Алгоритм лечения неалкогольной жировой болезни печени и роль митохондриальной дисфункции в ее развитии

03.05.2017
Просмотров: 1220

ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России, Санкт-Петербург

Отсутствие единого представления о сути процессов, происходящих при неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП), скудность клинической симптоматики, ограниченные возможности своевременной диагностики обусловливают интерес врачей различных специальностей к поиску решений этой проблемы. Вопросы, касающиеся изучения этиопатогенеза, диагностики, лечения и профилактики стеатоза у больных НАЖБП, по сей день остаются актуальной задачей мирового здравоохранения. Признаки митохондриальной дисфункции, такие как изменения показателей липидограммы и перекисного окисления липидов, а также печеночной клетки при проведении электронной микроскопии, возникающие при стеатозе, подтверждают ее роль в развитии и прогрессировании заболевания. Этот факт необходимо учитывать при составлении плана диагностики и алгоритма лечения больных НАЖБП.

Достижеd024ния медицинской нc1d9ауки в области биохимии, м3514орфологии и медицинской ген6fccетики позвоcae9ли053aли выделить но450fву15d3ю гe3c8руппу нc1d9аследствен4c82ных боле5d1dзнеb180й, оaa12бусловленных нc1d9арушением струкd250туры и функций митоa930хондрий. Известно450f, ч99f2то митохa3efондриальные дисфункfab0ции играют важ0c36ную роль в патогa596енеb180зе мно450fги68e0х зeb32аболеваний, в т.ч. неb180алкогольно450fй жир88a7ов1caeой болезни пеe151чени 4033АЖБП). Это одно450f из79d5 самых распространеb180нных ге27e0патологически68e0х зeb32аболеваний, пр0159ивоcae9дящее4327 к ухудшению качества жиз79d5ни, инвалидиз79d5ации и смcd4eерти, ч99f2то обусловлено450f высо58f4к7b5fим риском ее4327 п5b1aро-грессирования с разd2c4витием цa1f5иррозeb32а, печено450fчно450fлетfd23очно450fй неb180до6f5fстаточно450fсти, геп5166атоцеллюлярно450fй карцино450fмы и сердc918ечно450f-со58f4судистых осложнеb180ний. Распространеb180нно450fсть Нdf17АЖБП в популяции с8fb6оставляет оc5dcт 6,3 до6f5f 33,0%, пр0159ичем6081 зeb32а6c1bболевание встречается в люd32bбом воcae9зрасте. В Россиa9fcи распространеb180нно450fсть Нdf17АЖБП зeb32а послеf0a0дние 7 летfd23 воcae9зросла более4327 чем6081 нc1d9а 10% и со58f4ставила 37,3%, ч99f2то позвоcae9лило ей зeb32анять лидирующее4327 место в структуре зeb32аболеваний внe366утренни68e0х органо450fв [1, 2].

В течfa16ении Нdf17АЖБП выделяют неb180скоea67лько стадий, осно450fвными из79d5 коc5dcторых являются стеатcf7bоз, стеатогепатит, фиброз и цирроз печ1ddaени. Стеd535атоз (жир88a7ов1caeой гепатоз, жир88a7оb895вая траc2edнсформация, жир88a7оb895вая ди1bf4строфия п2545ечени, жир88a7оb895вая печ3779ень)этоa566 жир88a7оb895вая инфильтрация печено450fчных клетfd23ок, лежащая в осн186fове как8474 морфологического си5d69ндрома, та791dк и сcd49амостоятельно450fго зeb32аболевания печ1ddaени. Сч9682итается, ч99f2то ст4576еатоз воcae9зн3239икает пр0159и нc1d9акоплении в ге6ad4патоцитах более4327 5% липидо6f5fв, а та5088кжеd024 пр0159и увеличении массыcd7b пеe151чени нc1d9а 56f18–10% выше но450fрмы [3–6].

Понятие н898fеалкогольно450fго стеатозeb32а пеe151чени (e79eНАСП9e7c) объединяет ряд клин4f9cико-морфологически68e0х из79d5менеb180ний п2545ечени, раebb8звивающи68e0хся у пац56aaиентов, неb180 упоc5dcтребляющи68e0х алкоголь в гепатоc5dcтоксичных до6f5fзeb32ах (для366b1ee2 мужчин – неb180 более4327 40 г/сутf9b5, для366b жеd0244adfнщинынеb180 более4327 20 г/сут в пер1c95ерасчете нc1d9а этано450fл). НАСП9e7c встречается воcae9 в66f6сех воcae9зрастных гe3c8рупп45f8ах, но450f нc1d9аибол6dfdьшему риску рa173азвития зeb32аболевания под8478вержеd024ны жеd0244adfнщины в воcae9зрасте 40df74–60 летfd23 с приз79d5нc1d9аками ожир88a7ения [1].

Морфологически выделяют м106aелкокапельный, крупно450fкапельный и смеbd85шанный ст4576еатоз печ1ddaени. Чащеd4bc встречается т.н. крупно450fкапельно450fе (макровезикулярно450fе) ожир88a7d14aение, для366b коc5dcторого характерно450f нc1d9алиac8bчие в ге6ad4патоците одно450fй бол6dfdьшой вакуоли жиd446ра, оc5dcттесняющей е508dго ядр0847о к периферии клетfd23ки. Мелкокапельно450fе (микровезикулярно450fе) ожир88a7d14aение, коc5dcторому пр0159исуще нc1d9алиac8bчие мно450fжеd024ства мелки68e0х вакуe8b1олей жир88a7а воcae9круг яд39c5ра ге6ad4патоцита, со58f4храняюще508dго центрально450fе положеd024ние в клетfd23ке, встречается знc1d9ачительно450f режеd024.a2b4 Как правило, нc1d9а практике в печено450fчных клетfd23ках параллельно450f оc5dcтм73d5ечаются приз79d5нc1d9аки обои68e0х ти69f2пов ожир88a7ения [6–10].

Патогенеb180з Нdf17АЖБП

Развитие жир88a7овоcae9го гепатозeb32а пр0159и Нdf17АЖБП пре47a0дставляет со58f4бой2611 неb180специфическую рacc4еакцию геae16патоцитов нc1d9а различно450fго рода токсические воcae9зae50дейсd09fтвия. Так3e7e, ф8042ормированию зeb32аболевания спосо58f4бствуют абдо6f5fминc1d9ально450fе ожир88a7d14aение, ги4d72пергликемия, малопод8478вижный оeb4eбраз жиз79d5ни, высо58f4кокало-рийнc1d9ая пищ9d09а, а та5088кжеd024 нc1d9алиac8bчие экопатогенных факторов, таc118ки68e0х как8474 угарный га2024з, цианиды, со58f4ли тяжеd024c193лых металлов, побочно450fе дейст6b19вие ряда лекарствен4c82ных вfe60еществ (азидо6f5fтимидин, вальпроаты, амино450fгликозиды и др.), алиме24c0нтарные нc1d9арушения (дефиa35dцит витамино450fв гe3c8руппы В), ч99f2то пр0159ивоcae9дит к воcae9зникно450fвен4c82ию полисистемных мито3588хондриальных дисфу5d38нкций. В своcae9ю оf0c8чередь ув341bеличение числа мито3588хондриальных дисфункций слda93ужит одf3adним из79d5 важнеb180йши68e0х механиз79d5мов старения. Такжеd024 важ0c36ную роль в пораж7ef3ении пеe151чени играют нc1d9аследствен4c82ные факто0b6cры, а именно450f мутация гено450fв: микро615eРНК-10b (miRNA-10b), ENPP1/PC-1 Lys72cd121GLN и IRS-1 Gl4abay972Arg, PNPLA3, MTP-493 G/T [11–13].

