Алгоритм лечения неалкогольной жировой болезни печени и роль митохондриальной дисфункции в ее развитии

03.05.2017
Просмотров: 1137

ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России, Санкт-Петербург

Отсутствие единого представления о сути процессов, происходящих при неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП), скудность клинической симптоматики, ограниченные возможности своевременной диагностики обусловливают интерес врачей различных специальностей к поиску решений этой проблемы. Вопросы, касающиеся изучения этиопатогенеза, диагностики, лечения и профилактики стеатоза у больных НАЖБП, по сей день остаются актуальной задачей мирового здравоохранения. Признаки митохондриальной дисфункции, такие как изменения показателей липидограммы и перекисного окисления липидов, а также печеночной клетки при проведении электронной микроскопии, возникающие при стеатозе, подтверждают ее роль в развитии и прогрессировании заболевания. Этот факт необходимо учитывать при составлении плана диагностики и алгоритма лечения больных НАЖБП.

Достижеb410ния медицинской на0c8dуки в области биохимии, мор9b25фологии и медицинской ген4b8dет5589ики позвоdd6aли9789ли выделить но79d0вуbff9ю групa426пу на0c8dследств1b72енных бfa59олезн4b8dей, об1f7aусловленных на0c8dрушением струe118ктуры и функций миb97cтохондрий. Известно79d0, что9f34 м6417итохондриальные дисф48e8ункции играют вeaa9ажную роль в патоcb17ген4b8dезе мно79d0гих8f1b з7e77аболеваний, в т.ч. н4b8dеалкогольно79d0й жир754cов49beой болезни пече03c9ни (daa7Н5e24АЖБП). Это одно79d0 из0ce9 самых распростран4b8dенных геb745патологических8f1b з7e77аболеваний, пр7d77ивоdd6aдящееf2c0 к ухудшению качества жиз0ce9ни, инвалидиз0ce9ации и смерт2d8dи, что9f34 обусловлено79d0 вы64b5со2f23ким риском ееf2c0 пb334ро-грессирования с развb559итием циd5b3рроз7e77а, печено79d0чно79d0лbceeеточно79d0й н4b8dедf8f9остаточно79d0сти, гепатbed4оцеллюлярно79d0й карцино79d0мы и с65b0ердечно79d0-со2f23судистых осложн4b8dений. Распростран4b8dенно79d0сть Н5e24АЖБП в популяции со2f23сed7aтавляет от7a80 6,3 дf8f9о 33,0%, пр7d77ичbb00ем з7e77абbeccолевание встречается в лb537юбом воdd6aзрасте. В Росси9a7eи распростран4b8dенно79d0сть Н5e24АЖБП з7e77а пос36f5ледние 7 лbceeет воdd6aзросла болееf2c0 чbb00ем на0c8d 10% и со2f23ставила 37,3%, что9f34 позвоdd6aлило ей з7e77анять лидирующееf2c0 место в структуре з7e77аболеваний вну0ca0тренних8f1b органо79d0в [1, 2].

В те5fc2чении Н5e24АЖБП выделяют н54beесколько стадий, осно79d0вными из0ce9 кот7a80орых являются сте41c5атоз, стеатогепатит, фиброз и цирроз печенa9c0и. Сте4676атоз (жир754cов49beой гепатоз, жир754c5825овая транс5d9aформация, жир754c5825овая дис6edcтрофия пече5d4bни, жир754c5825овая печенece1ь)это543f жир754c5825овая инфильтрация печено79d0чных клbceeеток, лежащая в оснb77dове какfe2c морфологического си5ecbндрома, такce9c и само58fdстоятельно79d0го з7e77аболевания печенa9c0и. Счит35f2ается, что9f34 ст5010еатоз воdd6a6d90зникает пр7d77и на0c8dкоплении в гепат830aоцитах болееf2c0 5% липидf8f9ов, а такce9cж5e89е пр7d77и увеличении массы397c пече03c9ни на0c8d 5–10%2f79 выше но79d0рмы [3–6].

Понятие н4b8dеалк6e83огольно79d0го стеатоз7e77а пече03c9ни (84f3НАСП3374) объединяет ряд клиниd0d3ко-морфологических8f1b из0ce9мен4b8dений пече5d4bни, разви1aa8вающих8f1bся у па880dциентов, н4b8dе упот7a80ребляющих8f1b алкоголь в гепатот7a80оксичных дf8f9оз7e77ах (630eдля2235 мужчин – н4b8dе болееf2c0 40 г/с5cf4ут, для2235 жb068енщинын4b8dе болееf2c0 20 г/сут в переaa0bрасчете на0c8d этано79d0л). НАСП3374 встречается воdd6a все3e3bхc675 воdd6aзрастных грcc2bуппах, но79d0 на0c8dибо66e4льшему риску р722aазвития з7e77аболевания п9383одвержеb410ны жb068енщины в воdd6aзрасте 405d93–60 лbceeет с приз0ce9на0c8dками ожир754cения [1].

Морфологически выделяют мелкe1c0окапельный, крупно79d0капельный и смеbde0шанный ст5010еатоз печенa9c0и. Чащafcdе встречается т.н. крупно79d0капельно79d0е (макровезикулярно79d0е) ожca53ирение, для2235 кот7a80орого характерно79d0 на0c8dff30личие в гепат830aоците одно79d0й бо66e4льшой вакуоли жb70cира, от7a80тесняющей еb653го ядроcb5c к периферии клbceeетки. Мелкокапельно79d0е (микровезикулярно79d0е) ожca53ирение, кот7a80орому пр7d77исуще на0c8dff30личие мно79d0жеb410ства мелких8f1b вакуоac6bлей жир754cа воdd6aкруг яд0f2fра гепат830aоцита, со2f23храняющеb653го центрально79d0е положеb410ние в клbceeетке, встречается зна0c8dчительно79d0 режеb410.b144 Как правило, на0c8d практике в печено79d0чных клbceeетках параллельно79d0 от7a80м1851ечаются приз0ce9на0c8dки обоих8f1b типоae4dв ожир754cения [6–10].

Патоген4b8dез Н5e24АЖБП

Развитие жир754cовоdd6aго гепатоз7e77а пр7d77и Н5e24АЖБП пред6599ставляет со2f23б4596ой н4b8dеспецифическую реакц0d28ию гепbe85атоцитов на0c8d различно79d0го рода токсические воdd6aздc550ействия. Тde5bак, форм7d4cированию з7e77аболевания спосо2f23бствуют абдf8f9омина0c8dльно79d0е ожca53ирение, гип5ca9ергликемия, малоп9383одвижный о829aбраз жиз0ce9ни, высо2f23кокало-рийна0c8dя пищаf7d0, а такce9cж5e89е на0c8dff30личие экопатогенных факторов, такce9cи5b89х какfe2c угарный га9677з, цианиды, со2f23ли тяжеb410л0e4fых металлов, побочно79d0е дc9e7ействие ряда лекарств1b72енных вещес5a7cтв (азидf8f9отимидин, вальпроаты, амино79d0гликозиды и др.), а3a4bлиментарные на0c8dрушения (де5a8cфицит витамино79d0в групa426пы В), что9f34 пр7d77ивоdd6aдит к воdd6aзникно79d0в1b72ению полисистемных митa222охондриальных дисфab82ункций. В своdd6aю оч9b8cередь ув29fcеличение числа митa222охондриальных дисфункций служ03d5ит одним44e6 из0ce9 важн4b8dейших8f1b механиз0ce9мов старения. Такжеb410 вeaa9ажную роль в поff84ражеb410нии пече03c9ни играют на0c8dследств1b72енные фактоb7f1ры, а именно79d0 мутация гено79d0в: микceeeроРНК-10b (miRNA-10b), ENPP1/PC-1 Ly889cs121GLN и IRS-1 Gly97f0eb2Arg, PNPLA3, MTP-493 G/T [11–13].

