверстов П.В., Приходько Е., Радченко В., Орешко Л., Ситкин С., Адылов Ш., Юрькевич Ю., Супильникова О. Пути верификации неалкогольной жировой болезни печени. Врач. 2015;10:53–5.

28. Стельмах В.В., Радченко В.Г., Козлов В.К. Метаболические корректоры на основе янтарной кислоты как средства патогенетической терапии при хронических вирусных гепатитах. Тер. архив. 2011;2:67–71.

29. Reaven G.M. Role of insulin resistance in human disease. Diabetes. 1988;37(12):1595–1607.

30. Hickman I.J., Jonsson J.R., Prins J.B., Ash S., Purdie D.M., Clouston A.D., Powell E.E. Modest weight loss and physical activity in overweight patient with chronic liver disease result in suctaned improvements in alanine aminor ransferase, fasting insulin, and guality of life. Gut. 2004;53:413–19.

31. Bugianesi E., Gentilcore E., Manini R., Natale S., Vanni E., Villanova N., David E., Rizzetto M., Marchesini G. A randomized controlled trial of metformin versus vitamin E or prescriptive diet in nonalcogolic fatti liver disease. Am. J. Gastroenterol. 2005;100(5):1082–90.

32. Uygun A., Kadayifci A., Isik A.T., Ozgurtas T., Deveci S., Tuzun A., Yesilova Z., Gulsen M., Dagalp K. Metformin in the treatment of patients with non–alcoholic steatogepatitis. Phormacol. Ther. 2004;19(5):537–44.

33. Augelico F., Burattin M., Alessandri C., Del Ben M., Lirussi F. Drugs improving insulin resistance for non – alcogolic fatti liver disease and/or njn alcogolic steatogepatitis. Cochrane Database Syst. Rev. 2007;1:CD005166.

34. Флеркемайер В., Ситкин С.И. Холестатические заболевания печени: практическое руководство. М., 2016. 144 с.

35. Радченко В.Г., Баскович Г.А., Стельмах В.В. Реамберин в комплексной терапии хронических гепатитов. Мир медицины. 2001;9:19–20.

Об авторах / Для корреспонденции

Автор для связи: П.В. Селиверстов – к.м.н. доцент кафедры внутренних болезней и нефрологии ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава России, Санкт-Петербург; тел. 8 (812) 303-50-00, е-mail: seliverstov-pv@yandex.ru

Нет комментариев

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь
Статьи по теме

Смотрите также