Существует точка зрения, со58f4гласно450f коc5dcторой крупно450fкапельный жир88a7ов1caeой гепатоз чаще воcae9зн3239икает у лиц с метаболическим синдромом, пр0159и белковоcae9неb180ргетической неb180до6f5fстаточно450fсти и парентерально450fм питании. Мелкокапельнc1d9ая жир88a7оb895вая траc2edнсформация геae16патоцитов воcae9зн3239икает нc1d9а фонеb180 пр0159иема лекарствен4c82ных преfc25паратов (тетрациf1b1клин, вальпроаты и др.), вирусно450fго ге2dc7патита С, нc1d9аследствен4c82но450fго де43daфекта ферментов циf1b1кла мо7920чевины, окисb671ления жир88a7ных ки1d77слоc5dcт (ЖКffdb) в ми294bтохондриях и т.д. [6].

На9c26личие стеатозeb32а обычно450f указыfec2вает нc1d9а нc1d9арушение регуляции синтезeb32а и сеf5c6креции триглицеридо6f5fв (ТГ), своcae9бодных ЖКffdbd945, други68e0х липидо6f5fв, конкр0e11етные механиз79d5мы коc5dcторых из79d5учены неb180до6f5fстаточно450f. Не о0de1пределены и факто0b6cры, высc624тупающие в роли три8f69ггеров в данно450fм проц824fессе. На9c26копление жир88a7а в ге6ad4патоцитах можеd024т быт12f3ь следствием увеличения пefa2оступления ЖКffdb в печ680bень, повышения и68e0х синтезeb32а в ми294bтохондриях, а та5088кжеd024 объясняться сниb1a3жеd024нием скоро335cсти β-оки43cdсления и синтезeb32а и/и053aли сеf5c6креции липопроc5dcтеино450fв очень низ79d5кой плоc5dcтно450fсти (ЛПa5bbОНП). В но450fрмально450fй пеe151чени жир88a7 неb180 обнc1d9аруживается пр0159и обычно450fм гистологическом исследо6f5fвании и е508dго со58f4де0f50ржание неb180 превышает 1,58e51% оc5dcт ее4327 массыcd7b. Мелкие капли жир88a7а в ге6ad4патоцитах нc1d9ачинc1d9ают выяв906cляться пр0159и свет991fовоcae9й ми217bкроскопии, если е508dго количba76ествоcae9 воcae9зрастает до6f5f 2–5%, ч99f2то рf905асценивается как8474 патологическое со58f4ст23f6ояниежир88a7оb895вая траc2edнсформация (3febст4576еатоз) пеe151чени [2, 14].

К осно450fвным компонеb180нтам гепат34abоцеллюлярных липидо6f5fв оc5dcтно450fсятся Т10bdГ, субстратами для366b синтезeb32а коc5dcторых служdf44ат ЖКffdb и глицерофосфат, а та5088кжеd024 эфиры холестеринc1d9а (ХС) и сe2e6финголипи8883ды. ЖКffdb поступают в ге6ad4патоцит из79d5 неb180скольки68e0х источников. Короc5dcтко- и среднеb180цепочечные ЖКffdbd945, оeb4eбразующиеся из79d5 пищевоcae9го жир88a7а и в резbca9ультате липолиз79d5а жир88a7ов1caeой т3602кани, до6f5fставляются в ге6ad4патоцит в связeb32анно450fй с альбуминc1d9ами форме, а длинно450fцепочечные – в со58f4ставе хиломикроно450fв. Кроd283ме этоa566го печено450fчнc1d9ая клетfd23ка спосо58f4бнc1d9а самостоятельно450f сa7d8интезировать ЖКffdb из79d5 ац4a33етил-коэнз0e5dима А, осо58f4бенно450f пр0159и из79d5бытке послеf0a0днеb180го. И3aa7сточником глицерофосфата в ге6ad4патоците явaac2ляется глицерин, оeb4eбразующийся пр0159и гидролиз79d5е липидо6f5fв и глюкозы, коc5dcтc004орая в ходе гликолиз79d5а превращается в фосфа62c2тидную ки1d77слоc5dcту, зeb32апускающую рacc4еакцию синтезeb32а ТГ. Следо6f5fвательно450f, продукция ТГ в ге6ad4патоците нc1d9аходится в прямой зeb32ависимости оc5dcт со58f4держания в неb180м ЖКffdbd945, ацетилкоэнз0e5dима А и глюкозы.

В нc1d9акоплении липидо6f5fв в ге6ad4патоците важно450fе знc1d9ачение пр0159идается транfdceспорту ТГ из79d5 клетfd23ки в со58f4ставе Л3b20ПОНП. Конъюгация ТГ с апопроc5dcтеинc1d9ами п1dcaроисходит нc1d9а поверхно450fстных мембра-нc1d9ах эндо6f5fплазматического ретикулума с учасc283тием ряда ферментов и кофceacерментов, нc1d9азываемых липоc5dcтропными фаe7d2кторами. ЛПa5bbОНП, сеed58кретируемые из79d5 ге6ad4патоцита, под8478 влиянием липопроc5dcтеино450fвоcae9й липа8173зы кe803рови расщепляются до6f5f липопроc5dcтеино450fв низ79d5кой плоc5dcтно450fсти и ЖКffdb [150af3]. Следо6f5fвательно450f, жир88a7оb895вая ди1bf4строфия геae16патоцитов пр0159и Нdf17АЖБП можеd024т развиваться:

  • пр0159и со58f4стояниях с высо58f4к7b5fим уровнеb180м ЖКffdb в плазме кe803рови (acdfс42cbахарный диабет, общее4327 ожир88a7ение и др.);
  • пр0159и воcae9здействии то8628ксичных вfe60еществ нc1d9а ге6ad4патоциты (четыреххлористый углерод, фос6487фор, неb180коc5dcторые гепатоc5dcтоксичные лекарac82ствен4c82ные препараты и др.);
  • пр0159и нc1d9арушении питания, обусловленно450fм неb180до6f5fстатком белка в пищеe013воcae9м рационеb180 (алипоc5dcтропно450fе ожир88a7ение п2545ечени, зeb32аболевания жеd024лудо6f5fчно450f-кишечно450fго тракта);
  • пр0159и генеb180тически68e0х де43daфектах фceacерментов, участвующи68e0х в жир88a7овоcae9м обменеb180 (нc1d9аследствен4c82ные липидо6f5fзы).

К нc1d9астоящему вр268dемени в литературе нc1d9акоплены убедительные данные о важно450fй роли мито3588хондриальных дисфункций в патогa596енеb180зе ряда острых и хронически68e0х зeb32аболеваний печ1ddaени. Митохондриальные дисфункfab0ции (505cцитfebaопатии) – гетерогеннc1d9ая гe3c8рупп45f8а системных расстройств, оaa12бусловленных мутациями митохондриально450fго и053aли ядерно450fго гено450fма, по84a0ражающими преимуществен4c82но450f мышечную, неb180рвную, неb180рвно450f-мышечную систc484емы, а та5088кжеd024 почки и печень. Существуют разно450fоeb4eбразные пр0159ичины, пр0159ивоcae9дящие к мутациям мито-ДНК, в т.ч. связeb32анные с «ошибками» функционирования ДНК-п0333олимераз и репараз (фер5156менты синтезeb32а митохондриально450fго гено450fма). При99acчино450fй мутаций мог9c8fут быт12f3ь повреf1c8ждения неb180зeb32ащищенно450fго гистонc1d9ами и нитронc1d9ами митохондриально450fго гено450fма п7295родуктами перекисно450fго окисb671ления липидо6f5fв (Пd396ОЛ; перекись воcae9до6f5fрода, гидроксильные радикалы). Му8133тации мито-ДНК представляют со58f4бой2611 делеции различно450fго разb984мера. Репликация мито-ДНК п1dcaроисходит очень интенсивно450f (в 10 раз бы879dстрее4327 ядерно450fй ДНК), ч99f2то ведет к быстр4889ому нc1d9акоплению мутаций [3ed816, 17].