Существует точка зрения, со2f23гласно79d0 кот7a80орой крупно79d0капельный жир754cов49beой гепатоз чаще воdd6a6d90зникает у лиц с метаболическим синдромом, пр7d77и белковоdd6aн4b8dергетической н4b8dедf8f9остаточно79d0сти и парентерально79d0м питании. Мелкокапельна0c8dя жир754c5825овая транс5d9aформация гепbe85атоцитов воdd6a6d90зникает на0c8d фон4b8dе пр7d77иема лекарств1b72енных пре4189паратов (тетрацикл6140ин, вальпроаты и др.), вирусно79d0го геп692cатита С, на0c8dследств1b72енно79d0го дефек750eта ферментов цикл6140а моd63eчевины, ок1a46исления жир754cных кисло4e88т (ЖК0994) в мито90ecхондриях и т.д. [6].

Наcbefличие стеатоз7e77а обычно79d0 ук0ed9азывает на0c8d на0c8dрушение регуляции синтез7e77а и секре2ff7ции триглицеридf8f9ов (ТГ), своdd6aбодных ЖК0994,2edc других8f1b липидf8f9ов, коbeb6нкретные механиз0ce9мы кот7a80орых из0ce9учены н4b8dедf8f9остаточно79d0. Не опред2b33елены и фактоb7f1ры, высe213тупающие в роли триггaf57еров в данно79d0м п24b4роцессе. Наcbefкопление жир754cа в гепат830aоцитах можеb410т быт71d9ь следствием увеличения пос9d77тупления ЖК0994 в печb4a8ень, повышения их8f1b синтез7e77а в мито90ecхондриях, а такce9cж5e89е объясняться снa5c2ижеb410нием скоae25рости β-о659fкисления и синтез7e77а и/и9789ли секре2ff7ции липопрот7a80еино79d0в очень низ0ce9кой плот7a80но79d0сти (ЛПe4c9ОНП). В но79d0рмально79d0й пече03c9ни жир754c н4b8dе обна0c8dруживается пр7d77и обычно79d0м гистологическом исследf8f9овании и еb653го с3e01одержание н4b8dе превышает 1,5%a884 от7a80 ееf2c0 массы397c. Мелкие капли жир754cа в гепат830aоцитах на0c8dчина0c8dют выявл977aяться пр7d77и свет1e19овоdd6aй микd3a7роскопии, если еb653го коe445личествоdd6a воdd6aзрастает дf8f9о 2–5%, что9f34 рас03bdценивается какfe2c патологическое со2f232b21стояниежир754c5825овая транс5d9aформация (стеa470атоз) пече03c9ни [2, 14].

К осно79d0вным компон4b8dентам гепатdeb9оцеллюлярных липидf8f9ов от7a80но79d0сятся Т91d6Г, субстратами для2235 синтез7e77а кот7a80орых служ2b8cат ЖК0994 и глицерофосфат, а такce9cж5e89е эфиры холестерина0c8d (ХС) и с85d8финголип9c15иды. ЖК0994 поступают в гепат830aоцит из0ce9 н4b8dескольких8f1b источников. Корот7a80ко- и средн4b8dецепочечные ЖК0994,2edc о829aбразующиеся из0ce9 пищевоdd6aго жир754cа и в резa091ультате липолиз0ce9а жир754cов49beой ткани220b, дf8f9оставляются в гепат830aоцит в связ7e77анно79d0й с альбумина0c8dми форме, а длинно79d0цепочечные – в со2f23ставе хиломикроно79d0в. Кро6085ме это543fго печено79d0чна0c8dя клbceeетка спосо2f23бна0c8d самостоятельно79d0 синт33f9езировать ЖК0994 из0ce9 ацетa570ил-коэн33f2зима А, осо2f23бенно79d0 пр7d77и из0ce9бытке пос36f5ледн4b8dего. Исто9c99чником глицерофосфата в гепат830aоците являеa892тся глицерин, о829aбразующийся пр7d77и гидролиз0ce9е липидf8f9ов и глюкозы, кот7a80о2e6aрая в ходе гликолиз0ce9а превращается в фосфаb72dтидную кисло4e88ту, з7e77апускающую реакц0d28ию синтез7e77а ТГ. Следf8f9овательно79d0, продукция ТГ в гепат830aоците на0c8dходится в прямой з7e77ависимости от7a80 со2f23держания в н4b8dем ЖК0994,2edc ацетилкоэн33f2зима А и глюкозы.

В на0c8dкоплении липидf8f9ов в гепат830aоците важно79d0е зна0c8dчение пр7d77идается т48f3ранспорту ТГ из0ce9 клbceeетки в со2f23ставе ЛПО383fНП. Конъюгация ТГ с апопрот7a80еина0c8dми прои625cсходит на0c8d поверхно79d0стных мембра-на0c8dх эндf8f9оплазматического ретикулума с уч7fc8астием ряда ферментов и кофермеc565нтов, на0c8dзываемых липот7a80ропными факто5349рами. ЛПe4c9ОНП, сек273eретируемые из0ce9 гепат830aоцита, п9383од влиянием липопрот7a80еино79d0воdd6aй липаз7a4fы кр9d0dови расщепляются дf8f9о липопрот7a80еино79d0в низ0ce9кой плот7a80но79d0сти и ЖК0994 [15]bc6d. Следf8f9овательно79d0, жир754c5825овая дис6edcтрофия гепbe85атоцитов пр7d77и Н5e24АЖБП можеb410т развиваться:

  • пр7d77и со2f23стояниях с вы64b5со2f23ким уровн4b8dем ЖК0994 в плазме кр9d0dови (7a9cсахар264aный диабет, общееf2c0 ожир754cение и др.);
  • пр7d77и воdd6aздействии то805cксичных вещес5a7cтв на0c8d гепат830aоциты (четыреххлористый углерод, фa8a7осфор, н4b8dекот7a80орые гепатот7a80оксичные лекарc8beств1b72енные препараты и др.);
  • пр7d77и на0c8dрушении питания, обусловленно79d0м н4b8dедf8f9остатком белка в пищевb52bом рацион4b8dе (алипот7a80ропно79d0е ожир754cение пече5d4bни, з7e77аболевания жеb410лудf8f9очно79d0-кишечно79d0го тракта);
  • пр7d77и ген4b8dетических8f1b дефек750eтах фермеc565нтов, участвующих8f1b в жир754cовоdd6aм обмен4b8dе (на0c8dследств1b72енные липидf8f9озы).

К на0c8dстоящему врем657eени в литературе на0c8dкоплены убедительные данные о важно79d0й роли митa222охондриальных дисфункций в патоcb17ген4b8dезе ряда острых и хронических8f1b з7e77аболеваний печенa9c0и. Митохондриальные дисф48e8ункции (a9aaцит577aопатии) – гетерогенна0c8dя грcc2bуппа системных расстройств, об1f7aусловленных мутациями митохондриально79d0го и9789ли ядерно79d0го гено79d0ма, по03fdражающими преимуществ1b72енно79d0 мышечную, н4b8dервную, н4b8dервно79d0-мышечную сис6dc0темы, а такce9cж5e89е почки и печень. Существуют разно79d0о829aбразные пр7d77ичины, пр7d77ивоdd6aдящие к мутациям мито-ДНК, в т.ч. связ7e77анные с «ошибками» функционирования ДНК-п555fолимераз и репараз (фермaa74енты синтез7e77а митохондриально79d0го гено79d0ма). Приacb3чино79d0й мутаций могу1cedт быт71d9ь поврfc8eеждения н4b8dез7e77ащищенно79d0го гистона0c8dми и нитрона0c8dми митохондриально79d0го гено79d0ма прd17cодуктами перекисно79d0го ок1a46исления липидf8f9ов (ПОЛde4e; перекись воdd6aдf8f9орода, гидроксильные радикалы). Мутd4a8ации мито-ДНК представляют со2f23б4596ой делеции различно79d0го разм9d82ера. Репликация мито-ДНК прои625cсходит очень интенсивно79d0 (в 10 раз быстb3b4рееf2c0 ядерно79d0й ДНК), что9f34 ведет к быe103строму на0c8dкоплению мутаций [16,5ee9 17].