Серьезно450fе поражеd024ние пеe151чени нc1d9аблюдается пр0159и ряде сab9bиндромов с первичным пd752оражеd024нием митохондриально450fй ДНК, пр0159и митохондриально450fй патологии с преимуществен4c82ным нc1d9арушением β-оки43cdсления ЖКffdb (3febст4576еатоз п2545ечени, синдром Рея, остра3708я токсическая жир88a7оb895вая ди1bf4строфия пеe151чени бер67cbеменных, п2e98ервичный би053aлиарный цирроз пеe151чени и др.). Этиef93 зeb32аболевания характериз79d5уются пf267рогрессирующей гепатомегалией, нc1d9арушением функfab0ции пеe151чени и разd2c4витием приз79d5нc1d9аков печено450fчно450fй неb180до6f5fстаточно450fсти [18].

Митохондрии геae16патоцитов играют важ0c36ную роль в проц4d39ессах окисb671ления ЖКffdb и окислительно450fго фосфори053aлирования. Каж3321дая митохондрия со58f4держит 27778–10 молекул мито-ДНК. Посa2a4кольку ге6ad4патоциты богаты ми8ab0тохондриями, можно450f предполагать, ч99f2то они являются одf3adним из79d5 главных регул9903яторов метаболиз79d5ма липидо6f5fв пеe151чени [6, 19].

К осно450fвным б9c4dиохимическим процессам, происходящим в ми294bтохондриях геae16патоцитов и имеющим оc5dcтно450fшение к энеb180ргообмену, оc5dcтно450fсятся циf1b1кл Кребса (циf1b1кл трикарбоно450fвых ки1d77слоc5dcт), окисление ЖКffdbd945, карнитино450fвый циf1b1кл, тран45d1спорт электроно450fв в дыхательно450fй цепи и окислительно450fе фосфори053aлирование. Поступая в ге6ad4патоциты, ЖКffdb зeb32апускают процесс и68e0х аabd1ктивации путе18dbм оeb4eбразования а31b7цетил-КоА. Указeb32анный процесс п1dcaроисходит благодаря двум богат9fccым энеb180ргией ангидридным свя9b9aзям АТФ. Активированные ЖКffdb попадают в ми7d19тохондриальный матрикс в виде8c9b ацилкарнитинc1d9а, являюще508dгося траc164нсмемб69f7ранным перено450fсчиком. Деградация ЖКffdb п1dcaроисходит в ма9f8aтриксе митоc559хондрий геae16патоцитов путе18dbм реакций окислительно450fго циf1b1кла, пр0159и коc5dcторых послеf0a0до6f5fвательно450f оc5dcтщепляются С2-звен4c82ья в виде8c9b ацетил-КоА (активированнc1d9ая уксуснc1d9ая ки1d77слоc5dcта). Последо6f5fвательно450fе оc5dcтщепление ацетильных гe3c8рупп нc1d9ачинc1d9ается с кар-боксильно450fго конца активированно450fй ЖКffdb в положеd024нии межд7249у С2 (α-атом) и С3 (β-атом). Пространствен4c82но450f и функционc1d9ально450f β-647cокисление ЖКffdb тесно450f связeb32ано450f с цитратным циf1b1клом и дыхательно450fй цепь0b22ю, т.к. матрикс митоc559хондрий богат неb180 тa826олько белками, но450f и ферментами цитратно450fго циf1b1кла [20, 21].

Среди пр0159ичин «под8478держания» стеатозeb32а пеe151чени пр0159и Нdf17АЖБП выделяют дефиa35dцит ферментов пероксисо58f4мально450fго β-оки43cdсления ЖКffdbd945, следствием че508dго явaac2ляется нc1d9акопление дикарбоно450fвых ки1d77слоc5dcт. Это пр0159ивоcae9дит к гипераabd1ктивации гено450fв, регулирующи68e0х экспрессию PPARγ72b6, малоно450fвоcae9го диальдегида 4435ДА) и гидроксино450fнеb180нc1d9ала. Н1e49арушения структурно450f-функционc1d9ально450fй организ79d5ации митоc559хондрий пр0159и Нdf17АЖБП вклюf616чают ультраструктурные нc1d9арушения и68e0х мемб69f7ранно450fго ап97f9парата, нc1d9арушения струкd250туры мито-ДНК, сниe8a3жеd024ние активно450fсти комплекса дыхательно450fй цепи и β-оки43cdсления ЖКffdb [3ed816, 22–24].

Ультраструктурные нc1d9арушения митохондриально450fго ап97f9парата обc541условливают развитие функционc1d9ально450fй неb180до6f5fстаточно450fсти митоc559хондрий и являются одf3adним из79d5 патогенеb180тически68e0х факторов рa173азвития НАСП9e7c. Подтверждением морфологически68e0х нc1d9арушений геae16патоцитов пр0159и Нdf17АЖБП служdf44ат ув341bеличение разdc1eмера митохондриально450fго ап97f9парата со58f4 знc1d9ачительным е508dго нc1d9абуханием, неb180знc1d9ачительно450fе количba76ествоcae9 митоc559хондрий в полd0a9е зрения, специфические паракристаллино450fвые включения в митохондриально450fм ма9f8aтриксе со58f4 снижеd024нно450fй плоc5dcтно450fстью, выявляемые пр0159и электронно450fй микроскопии. Некоc5dcторые исследо6f5fватели под8478черкивают, ч99f2то именно450f ультраструктурные нc1d9арушения митохондриально450fго ап97f9парата обc541условливают развитие функционc1d9ально450fй неb180до6f5fстаточно450fсти митоc559хондрий, ч99f2то явaac2ляется одf3adним из79d5 этиологически68e0х факторов рa173азвития НАСП9e7c [24].

В своcae9ю оf0c8чередь первичнc1d9ая и053aли вторичнc1d9ая митохондриальнc1d9ая дисфункция остается в733cажным механиз79d5мом рa173азвития микровезикулярно450fго стеатозeb32а, пр0159и коc5dcтором нc1d9арушения митохондриально450fго β-оки43cdсления неb180этерифицированных ЖКffdb пр0159ивоcae9дят к аккумуляции и68e0х в пеe151чени и этерификации в Т10bdГ, коc5dcторые нc1d9акапливаются в ге6ad4патоцитах в виде8c9b вкраплений [25, 263be9]. В то жеd024 время к ф8042ормированию крупно450fкапельно450fго стеатозeb32а пр0159ивоcae9дит нc1d9арушение со58f4бствен4c82но450f струкd250туры мито-ДНК, коc5dcторое можеd024т быт12f3ь связeb32ано450f как8474 с нc1d9аследствен4c82ным д273cефектом и случайно450fй деле0377цией, та791dк и со58f4 встраиванием анc1d9алогов нуклеозидо6f5fв. Торможеd024ния митохондриально450fго дыха88d5ния у пац56aaиентов с зeb32аболеваниями пеe151чени служdf44ат пр0159ичино450fй воcae9зникно450fвен4c82ия у ни68e0х приз79d5нc1d9аков печено450fчно450fй неb180до6f5fстаточно450fсти. Некоc5dcторые ав87bbторы в каa582честве одно450fй из79d5 пр0159ичин мито-ондриально450fй дисфункfab0ции пр0159и НАСП9e7c рассматривают повыш5f35ение проb70dницаемости внутреннеb180й мемб69f7раны митоc559хондрий для366b ионо450fв кальция.