Серьезно79d0е поражеb410ние пече03c9ни на0c8dблюдается пр7d77и ряде сиb5e3ндромов с первичным пора858bжеb410нием митохондриально79d0й ДНК, пр7d77и митохондриально79d0й патологии с преимуществ1b72енным на0c8dрушением β-о659fкисления ЖК0994 (стеa470атоз пече5d4bни, синдром Рея, ос6bf5трая токсическая жир754c5825овая дис6edcтрофия пече03c9ни б6a01еременных, пcdf0ервичный би9789лиарный цирроз пече03c9ни и др.). Эти1613 з7e77аболевания характериз0ce9уются пр473cогрессирующей гепатомегалией, на0c8dрушением ф48e8ункции пече03c9ни и развb559итием приз0ce9на0c8dков печено79d0чно79d0й н4b8dедf8f9остаточно79d0сти [18].

Митохондрии гепbe85атоцитов играют вeaa9ажную роль в про1ab9цессах ок1a46исления ЖК0994 и окислительно79d0го фосфори9789лирования. Каb083ждая митохондрия со2f23держит 2–45e210 молекул мито-ДНК. Поско0527льку гепат830aоциты богаты митохb27aондриями, можно79d0 предполагать, что9f34 они являются одним44e6 из0ce9 главных ре8088гуляторов метаболиз0ce9ма липидf8f9ов пече03c9ни [6, 19].

К осно79d0вным б80c3иохимическим процессам, происходящим в мито90ecхондриях гепbe85атоцитов и имеющим от7a80но79d0шение к эн4b8dергообмену, от7a80но79d0сятся цикл6140 Кребса (цикл6140 трикарбоно79d0вых кисло4e88т), окисление ЖК0994,2edc карнитино79d0вый цикл6140, траa768нспорт электроно79d0в в дыхательно79d0й цепи и окислительно79d0е фосфори9789лирование. Поступая в гепат830aоциты, ЖК0994 з7e77апускают процесс их8f1b ак21b3тивации путем5da2 о829aбразования ацеb978тил-КоА. Указ7e77анный процесс прои625cсходит благодаря двум бо1dafгатым эн4b8dергией ангидридным с4ce7вязям АТФ. Активированные ЖК0994 попадают в миeedcтохондриальный матрикс в виде9870 ацилкарнитина0c8d, являющеb653гося трансd251мембdbc2ранным перено79d0счиком. Деградация ЖК0994 прои625cсходит в мce27атриксе мит2634охондрий гепbe85атоцитов путем5da2 реакций окислительно79d0го цикл6140а, пр7d77и кот7a80орых пос36f5ледf8f9овательно79d0 от7a80щепляются С2-зв1b72енья в виде9870 ацетил-КоА (активированна0c8dя уксусна0c8dя кисло4e88та). Последf8f9овательно79d0е от7a80щепление ацетильных групa426п на0c8dчина0c8dется с кар-боксильно79d0го конца активированно79d0й ЖК0994 в положеb410нии меж81c0ду С2 (α-атом) и С3 (β-атом). Пространств1b72енно79d0 и функциона0c8dльно79d0 β-оки473aсление ЖК0994 тесно79d0 связ7e77ано79d0 с цитратным цикл6140ом и дыхательно79d0й цеf3cdпью, т.к. матрикс мит2634охондрий богат н4b8dе то70ccлько белками, но79d0 и ферментами цитратно79d0го цикл6140а [20, 21].

Среди пр7d77ичин «п9383оддержания» стеатоз7e77а пече03c9ни пр7d77и Н5e24АЖБП выделяют де5a8cфицит ферментов пероксисо2f23мально79d0го β-о659fкисления ЖК0994,2edc следствием чеb653го являеa892тся на0c8dкопление дикарбоно79d0вых кисло4e88т. Это пр7d77ивоdd6aдит к гиперак21b3тивации гено79d0в, регулирующих8f1b экспрессию PPA8024Rγ, малоно79d0воdd6aго диальдегида (b4a8МДАf1df) и гидроксино79d0н4b8dена0c8dла. Наcbefруш07f2ения структурно79d0-функциона0c8dльно79d0й организ0ce9ации мит2634охондрий пр7d77и Н5e24АЖБП вкл829cючают ультраструктурные на0c8dрушения их8f1b мембdbc2ранно79d0го а3997ппарата, на0c8dрушения струe118ктуры мито-ДНК, с4e9cнижеb410ние активно79d0сти комплекса дыхательно79d0й цепи и β-о659fкисления ЖК0994 [16,5ee9 22–24].

Ультраструктурные на0c8dрушения митохондриально79d0го а3997ппарата о9204бусловливают развитие функциона0c8dльно79d0й н4b8dедf8f9остаточно79d0сти мит2634охондрий и являются одним44e6 из0ce9 патоген4b8dетических8f1b факторов р722aазвития НАСП3374. Подтверждением морфологических8f1b на0c8dрушений гепbe85атоцитов пр7d77и Н5e24АЖБП служ2b8cат ув29fcеличение рc57aазмера митохондриально79d0го а3997ппарата со2f23 зна0c8dчительным еb653го на0c8dбуханием, н4b8dезна0c8dчительно79d0е коe445личествоdd6a мит2634охондрий в по91b2ле зрения, специфические паракристаллино79d0вые включения в митохондриально79d0м мce27атриксе со2f23 снижеb410нно79d0й плот7a80но79d0стью, выявляемые пр7d77и электронно79d0й микроскопии. Некот7a80орые исследf8f9ователи п9383одчеркивают, что9f34 именно79d0 ультраструктурные на0c8dрушения митохондриально79d0го а3997ппарата о9204бусловливают развитие функциона0c8dльно79d0й н4b8dедf8f9остаточно79d0сти мит2634охондрий, что9f34 являеa892тся одним44e6 из0ce9 этиологических8f1b факторов р722aазвития НАСП3374 [24].

В своdd6aю оч9b8cередь первична0c8dя и9789ли вторична0c8dя митохондриальна0c8dя дисфункция остается ва68fbжным механиз0ce9мом р722aазвития микровезикулярно79d0го стеатоз7e77а, пр7d77и кот7a80ором на0c8dрушения митохондриально79d0го β-о659fкисления н4b8dеэтерифицированных ЖК0994 пр7d77ивоdd6aдят к аккумуляции их8f1b в пече03c9ни и этерификации в Т91d6Г, кот7a80орые на0c8dкапливаются в гепат830aоцитах в виде9870 вкраплений [25, 26]0283. В то жеb410 время к форм7d4cированию крупно79d0капельно79d0го стеатоз7e77а пр7d77ивоdd6aдит на0c8dрушение со2f23бств1b72енно79d0 струe118ктуры мито-ДНК, кот7a80орое можеb410т быт71d9ь связ7e77ано79d0 какfe2c с на0c8dследств1b72енным дефеb155ктом и случайно79d0й делец4333ией, такce9c и со2f23 встраиванием ана0c8dлогов нуклеозидf8f9ов. Торможеb410ния митохондриально79d0го дых15b9ания у па880dциентов с з7e77аболеваниями пече03c9ни служ2b8cат пр7d77ичино79d0й воdd6aзникно79d0в1b72ения у них8f1b приз0ce9на0c8dков печено79d0чно79d0й н4b8dедf8f9остаточно79d0сти. Некот7a80орые ав9a17торы в каче6b93стве одно79d0й из0ce9 пр7d77ичин мито-ондриально79d0й дисф48e8ункции пр7d77и НАСП3374 рассматривают по3cd6вышение прbe4aоницаемости внутренн4b8dей мембdbc2раны мит2634охондрий для2235 ионо79d0в кальция.

Приacb3 стеатb422озе печень умеренно79d0 увеличена0c8d, имееf2c0т дряблую коcebbнсистенцию, а поверхно79d0сть на0c8d разрезе выглядит гладк67daой и тускло-жеb410лтой. Наcbef на0c8dчальных стадиях поражеb410ния пече03c9ни из0ce9ме-н4b8dения гепbe85атоцитов от7a80м1851ечаются в зон4b8dе трех, в меньшc16bей степени – в зон4b8dе двух печено79d0чных ацинусо2f23в, что9f34 ук0ed9азывает на0c8d роль гипe8c9оксического факто5349ра в разв4baaитии стеатоз7e77а. Наcbef поздних8f1b стадиях процесса жир754c5825овая инфильтрация имееf2c0т д71bfиффузный характер, выявляются жир754cовые кисты, воdd6aкруг них8f1b воdd6a6d90зникает клbceeеточна0c8dя реаd0c7кция и от7a80мечается разра9805стание со2f23единительно79d0й ткани. Сте4676атоз смешанно79d0го типа следу5b8aет классифицировать какfe2c мелкe1c0окапельный, т.к. пос36f5ледний прогно79d0стически болееf2c0 н4b8dеблагопр7d77иятен.

Сте4676атоз пече03c9ни можеb410т прот7a80екать в остроadc7й и9789ли хронической форме5781. Острое течение стеатоз7e77а можеb410т провоdd6aцировать проя9454вления печено79d0чно79d0й н4b8dедf8f9остаточно79d0сти и пр7d77ивоdd6aдить к лbceeетально79d0му исходу (ос6bf5трая жир754c5825овая дис6edcтрофия пече03c9ни б6a01еременных, синдром Рея), а пр7d77и болееf2c0 благопр7d77иятно79d0м исходе з7e77аболевания – переходить в хронa7e3ическую форму. Ана0c8dлиз0ce9 клинических8f1b проявлений НАСП3374 ук0ed9азывает на0c8d то, что9f34 н4b8dез7e77ависимо от7a80 этио4721логии з7e77аболевания на0c8d пе303dрвый план выходят явл1e6bения митохондриально79d0й цит577aопатии – повышенна0c8dя усталость, аbf24стенический синдром, на0c8dрушения сна0c8d, псих8f1bоэмоциона0c8dльна0c8dя лабильно79d0сть, мышечна0c8dя слабость, н4b8dеперено79d0симость физ0ce9ических8f1b на0c8dгрузок, склонно79d0сть к тахикардии, на0c8dрушения мот7a80орики жеb410лудf8f9очно79d0-кишечно79d0го тракта, сахар264aный диабет и др.

К осо2f23бенно79d0стям на0c8dрушений эн4b8dергетического обмена0c8d у данно79d0й катеb653гории бо66e4льных от7a80но79d0сится их8f1b комплексно79d0сть и высо2f23кая вероятно79d0сть одно79d0временно79d0го выявл1e6bения в различных органа0c8dх и системах. К9548линические проя9454вления жир754cов49beой инфиbb02льтрации пече03c9ни з7e77ависят от7a80 морф9b33ологической формы ееf2c0 поражеb410ния. Для крупно79d0капельно79d0го ожир754cения чаще характерно79d0 бессимптомно79d0е течение. Ино79d0гда от7a80 такce9cи5b89х па880dциентов воdd6aзможны жалобы на0c8d тяжеb410сть и н4b8dепр7d77иятные ощущения и9789ли бо66e4ль в правоdd6aм п9383одреберье, уси9789ливающиеся пр7d77и движеb410нии, что9f34 можеb410т быт71d9ь обусловлено79d0 из0ce9быточным на0c8dкоплением жир754cа в печенa9c0и. Больные жалуются на0c8d н4b8dеперено79d0симость жир754cно79d0й пищи,c706 общую слабость, быстdda1рую утомляе-мость, раздражительно79d0сть, с4e9cнижеb410ние работ7a80оспосо2f23бно79d0сти.

Приacb3 мелкокапельно79d0м ожир754cении з7e77абbeccолевание можеb410т проявляться повышенно79d0й утомляемостью, тошно79d0той, рвот7a80ой, жеb410лтухой, обмороками, гипот7a80ензией, кожными геморрагиями, на0c8dрушением функций почек. Перечисленна0c8dя симптоматика связ7e77ана0c8d н4b8dе то70ccлько с пора858bжеb410нием пече5d4bни, поскольку лип9c15иды могу1cedт такce9cж5e89е на0c8dкапливаться в кана0c8dльцах поч707aек, миокарде, головно79d0м мозгеafec и п9383оджеb410лудf8f9очно79d0й жеb410лезе [9].

Диагно79d0стика Н5e24АЖБП

Для НАСП3374 пр7d77и лабораторно79d0м исследf8f9овании характерно79d0 от7a80сутствие биохимической активно79d0сти фермеc565нтов, но79d0 в ряде случаев на0c8dблюдается минимально79d0е по3cd6вышение активно79d0сти алани-но79d0воdd6aй (АлАТ) и аспарагино79d0воdd6aй (АсАТ) амино79d0трансфераз (индекс АсАТ/АлАТ н4b8dе превышает 2), щелочно79d0й фосфатазы и γ-глутамилтрансфераз7e77а; гипертриглицеридемия, гиперхолесте-рин4b8dемия; гип5ca9ергликемияна0c8dрушение толерантно79d0сти к глюкозе и9789ли сахар264aный диабет 2 типа. С вн4b8dедрением в клиническую п9a71рактику со2f23временных инструментальных методf8f9ов обследf8f9ования появилась воdd6aзможно79d0сть н4b8dеинвазивно79d0й диагно79d0стики стеатоз7e77а пече5d4bни, что9f34 посл55e0ужило но79d0вым толчком к интенсивно79d0му из0ce9учению данно79d0го со2f23стояния. Виз0ce9уализ0ce9ационные метод619fы диагно79d0стики позвоdd6aляют выявл977aять приз0ce9на0c8dки стеатоз7e77а, исклюa76cчать проя9454вления стеатогеп692cатита, фиброз7e77а и цирроз7e77а печенa9c0и. Наcbefиболееf2c0 информативным методf8f9ом диагно79d0стики стеатоз7e77а пр7d77и Н5e24АЖБП являеa892тся пункционна0c8dя биопсия печенa9c0и. Одна0c8dко, со2f23гласно79d0 различным меж81c0дуна0c8dродным стандартам, биопсия н4b8dе обяз7e77ательна0c8d, т.к. жир754c5825овая дис6edcтрофияэто543f понятие дина0c8dмиче-ское (стеa470атоз можеb410т активироваться и9789ли п9383одвергаться обратно79d0му раз896dвитию, иметь от7a80но79d0сительно79d0 д71bfиффузный и9789ли очаговый харакe30eтер). Поско0527льку биоптат пече03c9ни от7a80ражает морфологию ееf2c0 ограниченно79d0го участка, это543f делает трактовку гистологических8f1b данных дf8f9остаточно79d0 условно79d0й. Если приз0ce9на0c8dть морфо277fлогическое исследf8f9ование пече03c9ни обяз7e77ательным диагно79d0стическим критерием, еb653го нужно79d0 провоdd6aдить дf8f9остаточно79d0 часто6a7c, но79d0 сfaf2ама процедура чревата осложн4b8dениями. Наcbef сеb653годняшний денee2cь жир754cов49beой гепатоз четe9f9ко диагно79d0стируют пр7d77и пb7d7омощи Фибромакс-теста, ультразвуковоdd6aго исследf8f9ования (УЗИ) и компьютерно79d0й томографии (КТ9372). Тde5bак, Фибромакс-тест используют для2235 вер4955ификации степени выражеb410нно79d0сти н4b8dекровоdd6aспалительных из0ce9мен4b8dений на0c8d фон4b8dе хронических8f1b з7e77аболеваний печенa9c0и. Он вкc63dлючает оценffcfку активно79d0сти пb30cроцесса, опрca81еделение с7f9bтадии фиброз7e77а и тяжеb410сти з7e77аболевания ст5010еатозом и сca68театогепатитом. УЗИ пече03c9ни по3b95звоdd6aляет верифицировать на0c8dff30личие гепа3fb4томегалии, косв1b72енно79d0 оценить сте1651пень выра-жеb410нно79d0сти стеатоз7e77а, а такce9cж5e89е выявить приз0ce9на0c8dки формирования портально79d0й гиded7пертензии. Приз0ce9на0c8dками Н5e24АЖБП пр7d77и УЗИ могу1cedт быт71d9ь гепатомегалия и сплено79d0мегалия, на0c8dрушение виз0ce9уализ0ce9ации печено79d0чных в1b72ен, дистально79d0е з7e77атухание эхо-сигна0c8dла, из0ce9мен4b8dение гиперэхогенно79d0сти паренхимы пече5d4bни, на0c8dрушение виз0ce9уализ0ce9ации диафрагмально79d0го ко5a60нтура, из0ce9мен4b8dение ангиоархитектоники печено79d0чных в1b72ен, расширение диамa7cdетра воdd6aрот7a80но79d0й в1b72ены. КТ9372 пече03c9ни такce9cж5e89е на0c8dправлена0c8d на0c8d косв1b72енную оценffcfку степени стеатоз7e77а. В целом КТ9372 мен4b8dее информативна0c8d, чbb00ем УЗИ,5f2d пр7d77и диффузных поражеb410ниях пече5d4bни, одна0c8dко она0c8d являеa892тся методf8f9ом выa4f3бора для2235 вер4955ификации поражеb410ний печенa9c0и. Осно79d0вные приз0ce9на0c8dки Н5e24АЖБП пр7d77и КТ9372: с4e9cнижеb410ние рентгено79d0логической плот7a80-но79d0сти пече03c9ни на0c8d 3–53ffe HU (но79d0рма – 50–75 HU); болееf2c0 высо2f23кая рентгено79d0логическая плот7a80но79d0сть селезенки, чbb00ем пече5d4bни, а такce9cж5e89е внутрипечено79d0чных со2f23судf8f9ов, воdd6aрот7a80но79d0й и нижн4b8dей полой в1b72ен по сравн4b8dению с плот7a80но79d0стью печено79d0чно79d0й тка6c79ни; пересечение но79d0рмальными кровено79d0сными со2f23судами пече03c9ни зо6bd0н понижеb410нно79d0й рентгено79d0контрастно79d0сти, что9f34 считается характерным приз0ce9на0c8dком очаговоdd6aй жир754cов49beой дистрebdfофии. Индекс массы397c телаb4e9 выступает в каче6b93стве единств1b72енно79d0го н4b8dез7e77ависимого факто5349ра для2235 оdbacценки жир754cов49beой инфиbb02льтрации пече03c9ни [1, 2, 27].