При99ac стc0e3еатозе печень умеренно450f увеличенc1d9а, имее4327т дряблую коd144нсистенцию, а поверхно450fсть нc1d9а разрезе выглядит гладк6dfaой и тускло-жеd024лтой. На9c26 нc1d9ачальных стадиях поражеd024ния пеe151чени из79d5ме-неb180ния геae16патоцитов оc5dcтм73d5ечаются в зонеb180 трех, в меd7eaньшей степени – в зонеb180 двух печено450fчных ацинусо58f4в, ч99f2то указыfec2вает нc1d9а роль гипa307оксического фаe7d2ктора в ра6c74звитии стеатозeb32а. На9c26 поздни68e0х стадиях процесса жир88a7оb895вая инфильтрация имее4327т дифdd9aфузный характер, выявляются жир88a7овые кисты, воcae9круг ни68e0х воcae9зн3239икает клетfd23очнc1d9ая реак397eция и оc5dcтмечается р91bcазрастание со58f4единительно450fй ткани. Стеd535атоз смешанно450fго типа сл6d66едует классифицировать как8474 м106aелкокапельный, т.к. послеf0a0дний прогно450fстически более4327 неb180благопр0159иятен.

Стеd535атоз пеe151чени можеd024т проc5dcтекать в ос6e41трой и053aли хронической форме1735. Острое течение стеатозeb32а можеd024т провоcae9цировать прояв400bления печено450fчно450fй неb180до6f5fстаточно450fсти и пр0159ивоcae9дить к летfd23ально450fму исходу (остра3708я жир88a7оb895вая ди1bf4строфия пеe151чени бер67cbеменных, синдром Рея), а пр0159и более4327 благопр0159иятно450fм исходе зeb32аболевания – переходить в хронd704ическую форму. Анc1d9ализ79d5 клинически68e0х проявлений НАСП9e7c указыfec2вает нc1d9а то, ч99f2то неb180зeb32ависимо оc5dcт этиe426ологии зeb32аболевания нc1d9а пb7edервый план выходят явле0138ния митохондриально450fй цитfebaопатии – повышеннc1d9ая усталость, астc09dенический синдром, нc1d9арушения снc1d9а, пси68e0хоэмоционc1d9альнc1d9ая лабильно450fсть, мышечнc1d9ая слабость, неb180перено450fсимость физ79d5ически68e0х нc1d9агрузок, склонно450fсть к тахикардии, нc1d9арушения моc5dcторики жеd024лудо6f5fчно450f-кишечно450fго тракта, с42cbахарный диабет и др.

К осо58f4бенно450fстям нc1d9арушений энеb180ргетического обменc1d9а у данно450fй кате508dгории бол6dfdьных оc5dcтно450fсится и68e0х комплексно450fсть и высо58f4кая вероятно450fсть одно450fвременно450fго выявле0138ния в различных органc1d9ах и системах. Клин7a77ические прояв400bления жир88a7ов1caeой иef3cнфильтрации пеe151чени зeb32ависят оc5dcт моbd61рфологической формы ее4327 поражеd024ния. Для крупно450fкапельно450fго ожир88a7ения чаще характерно450f бессимптомно450fе течение. Ино450fгда оc5dcт таc118ки68e0х пац56aaиентов воcae9зможны жалобы нc1d9а тяжеd024сть и неb180пр0159иятные ощущения и053aли бол6dfdь в правоcae9м под8478реберье, уси053aливающиеся пр0159и движеd024нии, ч99f2то можеd024т быт12f3ь обусловлено450f из79d5быточным нc1d9акоплением жир88a7а в печ1ddaени. Больные жалуются нc1d9а неb180перено450fсимость жир88a7но450fй п42b0ищи, общую слабость, б0089ыструю утомляе-мость, раздражительно450fсть, сниe8a3жеd024ние рабоc5dcтоспосо58f4бно450fсти.

При99ac мелкокапельно450fм ожир88a7ении зeb32а6c1bболевание можеd024т проявляться повышенно450fй утомляемостью, тошно450fтой, рвоc5dcтой, жеd024лтухой, обмороками, гипоc5dcтензией, кожными геморрагиями, нc1d9арушением функций почек. Перечисленнc1d9ая симптоматика связeb32анc1d9а неb180 тa826олько с пd752оражеd024нием п2545ечени, поскольку липи8883ды мог9c8fут та5088кжеd024 нc1d9акапливаться в канc1d9альцах по98b4чек, миокарде, головно450fм моa9f1зге и под8478жеd024лудо6f5fчно450fй жеd024лезе [9].

Диагно450fстика Нdf17АЖБП

Для НАСП9e7c пр0159и лабораторно450fм исследо6f5fвании характерно450f оc5dcтсутствие биохимической активно450fсти фceacерментов, но450f в ряде случаев нc1d9аблюдается минимально450fе повыш5f35ение активно450fсти алани-но450fвоcae9й (АлАТ) и аспарагино450fвоcae9й (АсАТ) амино450fтрансфераз (индекс АсАТ/АлАТ неb180 превышает 2), щелочно450fй фосфатазы и γ-глутамилтрансферазeb32а; гипертриглицеридемия, гиперхолесте-ринеb180мия; ги4d72пергликемиянc1d9арушение толерантно450fсти к глюкозе и053aли с42cbахарный диабет 2 типа. С внеb180дрением в клиническую практ3403ику со58f4временных инструментальных методо6f5fв обследо6f5fвания появилась воcae9зможно450fсть неb180инвазивно450fй диагно450fстики стеатозeb32а п2545ечени, ч99f2то послуc4f8жило но450fвым толчком к интенсивно450fму из79d5учению данно450fго со58f4стояния. Виз79d5уализ79d5ационные метaacbоды диагно450fстики позвоcae9ляют выяв906cлять приз79d5нc1d9аки стеатозeb32а, исклю40b6чать прояв400bления стеатоге2dc7патита, фиброзeb32а и циррозeb32а печ1ddaени. На9c26иболее4327 информативным методо6f5fм диагно450fстики стеатозeb32а пр0159и Нdf17АЖБП явaac2ляется пункционнc1d9ая биопсия печ1ddaени. Однc1d9ако, со58f4гласно450f различным межд7249унc1d9ародным стандартам, биопсия неb180 обязeb32ательнc1d9а, т.к. жир88a7оb895вая ди1bf4строфияэтоa566 понятие динc1d9амиче-ское (3febст4576еатоз можеd024т активироваться и053aли под8478вергаться обратно450fму р47e2азвитию, иметь оc5dcтно450fсительно450f дифdd9aфузный и053aли очаговый харак8059тер). Посa2a4кольку биоптат пеe151чени оc5dcтражает морфологию ее4327 ограниченно450fго участка, этоa566 делает трактовку гистологически68e0х данных до6f5fстаточно450f условно450fй. Если приз79d5нc1d9ать моd9aaрфологическое исследо6f5fвание пеe151чени обязeb32ательным диагно450fстическим критерием, е508dго нужно450f провоcae9дить до6f5fстаточно450f час6642то, но450f сbf1aама процедура чревата осложнеb180ниями. На9c26 се508dгодняшний деньc96d жир88a7ов1caeой гепатоз четc602ко диагно450fстируют пр0159и п9860омощи Фибромакс-теста, ультразвуковоcae9го исследо6f5fвания (УЗИ) и компьютерно450fй томографии (КТ3ecf). Так3e7e, Фибромакс-тест используют для366b вериф02e6икации степени выражеd024нно450fсти неb180кровоcae9спалительных из79d5менеb180ний нc1d9а фонеb180 хронически68e0х зeb32аболеваний печ1ddaени. Он в945fключает о7b09ценку активно450fсти прe6bdоцесса, опр8875еделение стe1b1адии фиброзeb32а и тяжеd024сти зeb32аболевания ст4576еатозом и стеe3f0атогепатитом. УЗИ пеe151чени позвоcae907a1ляет верифицировать нc1d9алиac8bчие гепатd3cbомегалии, косвен4c82но450f оценить с8bc8тепень выра-жеd024нно450fсти стеатозeb32а, а та5088кжеd024 выявить приз79d5нc1d9аки формирования портально450fй гипер7dcbтензии. Приз79d5нc1d9аками Нdf17АЖБП пр0159и УЗИ мог9c8fут быт12f3ь гепатомегалия и сплено450fмегалия, нc1d9арушение виз79d5уализ79d5ации печено450fчных вен4c82, дистально450fе зeb32атухание эхо-сигнc1d9ала, из79d5менеb180ние гиперэхогенно450fсти паренхимы п2545ечени, нc1d9арушение виз79d5уализ79d5ации диафрагмально450fго конту734bра, из79d5менеb180ние ангиоархитектоники печено450fчных вен4c82, расширение диамbdbfетра воcae9роc5dcтно450fй вен4c82ы. КТ3ecf пеe151чени та5088кжеd024 нc1d9аправленc1d9а нc1d9а косвен4c82ную о7b09ценку степени стеатозeb32а. В целом КТ3ecf менеb180е информативнc1d9а, чем6081 У9250ЗИ, пр0159и диффузных поражеd024ниях п2545ечени, однc1d9ако онc1d9а явaac2ляется методо6f5fм в335bыбора для366b вериф02e6икации поражеd024ний печ1ddaени. Осно450fвные приз79d5нc1d9аки Нdf17АЖБП пр0159и КТ3ecf: сниe8a3жеd024ние рентгено450fлогической плоc5dcт-но450fсти пеe151чени нc1d9а 31507–5 HU (но450fрма – 50–75 HU); более4327 высо58f4кая рентгено450fлогическая плоc5dcтно450fсть селезенки, чем6081 п2545ечени, а та5088кжеd024 внутрипечено450fчных со58f4судо6f5fв, воcae9роc5dcтно450fй и нижнеb180й полой вен4c82 по сравнеb180нию с плоc5dcтно450fстью печено450fчно450fй ткани0d5f; пересечение но450fрмальными кровено450fсными со58f4судами пеe151чени зонc463 понижеd024нно450fй рентгено450fконтрастно450fсти, ч99f2то считается характерным приз79d5нc1d9аком очаговоcae9й жир88a7ов1caeой дb6a6истрофии. Индекс массыcd7b тc334ела выступает в каa582честве единствен4c82но450fго неb180зeb32ависимого фаe7d2ктора для366b оценк759fи жир88a7ов1caeой иef3cнфильтрации пеe151чени [1, 2, 27].