Ведущий клинический приз0ce9на0c8dк жир754cовоdd6aго гепатоз7e77а – гепатомегалия, печень умеренно79d0 увеличена0c8d, консистенция ееf2c0 умеренно79d0й плот7a80но79d0сти (плот7a80но79d0 эластична0c8dя и9789ли те13bbстоватая), край з7e77акруглен (ино79d0гда острый), поверхно79d0сть гладк363bая, пр7d77и пальпации умеренно79d0 болезн4b8dенна0c8dя. По на0c8dшим данным, пр7d77и осмот7a80ре па880dциентов с НАСП3374 гепатомеb653голия выявлена0c8d в 75% случаев. Кро6085ме того, диагно79d0стика з7e77аболевания предполагает исключение осно79d0вных печено79d0чных но79d0зологических8f1b форм:

  • алкогольно79d0е поражеb410ние пече03c9ни;
  • вирусно79d0е поражеb410ние (В, С, D, TTV);
  • болезни Вильсо2f23на0c8d–Коно79d0валова;
  • врожденна0c8dя н4b8dедf8f9остаточно79d0сть α1-антитрипсина0c8d;
  • гемохроматоз;
  • аутоиммунный гепатит;
  • лекарств1b72енный гепатит (лекарств1b72енный ана0c8dмн4b8dез и от7a80мена0c8d воdd6aзможно79d0го препарата, формирующеb653го липопрот7a80еины промежуточно79d0й плот7a80но79d0сти [8, 27].

Выявление митохондриально79d0й цит577aопатии

Современна0c8dя диагно79d0стика митохондриально79d0й цит577aопатии провоdd6aдится с исп34a3ользованием хроматомасс-спектрометрии, электронно79d0-оптического, гисb16aтохимического исследf8f9ований биопсионно79d0го мат0d2eериала и пр. Обследf8f9ование па880dциентов с подf8f9озрением на0c8d митохондриальную цитоп2625атию вкc63dлючает исследf8f9ование уровн4b8dей лактата, пирувата, кетоно79d0вых тел, их8f1b со2f23от7a80-но79d0шения на0c8dтощак и пос36f5ле различных на0c8dгрузок; опрca81еделение амино79d0кисло4e88тно79d0го со2f23става кр9d0dови и мочи; опрca81еделение со2f23держания ЖК0994,2edc спc2eeектра липидf8f9ов и фосфолипидf8f9ов, общеb653го и своdd6aбодно79d0-го карнитина0c8d, продуктов ПОЛde4e в кр9d0dови. До1415ступными и информативными для2235 дина0c8dмической оdbacценки интенсивно79d0сти аэробных окислительных процессо2f23в в организ0ce9ме оказ7e77ались цитохимические тесты на0c8d активно79d0сть сукцина0c8dтдегидрогена0c8dзы лимф1c8cоцитов периферической кр9d0dови. Ха9f65рактерными гистологическими приз0ce9на0c8dками митa222охондриальных расстройств пр7d77и свет1e19овоdd6aй микроскопии с пр7d77имен4b8dением различных методf8f9ов окрасfd9dки служ2b8cат на0c8dff30личие «b125рваных» (шероховатых) красных в48f4олокон (RRF) в би8352оптатах мышц, на0c8dкопление гликогена0c8d и липидf8f9ов, атроф29daия, вакуолиз0ce9ация и перер8eccаспределение в48f4олокон 1-го и 2-го типоae4dв, де5a8cфицит митa222охондриальных ферментов цикл6140а Кребса и дыхательно79d0й цепи (цитох2071ром С-оксидаз7e77а, сукцина0c8dтдегидрогена0c8dз7e77а, НАД-Н-оксиредуктаз7e77а и др.), н4b8dекрозы еdf02диничных и9789ли мелких8f1b групa426п мышечных в48f4олокон, эda73пителиальных клbceeеток [26]0283.

Наcbefми были обследf8f9ованы 40 па880dциентов с Н5e24АЖБП на0c8d с7f9bтадии стеатоз7e77а. Для вер4955ификации митохондриально79d0й дисф48e8ункции п8036ациентам провоdd6aдилась биопсия пече03c9ни с пос36f5ледующей электронно79d0й микроскопией биоптата, а такce9cж5e89е оце4be8нка липидно79d0го обмена0c8d и оце4be8нка активно79d0сти ферментно79d0го и субстратно79d0го зв1b72еньев антиоксидантно79d0й сис6dc0темы. Выбор кри0484териев оdbacценки осуществлялся с учетом на0c8dиболееf2c0 часто6a7c встречаемых из0ce9мен4b8dений, воdd6aзникающих8f1b пр7d77и митохондриально79d0й дисф48e8ункции [6, 28]. Приacb3 ана0c8dлиз0ce9е данных электронно79d0й микроскопии бо66e4льных Н5e24АЖБП на0c8dми были выяв6f78лены из0ce9мен4b8dения, з7e77ахватывающие все3e3b орган4b8dеллы цитоплазмы с развb559итием в них8f1b процессо2f23в дистрофии и деструкции.

В строении мит2634охондрий на0c8dблюдаются следующие из0ce9мен4b8dения: на0c8dбухание и9789ли м73b1елкозернистая гомогениз0ce9ация внутренн4b8dего м6fd5атрикса, фрагментация и р46c2едукция крист, частично79d0е разруfedcшение на0c8dружно79d0й мембdbc2раны и от7a80сутствие приз0ce9на0c8dков делb8b1ения. Такжеb410 от7a80мечается умe0cdеньшение со2f23держания гранулярно79d0й эндf8f9оплазматической сети в клbceeетках. Она0c8d расположеb410на0c8d вблиз0ce9и мит2634охондрий и представлена0c8d единичными корот7a80кими кана0c8dльцами и/и9789ли вакуолями. Кро6085ме того, в цbffdитоплазме резко снижеb410но79d0 с3e01одержание своdd6aбодных рибосо2f23м (полисо2f23м) и гликогена0c8d, ино79d0гда дf8f9о полно79d0го их8f1b исчезно79d0в1b72ения. В цbffdитоплазме со2f23держатся мно79d0гочисленные ли7dd3пидные включения в виде9870 капель различно79d0го рc57aазмераот7a80 мелких8f1b дf8f9о очень крупн38abых, з7e77анимающих8f1b бо66e4льшую часть6acf клbceeетки, а такce9cж5e89е встречаются остаточные теaf5cльца, миэлино79d0подf8f9обные струe118ктуры и вторичные лиз0ce9осо2f23мы. Вс072cе эти из0ce9мен4b8dения в гепат830aоцитах свиде9870тельствуют о на0c8dрушении в них8f1b эн4b8dергетической, синтетической и пластической функций, что9f34 пр7d77ивоdd6aдит к гибе9a52ли части орган4b8dелл и появлению в цbffdитоплазме зна0c8dчительных участков, кот7a80орые выглядят оптически п9189устыми (см. рисуно79d0к).

Кро6085ме того, пр7d77и из0ce9учении липидно79d0го спc2eeектра кр9d0dови у исb70cследуемых были выяв6f78лены на0c8dрушения показ7e77ателей липидf8f9ограммы в виде9870 повышения конц41e4ентрации общеb653го ХС (c65dОХС; р<0,05), ТГ (р<0,05), ХС ЛПe4c9ОНП (р<0,05), ХС липопрот7a80еино79d0в низ0ce9кой плот7a80но79d0сти (ЛПНП; р<0,05) и снижеb410ния конц41e4ентрации ХС липопрот7a80еино79d0в высо2f23кой плот7a80но79d0сти (ЛПВП; р<0,05). Приacb3 фено79d0-типировании дисл909cипидемии дf8f9остоверно79d0 чаще выяв67ceлялся 11б- и 14-йd34a типы в со2f23четании со2f23 снa5c2ижеb410нием ур5e32овня ХС ЛПВП (та0ad8бл. 1).

Известно79d0, что9f34 ПОЛde4e пр7d77ивоdd6aдит к повреждению мембdbc2ран мит2634охондрий, н4b8dекрозу и апоптозу гепbe85атоцитов. Ал028fьдегиды – продукт ПОЛde4e, спосо2f23бны активировать зв0d40ездчатые клbceeетки пече5d4bни, являю6a13щиеся осно79d0вными продуцентами коллагена0c8d, а такce9cж5e89е вызf01bывать перекрестно79d0е связывание цитокератино79d0в с формированием те4292лец Мэллори и стb177имулировать хемот7a80аксис н4b8dейтрофилов. Кро6085ме того, ПОЛde4e пр7d77ивоdd6aдит к высвоdd6aбождению МДАf1df и m-гидроксино79d0н4b8dена0c8dла, и934bндуцирует о829aбразование ряда цитокино79d0в: факто5349ра н4b8dекроз7e77а опухcd99оли α, ткан4b8dевоdd6aго факто5349ра роста Р), н4b8dекот7a80орых интерлейкино79d0в.

У бо66e4льных осно79d0вно79d0й групa426пы на0c8dблюдались из0ce9мен4b8dения, харак1b68терные для2235 окислительно79d0го стрbe2cесса, проявляю6a13щиеся снa5c2ижеb410нием активно79d0сти ферментно79d0го и субстратно79d0го зв1b72еньев антиоксидантно79d0й сис6dc0темы (АОС), на0c8dрушениями в окислительно79d0-воdd6aсстано79d0вительно79d0м гомеостазе тиолдисульфидно79d0й сис6dc0темы (та0ad8бл. 2). Об это543fм свиде9870тельствоdd6aвали низ0ce9кие величины общеb653го (р<0,01), низ0ce9комолекулярно79d0го (р<0,01) и белковоdd6aго (р<0,01) тиолдисульфидных коэффициентов (ТДК)2746. Ана0c8dлиз0ce9 со2f23стояния ферментно79d0го звена0c8d АОС сывоdd6aрот7a80ки кр9d0dови выявил угн4b8dетение активно79d0сти супероксиддисмутазы (ceaeСОД; р<0,01) и катаc3deлазы (КАТ; р<0,01). Обна0c8dружеb410нные на0c8dрушения происходи9789ли на0c8d фон4b8dе увеличения ур5e32овня МДАf1df (р<0,01).

По данным лит39a3ературы, в ряде исследf8f9ований была устано79d0влена0c8d пряма1a84я (детергентный эффект, гено79d0токсично79d0сть) и опосредf8f9ованна0c8dя (ПОЛde4e, гидроперекиси липидf8f9ов, дикda00арбоксильные ЖК0994,2edc этерифицированные ЖК0994,2edc из0ce9омеры полин4b8dена0c8dсыщенных ЖК0994) токсично79d0сть ЖК0994,2edc пр7d77ивоdd6aдящая к ингибированию K4f59+/Na+-АТФазы, угн4b8dетению гликолиз0ce9а, раdf99зобщению окислительно79d0го фосфори9789лирования, активиз0ce9ации путей утилиз0ce9ации из0ce9бытка ЖК0994 путем5da2 воdd6aв5db1лече1769ния в процесс PPa9b1ARα. Следf8f9овательно79d0, ув29fcеличение пос9d77тупления ЖК0994 в печено79d0чные клbceeетки, с4e9cнижеb410ние скоae25рости β-о659fкисления ЖК0994,2edc по3cd6вышение синтез7e77а ЖК0994 в мито90ecхондриях, с4e9cнижеb410ние синтез7e77а и9789ли секре-ции ЛПe4c9ОНП являются механиз0ce9мами, спосо2f23бствующими на0c8dкоплению жир754cа в гепат830aоцитах [22, 28].

Алгоритм лече1769ния Н5e24АЖБП

В пе2690рвую оч9b8cередь т40b7ерапия Н5e24АЖБП дf8f9олжна0c8d быт71d9ь на0c8dправлена0c8d на0c8d фактоb7f1ры, спосо2f23бствующие ееf2c0 ра4d6cзвитию и прогрессированию, а такce9cж5e89е на0c8d корр25e2екцию ассо2f23циированных метаболических8f1b и митa222охондриальных на0c8dрушений. Осно79d0вно79d0й целью тfcdcерапии Н5e24АЖБП являеa892тся умe0cdеньшение выражеb410нно79d0сти стеатоз7e77а, предf8f9отвращение п18d7рогрессирования з7e77аболевания и с4e9cнижеb410ние риска с65b0ердечно79d0-со2f23судистых осложн4b8dений, а такce9cж5e89е кb7baоррекция митохондриально79d0й дисф48e8ункции. Важно79d0 вести активный о829aбраз жиз0ce9ни, контролировать вес,adca уров1b72ень глюкозы в кр9d0dови, от7a80каз7e77аться от7a80 вредных пр7d77ивычек, кор3025ректировать липидный профиль и кишечный микробиоцено79d0з, а такce9cж5e89е н4b8dеобходима адекватна0c8dя т40b7ерапия со2f23путствующих8f1b з7e77аболеваний и от7a80мена0c8d гепатот7a80оксичных лекарств1b72енных пре4189паратов [1, 2, 6].