Ведущий клинический приз79d5нc1d9ак жир88a7овоcae9го гепатозeb32а – гепатомегалия, печень умеренно450f увеличенc1d9а, консистенция ее4327 умеренно450fй плоc5dcтно450fсти (плоc5dcтно450f эластичнc1d9ая и053aли т7df2естоватая), край зeb32акруглен (ино450fгда острый), поверхно450fсть глаe943дкая, пр0159и пальпации умеренно450f болезнеb180ннc1d9ая. По нc1d9ашим данным, пр0159и осмоc5dcтре пац56aaиентов с НАСП9e7c гепатоме508dголия выявленc1d9а в 75% случаев. Кроd283ме того, диагно450fстика зeb32аболевания предполагает исключение осно450fвных печено450fчных но450fзологически68e0х форм:

  • алкогольно450fе поражеd024ние пеe151чени;
  • вирусно450fе поражеd024ние (В, С, D, TTV);
  • болезни Вильсо58f4нc1d9а–Коно450fвалова;
  • врожденнc1d9ая неb180до6f5fстаточно450fсть α1-антитрипсинc1d9а;
  • гемохроматоз;
  • аутоиммунный гепатит;
  • лекарствен4c82ный гепатит (лекарствен4c82ный анc1d9амнеb180з и оc5dcтменc1d9а воcae9зможно450fго препарата, формирующе508dго липопроc5dcтеины промежуточно450fй плоc5dcтно450fсти [8, 27].

Выявление митохондриально450fй цитfebaопатии

Современнc1d9ая диагно450fстика митохондриально450fй цитfebaопатии провоcae9дится с исполa629ьзованием хроматомасс-спектрометрии, электронно450f-оптического, гисedd4тохимического исследо6f5fваний биопсионно450fго маbaa3териала и пр. Обследо6f5fвание пац56aaиентов с подо6f5fзрением нc1d9а митохондриальную цитопd0f7атию в945fключает исследо6f5fвание уровнеb180й лактата, пирувата, кетоно450fвых тел, и68e0х со58f4оc5dcт-но450fшения нc1d9атощак и послеf0a0 различных нc1d9агрузок; опр8875еделение амино450fки1d77слоc5dcтно450fго со58f4става кe803рови и мочи; опр8875еделение со58f4держания ЖКffdbd945, сп3ed9ектра липидо6f5fв и фосфолипидо6f5fв, обще508dго и своcae9бодно450f-го карнитинc1d9а, продуктов Пd396ОЛ в кe803рови. Дост938eупными и информативными для366b динc1d9амической оценк759fи интенсивно450fсти аэробных окислительных процессо58f4в в организ79d5ме оказeb32ались цитохимические тесты нc1d9а активно450fсть сукцинc1d9атдегидрогенc1d9азы лиe5ebмфоцитов периферической кe803рови. Хара2bf3ктерными гистологическими приз79d5нc1d9аками мито3588хондриальных расстройств пр0159и свет991fовоcae9й микроскопии с пр0159именеb180нием различных методо6f5fв окacf1раски служdf44ат нc1d9алиac8bчие «рваc964ных» (шероховатых) красных воcae9ло1dacкон (RRF) в би50d8оптатах мышц, нc1d9акопление гликогенc1d9а и липидо6f5fв, атрcba4офия, вакуолиз79d5ация и пе06edрераспределение воcae9ло1dacкон 1-го и 2-го ти69f2пов, дефиa35dцит мито3588хондриальных ферментов циf1b1кла Кребса и дыхательно450fй цепи (циb84bтохром С-оксидазeb32а, сукцинc1d9атдегидрогенc1d9азeb32а, НАД-Н-оксиредуктазeb32а и др.), неb180крозы едиdde9ничных и053aли мелки68e0х гe3c8рупп мышечных воcae9ло1dacкон, эb0b1пителиальных клетfd23ок [263be9].

На9c26ми были обследо6f5fваны 40 пац56aaиентов с Нdf17АЖБП нc1d9а стe1b1адии стеатозeb32а. Для вериф02e6икации митохондриально450fй дисфункfab0ции пац2993иентам провоcae9дилась биопсия пеe151чени с послеf0a0дующей электронно450fй микроскопией биоптата, а та5088кжеd024 о4b70ценка липидно450fго обменc1d9а и о4b70ценка активно450fсти ферментно450fго и субстратно450fго звен4c82ьев антиоксидантно450fй систc484емы. Выбор критc4f8ериев оценк759fи осуществлялся с учетом нc1d9аиболее4327 час6642то встречаемых из79d5менеb180ний, воcae9зникающи68e0х пр0159и митохондриально450fй дисфункfab0ции [6, 28]. При99ac анc1d9ализ79d5е данных электронно450fй микроскопии бол6dfdьных Нdf17АЖБП нc1d9ами были выяв5d91лены из79d5менеb180ния, зeb32ахватывающие все5358 органеb180ллы цитоплазмы с разd2c4витием в ни68e0х процессо58f4в дистрофии и деструкции.

В строении митоc559хондрий нc1d9аблюдаются следующие из79d5менеb180ния: нc1d9абухание и053aли мелк396cозернистая гомогениз79d5ация внутреннеb180го матриcf27кса, фрагментация и ред8357укция крист, частично450fе разр8881ушение нc1d9аружно450fй мемб69f7раны и оc5dcтсутствие приз79d5нc1d9аков делен41a5ия. Такжеd024 оc5dcтмечается у9a04меньшение со58f4держания гранулярно450fй эндо6f5fплазматической сети в клетfd23ках. Онc1d9а расположеd024нc1d9а вблиз79d5и митоc559хондрий и представленc1d9а единичными короc5dcткими канc1d9альцами и/и053aли вакуолями. Кроd283ме того, в цfb8fитоплазме резко снижеd024но450f со58f4де0f50ржание своcae9бодных рибосо58f4м (полисо58f4м) и гликогенc1d9а, ино450fгда до6f5f полно450fго и68e0х исчезно450fвен4c82ия. В цfb8fитоплазме со58f4держатся мно450fгочисленные лип2f46идные включения в виде8c9b капель различно450fго разdc1eмераоc5dcт мелки68e0х до6f5f очень крупн5753ых, зeb32анимающи68e0х бол6dfdьшую чf1d1асть клетfd23ки, а та5088кжеd024 встречаются остаточные теebd3льца, миэлино450fподо6f5fбные струкd250туры и вторичные лиз79d5осо58f4мы. Все4618 эти из79d5менеb180ния в ге6ad4патоцитах свиде8c9bтельствуют о нc1d9арушении в ни68e0х энеb180ргетической, синтетической и пластической функций, ч99f2то пр0159ивоcae9дит к гиб7e3fели части органеb180лл и появлению в цfb8fитоплазме знc1d9ачительных участков, коc5dcторые выглядят оптически п0f1eустыми (см. рисуно450fк).

Кроd283ме того, пр0159и из79d5учении липидно450fго сп3ed9ектра кe803рови у ис6d63следуемых были выяв5d91лены нc1d9арушения показeb32ателей липидо6f5fграммы в виде8c9b повышения конbe26центрации обще508dго ХС (ОХСd32b; р<0,05), ТГ (р<0,05), ХС ЛПa5bbОНП (р<0,05), ХС липопроc5dcтеино450fв низ79d5кой плоc5dcтно450fсти (ЛПНП; р<0,05) и снижеd024ния конbe26центрации ХС липопроc5dcтеино450fв высо58f4кой плоc5dcтно450fсти (ЛПВП; р<0,05). При99ac фено450f-типировании дислb813ипидемии до6f5fстоверно450f чаще выя5191влялся 11б- и 1cc714-й типы в со58f4четании со58f4 сниb1a3жеd024нием уро1494вня ХС ЛПВП c16aабл. 1).

Известно450f, ч99f2то Пd396ОЛ пр0159ивоcae9дит к повреждению мемб69f7ран митоc559хондрий, неb180крозу и апоптозу геae16патоцитов. Альдеf3bcгиды – продукт Пd396ОЛ, спосо58f4бны активировать звезд8e58чатые клетfd23ки п2545ечени, яв491dляющиеся осно450fвными продуцентами коллагенc1d9а, а та5088кжеd024 вd205ызывать перекрестно450fе связывание цитокератино450fв с формированием т817cелец Мэллори и стим6197улировать хемоc5dcтаксис неb180йтрофилов. Кроd283ме того, Пd396ОЛ пр0159ивоcae9дит к высвоcae9бождению МДА9581 и m-гидроксино450fнеb180нc1d9ала, ин7d1cдуцирует оeb4eбразование ряда цитокино450fв: фаe7d2ктора неb180крозeb32а оп8174ухоли α, тканеb180воcae9го фаe7d2ктора роста Р), неb180коc5dcторых интерлейкино450fв.

У бол6dfdьных осно450fвно450fй гe3c8руппы нc1d9аблюдались из79d5менеb180ния, х03ceарактерные для366b окислительно450fго стр34cdесса, прояв491dляющиеся сниb1a3жеd024нием активно450fсти ферментно450fго и субстратно450fго звен4c82ьев антиоксидантно450fй систc484емы (АОС), нc1d9арушениями в окислительно450f-воcae9сстано450fвительно450fм гомеостазе тиолдисульфидно450fй систc484емы c16aабл. 2). Об этоa566м свиде8c9bтельствоcae9вали низ79d5кие величины обще508dго (р<0,01), низ79d5комолекулярно450fго (р<0,01) и белковоcae9го (р<0,01) тиолдисульфидных коэффициентов (0bbdТДК). Анc1d9ализ79d5 со58f4стояния ферментно450fго звенc1d9а АОС сывоcae9роc5dcтки кe803рови выявил угнеb180тение активно450fсти супероксиддисмутазы (СОД;1943 р<0,01) и катe06eалазы (КАТ; р<0,01). Обнc1d9аружеd024нные нc1d9арушения происходи053aли нc1d9а фонеb180 увеличения уро1494вня МДА9581 (р<0,01).

По данным лите2255ратуры, в ряде исследо6f5fваний была устано450fвленc1d9а п9c09рямая (детергентный эффект, гено450fтоксично450fсть) и опосредо6f5fваннc1d9ая (Пd396ОЛ, гидроперекиси липидо6f5fв, дикарf51fбоксильные ЖКffdbd945, этерифицированные ЖКffdbd945, из79d5омеры полинеb180нc1d9асыщенных ЖКffdb) токсично450fсть ЖКffdbd945, пр0159ивоcae9дящая к ингибированию K+5304/Na+-АТФазы, угнеb180тению гликолиз79d5а, разf10fобщению окислительно450fго фосфори053aлирования, активиз79d5ации путей утилиз79d5ации из79d5бытка ЖКffdb путе18dbм воcae9вл9f5fечения в процесс P6e17PARα. Следо6f5fвательно450f, ув341bеличение пefa2оступления ЖКffdb в печено450fчные клетfd23ки, сниe8a3жеd024ние скоро335cсти β-оки43cdсления ЖКffdbd945, повыш5f35ение синтезeb32а ЖКffdb в ми294bтохондриях, сниe8a3жеd024ние синтезeb32а и053aли секре-ции ЛПa5bbОНП являются механиз79d5мами, спосо58f4бствующими нc1d9акоплению жир88a7а в ге6ad4патоцитах [22, 28].

Алгоритм леc656чения Нdf17АЖБП

В перву51d1ю оf0c8чередь т1f6fерапия Нdf17АЖБП до6f5fлжнc1d9а быт12f3ь нc1d9аправленc1d9а нc1d9а факто0b6cры, спосо58f4бствующие ее4327 разви3aa2тию и прогрессированию, а та5088кжеd024 нc1d9а коebb6ррекцию ассо58f4циированных метаболически68e0х и мито3588хондриальных нc1d9арушений. Осно450fвно450fй целью тca25ерапии Нdf17АЖБП явaac2ляется у9a04меньшение выражеd024нно450fсти стеатозeb32а, предо6f5fтвращение про7b90грессирования зeb32аболевания и сниe8a3жеd024ние риска сердc918ечно450f-со58f4судистых осложнеb180ний, а та5088кжеd024 корреbc6cкция митохондриально450fй дисфункfab0ции. Важно450f вести активный оeb4eбраз жиз79d5ни, контролировать вес,a7e7 уровен4c82ь глюкозы в кe803рови, оc5dcтказeb32аться оc5dcт вредных пр0159ивычек, корр106bектировать липидный профиль и кишечный микробиоцено450fз, а та5088кжеd024 неb180обходима адекватнc1d9ая т1f6fерапия со58f4путствующи68e0х зeb32аболеваний и оc5dcтменc1d9а гепатоc5dcтоксичных лекарствен4c82ных преfc25паратов [1, 2, 6].

Посa2a4кольку НАСП9e7c оc5dcтно450fсят к зeb32аболеваниям п2545ечени, тесно450f связeb32анным с нc1d9арушениями энеb180ргетического обменc1d9а, осно450fвоcae9й энеb180ргоc5dcтропно450fй тca25ерапии до6f5fлжно450f быт12f3ь полно450fценно450fе качествен4c82но450fе питание. Други0505м в733cажным фактором леc656чения явaac2ляется корреbc6cкция массыcd7b тc334ела с исполa629ьзованием как8474 диет328aы, та791dк и физ79d5ической активно450fсти.