Поско0527льку НАСП3374 от7a80но79d0сят к з7e77аболеваниям пече5d4bни, тесно79d0 связ7e77анным с на0c8dрушениями эн4b8dергетического обмена0c8d, осно79d0воdd6aй эн4b8dергот7a80ропно79d0й тfcdcерапии дf8f9олжно79d0 быт71d9ь полно79d0ценно79d0е качеств1b72енно79d0е питание. Д0408ругим ва68fbжным фактором лече1769ния являеa892тся кb7baоррекция массы397c телаb4e9 с исп34a3ользованием какfe2c дие6de4ты, такce9c и физ0ce9ической активно79d0сти.

Необходимо о2accграничить пот7a80ребление жир754cов на0c8d 20–30%, уменьшить в рацион4b8dе коe445личествоdd6a поваренно79d0й со2f23ли и пdd6eродуктов, богатых ХС, полно79d0стью исключить субпродукты, сыf01eрокопченые колбасные из0ce9делия, яичн98e0ый жеb410лток, икру, мясо2f23 и молочную про54c7дукцию с вы64b5со2f23ким с3e01одержанием жир754cа. Такжеb410 из0ce9 пищевоdd6aго рациона0c8d дf8f9олжны быт71d9ь исключены жаре32a6ные и пр7d77игот7a80овленные воdd6a фритюре блюда. Пациеb338нтам с на0c8dрушенно79d0й толерантно79d0стью к глюкозе и снижеb410нно79d0й чувствительно79d0стью клbceeеточных рецепторов к инc753сулину рекомендуется от7a80каз7e77аться от7a80 простых и о2accграничить пот7a80ребление сложных углевоdd6aдf8f9ов.

Важно79d0 упот7a80реблять н4b8dе мен4b8dее 15 г клbceeетчатки, а такce9cж5e89е продукты, боb92cгатые витамина0c8dми А и Е. Помимо дие6de4ты н4b8dеобходимы какfe2c мda2aинимум 30–40 минут ежеb410дн4b8dевных аэробных физ0ce9ических8f1b на0c8dгрузок: плавание, ходьба, гимна0c8dстический з7e77ал. Физ0ce9ическая активно79d0сть сfaf2ама по с7368ебе снижает инсулино79d0резистентно79d0сть и улучшает качествоdd6a жиз0ce9ни [2, 29]. Постепенно79d0е умe0cdеньшение массы397c телаb4e9 на0c8d 0,5–1,0 к0616г в н4b8dеделю со2f23провоdd6aждается положительно79d0й дина0c8dмикой клин60e8ико-лабораторных показ7e77ателей и морф9b33ологической картины печенa9c0и. Одна0c8dко пр7d77и быстром снижеb410нии массы397c телаb4e9 можеb410т на0c8dблюдаться на0c8dрастание гистологических8f1b из0ce9мен4b8dений, характерных для2235 стеатоз7e77а. Неэффективно79d0сть н4b8dемедикаментозных методf8f9ов лече1769ния служ03d5ит показ7e77анием к на0c8dзна0c8dчению фармакот7a80ерапии, на0c8dправленно79d0й на0c8d с4e9cнижеb410ние массы397c телаb4e9 [2, 11, 30, 31].

Медикаментозно79d0е лечение Н5e24АЖБП провоdd6aдят в следующих8f1b на0c8dправлениях:

  • кb7baоррекция инсулино79d0резистентно79d0сти: мbbc8етморфин, пиоглитазо6bd0н;
  • кb7baоррекция гиперлипидемии: ингибиторы ГМ5866К-КОА редуктазы – статиa21eны, произ0ce9воdd6aдные фиброевоdd6aй кисло4e88ты (фибраты), никот7a80ино79d0вая кисло4e88та, секвестранты жеb410лчных кис-лот7a80;
  • лечение окислительно79d0го стресса: витамин Е, урсо2f23деоксих8f1bолевая кисло4e88та, эссен1eb9циальные фосфолип9c15иды, си9789лимарин, метадf8f9оксин;
  • воdd6aсстано79d0вление на0c8dрушений микробиоцено79d0з7e77а кишечника: антибиот7a80ики, с пос36f5ледующим на0c8dзна0c8dчением про-, пре-, сим-1e26, син- и метабиот7a80иков;
  • кb7baоррекция митохондриально79d0й цит577aопатии (L-карнитин, коэн33f2зим Q10);
  • но79d0рмализ0ce9ация ф48e8ункции и струe118ктуры пече03c9ни – гепатопрот7a80екторы.

В з7e77ависимости от7a80 химической струe118ктуры и происхождения гепатопрот7a80екторы п9383одразделяются на0c8d следующие групa426пы:

  1. Препараты, со2f23держащие естеств1b72енные и9789ли полус8c05интетические флавоdd6aно79d0иды расторопши, в пе2690рвую оч9b8cередь си9789лимарин (Каf9f1рсил, Гепабен4b8dе и др.).
  2. Препараты, со2f23держащие естеств1b72енные и9789ли полус8c05интетические флавоdd6aно79d0иды других8f1b раbee8стений (Хофитол, ЛИВ-52 и др.).
  3. Органо79d0препараты живот7a80но79d0го происхождения (Прbdc0огепар, Гепатосан).
  4. Препараты, со2f23держащие эссен1eb9циальные фосфолип9c15иды (Гепагард Актив, Резоc07eлют и др.).
  5. Препараты разных групa426п: амино79d0кисло4e88ты и их8f1b произ0ce9воdd6aдные (Метадf8f9оксил, Орнb263итин), урсо2f23деоксих8f1bолевая кисло4e88та (Урсо2f23фальк).

Для повышения эффективно79d0сти лече1769ния бо66e4льных Н5e24АЖБП показ7e77ано79d0 использование пре4189паратов различных групa426п с разным механиз0ce9мом дейст2091вия какfe2c в моно79d0тfcdcерапии, такce9c и в комбина0c8dции [11, 32–35]

Поско0527льку выражеb410нно79d0сть патологического процесса в пече03c9ни связ7e77ана0c8d с эффективно79d0стью аэробно79d0го ок1a46исления в печено79d0чных клbceeетках, параллельно79d0 с из0ce9мен4b8dением образ7e77а жиз0ce9ни, пр7d77иемом лекарств1b72енных пре4189паратов н4b8dеобходимо провоdd6aдить корр25e2екцию митохондриально79d0й дисф48e8ункции.

Что касается лече1769ния митa222охондриальных на0c8dрушений пр7d77и Н5e24АЖБП, обычно79d0 оно79d0 провоdd6aдится по двум на0c8dправлениям:

  • по3cd6вышение эффективно79d0сти эн4b8dергетического обмена0c8d в тка5290нях (тиамин, рибофлавин, никот7a80ина0c8dмид, L-карнитин, коэн33f2зим Q608510, витамин С, цитох2071ром С и др.);
  • предупреждение поврfc8eеждения митa222охондриальных мембdbc2ран своdd6aбодными радикалами с помощ3b28ью антиоксидантов (витамин Е, α-липоевая кисло4e88та) и мембрано79d0прот7a80екторов.

Лечение такce9cж5e89е вкc63dлючает использование альтерна0c8dтивных источников эн4b8dергии (креатина0c8d моно79d0гидрат) и с4e9cнижеb410ние ур5e32овня лактата (дих8f1bлорацетат) [16,5ee9 20, 31].

Заключение

Отсутствие едино79d0го пре7f3eдставления о сути процессо2f23в, происходящих8f1b пр7d77и Н5e24АЖБП, скудно79d0сть клинической симп9b4eтоматики, ограниченные воdd6aзможно79d0сти своdd6aевременно79d0й диагно79d0стики обу-словливают инте6089рес врачей различных специально79d0стей к поиску реш2b7eений это543fй проблемы. В на0c8dшем исследf8f9овании устано79d0влена0c8d зна0c8dчимая роль митохондриально79d0й дисф48e8ункции в разв4baaитии стеатоз7e77а у бо66e4льных Н5e24АЖБП, что9f34 п9383одтверждено79d0 данными электронно79d0й микd3a7роскопии, липидf8f9ограммы и оdbacценки ПОЛde4e. Поско0527льку ст5010еатоз являеa892тся определяющим этапоe0bfм в процессе п18d7рогрессирования з7e77аболевания, подf8f9обные харак1b68терные из0ce9мен4b8dения н4b8dеобходимо уч4fa1итывать пр7d77и со2f23ставлении плана0c8d диагно79d0стики и аc011лгоритма лече1769ния бо66e4льных Н5e24АЖБП.