Необходимо огран0ea6ичить поc5dcтребление жир88a7ов нc1d9а 20–30%, уменьшить в рационеb180 количba76ествоcae9 поваренно450fй со58f4ли и продb276уктов, богатых ХС, полно450fстью исключить субпродукты, сырf331окопченые колбасные из79d5делия, яf0aaичный жеd024лток, икру, мясо58f4 и молочную проf501дукцию с высо58f4к7b5fим со58f4де0f50ржанием жир88a7а. Такжеd024 из79d5 пищевоcae9го рационc1d9а до6f5fлжны быт12f3ь исключены жарен4afdые и пр0159игоc5dcтовленные воcae9 фритюре блюда. Пац2451иентам с нc1d9арушенно450fй толерантно450fстью к глюкозе и снижеd024нно450fй чувствительно450fстью клетfd23очных рецепторов к инсуe24aлину рекомендуется оc5dcтказeb32аться оc5dcт простых и огран0ea6ичить поc5dcтребление сложных углевоcae9до6f5fв.

Важно450f упоc5dcтреблять неb180 менеb180е 15 г клетfd23чатки, а та5088кжеd024 продукты, бог6df7атые витаминc1d9ами А и Е. Помимо диет328aы неb180обходимы как8474 миeebcнимум 30–40 минут ежеd024днеb180вных аэробных физ79d5ически68e0х нc1d9агрузок: плавание, ходьба, гимнc1d9астический зeb32ал. Физ79d5ическая активно450fсть сbf1aама по сеf406бе снижает инсулино450fрезистентно450fсть и улучшает качествоcae9 жиз79d5ни [2, 29]. Постепенно450fе у9a04меньшение массыcd7b тc334ела нc1d9а 0,5–1,0 кгd546 в неb180делю со58f4провоcae9ждается положительно450fй динc1d9амикой кde38линико-лабораторных показeb32ателей и моbd61рфологической картины печ1ddaени. Однc1d9ако пр0159и быстром снижеd024нии массыcd7b тc334ела можеd024т нc1d9аблюдаться нc1d9арастание гистологически68e0х из79d5менеb180ний, характерных для366b стеатозeb32а. Неэффективно450fсть неb180медикаментозных методо6f5fв леc656чения слda93ужит показeb32анием к нc1d9азнc1d9ачению фармакоc5dcтерапии, нc1d9аправленно450fй нc1d9а сниe8a3жеd024ние массыcd7b тc334ела [2, 11, 30, 31].

Медикаментозно450fе лечение Нdf17АЖБП провоcae9дят в следующи68e0х нc1d9аправлениях:

  • корреbc6cкция инсулино450fрезистентно450fсти: метмоe7f7рфин, пиоглитазонc463;
  • корреbc6cкция гиперлипидемии: ингибиторы ГМК-К52b1ОА редуктазы – ст372cатины, произ79d5воcae9дные фиброевоcae9й ки1d77слоc5dcты (фибраты), никоc5dcтино450fвая ки1d77слоc5dcта, секвестранты жеd024лчных кис-лоc5dcт;
  • лечение окислительно450fго стресса: витамин Е, урсо58f4деокси68e0холевая ки1d77слоc5dcта, эс6dc0сенциальные фосфолипи8883ды, си053aлимарин, метадо6f5fксин;
  • воcae9сстано450fвление нc1d9арушений микробиоцено450fзeb32а кишечника: антибиоc5dcтики, с послеf0a0дующим нc1d9азнc1d9ачением про-, пре-, симada0-, син- и метабиоc5dcтиков;
  • корреbc6cкция митохондриально450fй цитfebaопатии (L-карнитин, коэнз0e5dим Q10);
  • но450fрмализ79d5ация функfab0ции и струкd250туры пеe151чени – гепатопроc5dcтекторы.

В зeb32ависимости оc5dcт химической струкd250туры и происхождения гепатопроc5dcтекторы под8478разделяются нc1d9а следующие гe3c8руппы:

  1. Препараты, со58f4держащие естествен4c82ные и053aли пол9298усинтетические флавоcae9но450fиды расторопши, в перву51d1ю оf0c8чередь си053aлимарин (Карa2f1сил, Гепабенеb180 и др.).
  2. Препараты, со58f4держащие естествен4c82ные и053aли пол9298усинтетические флавоcae9но450fиды други68e0х р26a4астений (Хофитол, ЛИВ-52 и др.).
  3. Органо450fпрепараты живоc5dcтно450fго происхождения 2001рогепар, Гепатосан).
  4. Препараты, со58f4держащие эс6dc0сенциальные фосфолипи8883ды (Гепагард Актив, Рез3e77олют и др.).
  5. Препараты разных гe3c8рупп: амино450fки1d77слоc5dcты и и68e0х произ79d5воcae9дные (Метадо6f5fксил, Орнитe378ин), урсо58f4деокси68e0холевая ки1d77слоc5dcта (Урсо58f4фальк).

Для повышения эффективно450fсти леc656чения бол6dfdьных Нdf17АЖБП показeb32ано450f использование преfc25паратов различных гe3c8рупп с разным механиз79d5мом дейсd09fтвия как8474 в моно450fтca25ерапии, та791dк и в комбинc1d9ации [11, 32–35]

Посa2a4кольку выражеd024нно450fсть патологического процесса в пеe151чени связeb32анc1d9а с эффективно450fстью аэробно450fго окисb671ления в печено450fчных клетfd23ках, параллельно450f с из79d5менеb180нием образeb32а жиз79d5ни, пр0159иемом лекарствен4c82ных преfc25паратов неb180обходимо провоcae9дить коebb6ррекцию митохондриально450fй дисфункfab0ции.

Что касается леc656чения мито3588хондриальных нc1d9арушений пр0159и Нdf17АЖБП, обычно450f оно450f провоcae9дится по двум нc1d9аправлениям:

  • повыш5f35ение эффективно450fсти энеb180ргетического обменc1d9а в ткf141анях (тиамин, рибофлавин, никоc5dcтинc1d9амид, L-карнитин, коэнз0e5dим Q10,08a6 витамин С, циb84bтохром С и др.);
  • предупреждение повреf1c8ждения мито3588хондриальных мемб69f7ран своcae9бодными радикалами с помощd11fью антиоксидантов (витамин Е, α-липоевая ки1d77слоc5dcта) и мембрано450fпроc5dcтекторов.

Лечение та5088кжеd024 в945fключает использование альтернc1d9ативных источников энеb180ргии (креатинc1d9а моно450fгидрат) и сниe8a3жеd024ние уро1494вня лактата (ди68e0хлорацетат) [3ed816, 20, 31].

Заключение

Отсутствие едино450fго преac5eдставления о сути процессо58f4в, происходящи68e0х пр0159и Нdf17АЖБП, скудно450fсть клинической симптa408оматики, ограниченные воcae9зможно450fсти своcae9евременно450fй диагно450fстики обу-словливают иb295нтерес врачей различных специально450fстей к поиску р4d0aешений этоa566й проблемы. В нc1d9ашем исследо6f5fвании устано450fвленc1d9а знc1d9ачимая роль митохондриально450fй дисфункfab0ции в ра6c74звитии стеатозeb32а у бол6dfdьных Нdf17АЖБП, ч99f2то под8478тверждено450f данными электронно450fй ми217bкроскопии, липидо6f5fграммы и оценк759fи Пd396ОЛ. Посa2a4кольку ст4576еатоз явaac2ляется определяющим э3585тапом в процессе про7b90грессирования зeb32аболевания, подо6f5fбные х03ceарактерные из79d5менеb180ния неb180обходимо уч9eafитывать пр0159и со58f4ставлении планc1d9а диагно450fстики и алг6372оритма леc656чения бол6dfdьных Нdf17АЖБП.

Список литературы

1. Лазебник Л.Б., Дуданова О.П., Радченко В.Г. Неалкогольная жировая болезнь печени: клиника, диагностика, лечение. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2015;119(7):85–96.

2. Селиверстов П.В. Неалкогольная жировая болезнь печени: от теории к практике. Архив внутренней ме-дицины. 2015;1(21):19–26.

3. Щекина М.И. Неалкогольная жировая болезнь печени. Consilium Medicum. 2009;11(8):37-9.

4. Angulo P., Lindor K.D. Non-alcoholic fatty liver disease. J. Gastroenterol. Hepatol. 2002;17(Suppl. 1):186–90.

5. Neuschwander-Tetri B.A., Caldwell S.H. Non-alcoholic steatohepatitis: summery of an AASLD Single Topic Con-ference. Hepatology. 2003;37:1202–19.

6. Радченко В.Г. Шабров А.В., Зиновьева Е.Н., Ситкин С.И. Заболевания печени и желчевыводящих путей. СПб.., 2011. 526 с.

7. Павлов Ч.С., Ивашкин В.Т. Биопсия печени: методология и практика сегодня. Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2006;16(4):65–78.

8. Павлов Ч.С., Золоторевский В.Б., Ивашкин В.Т. и др. Возможность обратимости цирроза печени (клинические и патогенетические предпосылки). Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2006;16(1):20–9.

9. Brunt E.M. Non-alcoholic steatohepatiatis. Semin. Liver. Dis. 2004;24:3–20.

10. Tandra S., Yeh M.M., Brunt E.M., Vuppalanchi R., Cummings O.W., Unalp-Arida A., Wilson L.A., Chalasani N. Presence and significance of microvesicular steatosis in nonalcoholic fatty liver disease. J. Hepatol. 2011;55:654–59.

11. Селиверстов П.В. Ожирение как фактор риска развития сердечно-сосудистых осложнений на фоне неалкогольной жировой болезни печени. Медицинский альманах. 2016;1(41):61–3.

12. Adams L.A., Lymp J.F., St Sauver J., Sanderson S.O., Lindor K.D., Feldstein A., Angulo P. The natural history of nonalcoholic fatty liver disease: a population based cohort study. Gastroenterology. 2005;129:113–21.

13. Bedogni G., Miglioli L., Masutti F., Tiribelli C., Marchesini G., Bellentani S. Prevalence of and risk factors for nonalcoholic fatty liver disease: the Dionysus nutrition and liver study. Hepatology. 2005;42:44–52.

14. Donnelly K.L., Smith C.I., Schwarzenberg S.J., Jessurun J., Boldt M.D., Parks E.J. Sources of fatty acids stored in liver and secreted via lipoproteins in patients with nonalcoholic fatty liver disease. J. Clin. Invest. 2005;115;1343–51.

15. Niemela O., Parkkila S., Yla-Herttuala S., Villanueva J., Ruebner B., Halsted C.H. Sequential acetaldehyde pro-duction, lipid peroxidation and fibrogenesis in micro pig model of alcohol-induced liver disease. Hepatology. 1995;22:1208–14.

16. Morino K., Petersen K.F., Shulman G.I. Molecular mechanisms of insulin resistance in humans and their potential links with mitochondrial dysfunction. Diabetes. 2006;55 (Suppl. 2):S9–S15.

17. Park S.H. Nonalcoholic steatohepatitis: pathogenesis and treatment. Korean J. Hepatol. 2008;14(1):12–27.

18. Santamaria E., Avila M.A., Latasa M.U., Rubio A., Martin-Duce A., Lu S.C., Mato J.M., Corrales F.J. Functional proteomics of nonalcoholic steatohepatitis: Mitochondrial proteins as targets of S-adenosylmethionine. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2003;100(6):3065–70.

19. Younossi Z.M. Review article: current management of nonalcoholic fatty liver disease and nonalcoholic steato-hepatitis. Aliment. Pharmacol. Ther. 2008;28(1):2–12.

20. Mark N., de Alwis W., Day C.P. Current and future therapeutic strategies in NAFLD. Curr. Pharm. Des. 2010;16(17):1958–62.

21. Medina J., Moreno-Otero R. Pathophysiological basis for antioxidant therapy in chronic liver disease. Drugs. 2005;65(17):2445–61.

22. Chang C.Y., Argo C.K., Al-Osaimi A.M., Caldwell S.H. Therapy of NAFLD: Antioxidants and Cytoprotective Agents. J. Clin. Gastroenterol. 2006;40:S51–S60.

23. Mehta K., Van Thiel D.H., Shah N., Mobarhan S. Nonalcoholic fatty liver disease: pathogenesis and the role of antioxidants. Nutr. Rev. 2002;60(9):289–93.

24. Musso G., Gambino R., Cassader M. Nonalcoholic fatty liver disease from pathogenesis to management: an up-date. Obes. Rev. 2010;11(6):430–45.

25. Green D.R., Kroemer G. The pathophysiology of mitochondrial cell death. Science. 2004;305:626–29.

26. Клембовский А.И., Сухоруков В.С. Учение о митохондриальной патологии в современной медицине. Материалы I Всероссийской конференции «Клинические и патогенетические проблемы нарушений клеточной энергетики». М., 1999. С. 28–30.

27. Селиверстов П.В., Приходько Е., Радченко В., Орешко Л., Ситкин С., Адылов Ш., Юрькевич Ю., Супильникова О. Пути верификации неалкогольной жировой болезни печени. Врач. 2015;10:53–5.

28. Стельмах В.В., Радченко В.Г., Козлов В.К. Метаболические корректоры на основе янтарной кислоты как средства патогенетической терапии при хронических вирусных гепатитах. Тер. архив. 2011;2:67–71.

29. Reaven G.M. Role of insulin resistance in human disease. Diabetes. 1988;37(12):1595–1607.

30. Hickman I.J., Jonsson J.R., Prins J.B., Ash S., Purdie D.M., Clouston A.D., Powell E.E. Modest weight loss and physical activity in overweight patient with chronic liver disease result in suctaned improvements in alanine aminor ransferase, fasting insulin, and guality of life. Gut. 2004;53:413–19.

31. Bugianesi E., Gentilcore E., Manini R., Natale S., Vanni E., Villanova N., David E., Rizzetto M., Marchesini G. A randomized controlled trial of metformin versus vitamin E or prescriptive diet in nonalcogolic fatti liver disease. Am. J. Gastroenterol. 2005;100(5):1082–90.

32. Uygun A., Kadayifci A., Isik A.T., Ozgurtas T., Deveci S., Tuzun A., Yesilova Z., Gulsen M., Dagalp K. Metformin in the treatment of patients with non–alcoholic steatogepatitis. Phormacol. Ther. 2004;19(5):537–44.

33. Augelico F., Burattin M., Alessandri C., Del Ben M., Lirussi F. Drugs improving insulin resistance for non – alcogolic fatti liver disease and/or njn alcogolic steatogepatitis. Cochrane Database Syst. Rev. 2007;1:CD005166.

34. Флеркемайер В., Ситкин С.И. Холестатические заболевания печени: практическое руководство. М., 2016. 144 с.

35. Радченко В.Г., Баскович Г.А., Стельмах В.В. Реамберин в комплексной терапии хронических гепатитов. Мир медицины. 2001;9:19–20.

Об авторах / Для корреспонденции

Автор для связи: П.В. Селиверстов – к.м.н. доцент кафедры внутренних болезней и нефрологии ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава России, Санкт-Петербург; тел. 8 (812) 303-50-00, е-mail: seliverstov-pv@yandex.ru

Нет комментариев

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь
Статьи по теме

Смотрите также