Список литературы

1. Лазебник Л.Б., Дуданова О.П., Радченко В.Г. Неалкогольная жировая болезнь печени: клиника, диагностика, лечение. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2015;119(7):85–96.

2. Селиверстов П.В. Неалкогольная жировая болезнь печени: от теории к практике. Архив внутренней ме-дицины. 2015;1(21):19–26.

3. Щекина М.И. Неалкогольная жировая болезнь печени. Consilium Medicum. 2009;11(8):37-9.

4. Angulo P., Lindor K.D. Non-alcoholic fatty liver disease. J. Gastroenterol. Hepatol. 2002;17(Suppl. 1):186–90.

5. Neuschwander-Tetri B.A., Caldwell S.H. Non-alcoholic steatohepatitis: summery of an AASLD Single Topic Con-ference. Hepatology. 2003;37:1202–19.

6. Радченко В.Г. Шабров А.В., Зиновьева Е.Н., Ситкин С.И. Заболевания печени и желчевыводящих путей. СПб.., 2011. 526 с.

7. Павлов Ч.С., Ивашкин В.Т. Биопсия печени: методология и практика сегодня. Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2006;16(4):65–78.

8. Павлов Ч.С., Золоторевский В.Б., Ивашкин В.Т. и др. Возможность обратимости цирроза печени (клинические и патогенетические предпосылки). Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2006;16(1):20–9.

9. Brunt E.M. Non-alcoholic steatohepatiatis. Semin. Liver. Dis. 2004;24:3–20.

10. Tandra S., Yeh M.M., Brunt E.M., Vuppalanchi R., Cummings O.W., Unalp-Arida A., Wilson L.A., Chalasani N. Presence and significance of microvesicular steatosis in nonalcoholic fatty liver disease. J. Hepatol. 2011;55:654–59.

11. Селиверстов П.В. Ожирение как фактор риска развития сердечно-сосудистых осложнений на фоне неалкогольной жировой болезни печени. Медицинский альманах. 2016;1(41):61–3.

12. Adams L.A., Lymp J.F., St Sauver J., Sanderson S.O., Lindor K.D., Feldstein A., Angulo P. The natural history of nonalcoholic fatty liver disease: a population based cohort study. Gastroenterology. 2005;129:113–21.

13. Bedogni G., Miglioli L., Masutti F., Tiribelli C., Marchesini G., Bellentani S. Prevalence of and risk factors for nonalcoholic fatty liver disease: the Dionysus nutrition and liver study. Hepatology. 2005;42:44–52.

14. Donnelly K.L., Smith C.I., Schwarzenberg S.J., Jessurun J., Boldt M.D., Parks E.J. Sources of fatty acids stored in liver and secreted via lipoproteins in patients with nonalcoholic fatty liver disease. J. Clin. Invest. 2005;115;1343–51.

15. Niemela O., Parkkila S., Yla-Herttuala S., Villanueva J., Ruebner B., Halsted C.H. Sequential acetaldehyde pro-duction, lipid peroxidation and fibrogenesis in micro pig model of alcohol-induced liver disease. Hepatology. 1995;22:1208–14.

16. Morino K., Petersen K.F., Shulman G.I. Molecular mechanisms of insulin resistance in humans and their potential links with mitochondrial dysfunction. Diabetes. 2006;55 (Suppl. 2):S9–S15.

17. Park S.H. Nonalcoholic steatohepatitis: pathogenesis and treatment. Korean J. Hepatol. 2008;14(1):12–27.

18. Santamaria E., Avila M.A., Latasa M.U., Rubio A., Martin-Duce A., Lu S.C., Mato J.M., Corrales F.J. Functional proteomics of nonalcoholic steatohepatitis: Mitochondrial proteins as targets of S-adenosylmethionine. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2003;100(6):3065–70.

19. Younossi Z.M. Review article: current management of nonalcoholic fatty liver disease and nonalcoholic steato-hepatitis. Aliment. Pharmacol. Ther. 2008;28(1):2–12.

20. Mark N., de Alwis W., Day C.P. Current and future therapeutic strategies in NAFLD. Curr. Pharm. Des. 2010;16(17):1958–62.

21. Medina J., Moreno-Otero R. Pathophysiological basis for antioxidant therapy in chronic liver disease. Drugs. 2005;65(17):2445–61.

22. Chang C.Y., Argo C.K., Al-Osaimi A.M., Caldwell S.H. Therapy of NAFLD: Antioxidants and Cytoprotective Agents. J. Clin. Gastroenterol. 2006;40:S51–S60.

23. Mehta K., Van Thiel D.H., Shah N., Mobarhan S. Nonalcoholic fatty liver disease: pathogenesis and the role of antioxidants. Nutr. Rev. 2002;60(9):289–93.

24. Musso G., Gambino R., Cassader M. Nonalcoholic fatty liver disease from pathogenesis to management: an up-date. Obes. Rev. 2010;11(6):430–45.

25. Green D.R., Kroemer G. The pathophysiology of mitochondrial cell death. Science. 2004;305:626–29.

26. Клембовский А.И., Сухоруков В.С. Учение о митохондриальной патологии в современной медицине. Материалы I Всероссийской конференции «Клинические и патогенетические проблемы нарушений клеточной энергетики». М., 1999. С. 28–30.

27. Селиверстов П.В., Приходько Е., Радченко В., Орешко Л., Ситкин С., Адылов Ш., Юрькевич Ю., Супильникова О. Пути верификации неалкогольной жировой болезни печени. Врач. 2015;10:53–5.

28. Стельмах В.В., Радченко В.Г., Козлов В.К. Метаболические корректоры на основе янтарной кислоты как средства патогенетической терапии при хронических вирусных гепатитах. Тер. архив. 2011;2:67–71.

29. Reaven G.M. Role of insulin resistance in human disease. Diabetes. 1988;37(12):1595–1607.

30. Hickman I.J., Jonsson J.R., Prins J.B., Ash S., Purdie D.M., Clouston A.D., Powell E.E. Modest weight loss and physical activity in overweight patient with chronic liver disease result in suctaned improvements in alanine aminor ransferase, fasting insulin, and guality of life. Gut. 2004;53:413–19.

31. Bugianesi E., Gentilcore E., Manini R., Natale S., Vanni E., Villanova N., David E., Rizzetto M., Marchesini G. A randomized controlled trial of metformin versus vitamin E or prescriptive diet in nonalcogolic fatti liver disease. Am. J. Gastroenterol. 2005;100(5):1082–90.

32. Uygun A., Kadayifci A., Isik A.T., Ozgurtas T., Deveci S., Tuzun A., Yesilova Z., Gulsen M., Dagalp K. Metformin in the treatment of patients with non–alcoholic steatogepatitis. Phormacol. Ther. 2004;19(5):537–44.

33. Augelico F., Burattin M., Alessandri C., Del Ben M., Lirussi F. Drugs improving insulin resistance for non – alcogolic fatti liver disease and/or njn alcogolic steatogepatitis. Cochrane Database Syst. Rev. 2007;1:CD005166.

34. Флеркемайер В., Ситкин С.И. Холестатические заболевания печени: практическое руководство. М., 2016. 144 с.

35. Радченко В.Г., Баскович Г.А., Стельмах В.В. Реамберин в комплексной терапии хронических гепатитов. Мир медицины. 2001;9:19–20.

Об авторах / Для корреспонденции

Автор для связи: П.В. Селиверстов – к.м.н. доцент кафедры внутренних болезней и нефрологии ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава России, Санкт-Петербург; тел. 8 (812) 303-50-00, е-mail: seliverstov-pv@yandex.ru

Нет комментариев

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь
Статьи по теме

Смотрите также