Алгоритм лечения неалкогольной жировой болезни печени и роль митохондриальной дисфункции в ее развитии

03.05.2017
Просмотров: 735

ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России, Санкт-Петербург

Отсутствие единого представления о сути процессов, происходящих при неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП), скудность клинической симптоматики, ограниченные возможности своевременной диагностики обусловливают интерес врачей различных специальностей к поиску решений этой проблемы. Вопросы, касающиеся изучения этиопатогенеза, диагностики, лечения и профилактики стеатоза у больных НАЖБП, по сей день остаются актуальной задачей мирового здравоохранения. Признаки митохондриальной дисфункции, такие как изменения показателей липидограммы и перекисного окисления липидов, а также печеночной клетки при проведении электронной микроскопии, возникающие при стеатозе, подтверждают ее роль в развитии и прогрессировании заболевания. Этот факт необходимо учитывать при составлении плана диагностики и алгоритма лечения больных НАЖБП.

Достиже87e5ния медицинской на9f70уки в области биохимии, мор6519фологии и медицинской гене099ccd02тики позво7e16лили9421 выделить н02bbовую г4a3eруппу на9f70следствен6ceeных бол1a54езне099cй, об17acусловленных на9f70рушением сff67труктуры и функций митb9fcохондрий. Известноde94, что4b7f миc92aтохондриальные дисфунe25cкции играют важн3059ую роль в па9541тогене099cзе мноde94гих5096 зe38eаболеваний, в т.ч. не099cалкогольноde94й жир8b74ов77c1ой болезни п4787ечени (НА12b8ЖБП). Это одноde94 изeaff самых распростране099cнных геп472cатологических5096 зe38eаболеваний, приa815во7e16дящее01e9 к ухудшению качества жизeaffни, инвалидизeaffации и смертc86cи, что4b7f обусловленоde94 высо1aedкd7ccим риском ее01e9 прbf07о-грессирования с раз970bвитием цир7221розe38eа, печеноde94чноde94ле6780точноde94й не099cдо02f9статочноde94сти, гfd2dепатоцеллюлярноde94й карциноde94мы и се6652рдечноde94-со1aedсудистых осложне099cний. Распростране099cнноde94сть Н6243АЖБП в популяции со1aedсd4e4тавляет от1ec8 6,3 до02f9 33,0%, приa815чем7c42 зe38eабо8501левание встречается в лcb50юбом во7e16зрасте. В Роd218ссии распростране099cнноde94сть Н6243АЖБП зe38eа пос4accледние 7 ле6780т во7e16зросла более01e9 чем7c42 на9f70 10% и со1aedставила 37,3%, что4b7f позво7e16лило ей зe38eанять лидирующее01e9 место в структуре зe38eаболеваний внут66bcренних5096 органоde94в [1, 2].

В течен704fии Н6243АЖБП выделяют н25a3есколько стадий, осноde94вными изeaff кот1ec8орых являются стeb3eеатоз, стеатогепатит, фиброз и цирроз печ813fени. Стe257еатоз (жир8b74ов77c1ой гепатоз, жир8b74ов9a99ая тран481fсформация, жир8b74ов9a99ая дисe8c6трофия печенc2a4и, жир8b74ов9a99ая пече9febнь)эb584то жир8b74ов9a99ая инфильтрация печеноde94чных кле6780ток, лежащая в осноde94в8d2fе как09d2 морфологического сe76eиндрома, такc858 и самос1d7fтоятельноde94го зe38eаболевания печ813fени. Счи62e8тается, что4b7f стеа1cffтоз во7e16з3b1dникает приa815 на9f70коплении в гепа8ea3тоцитах более01e9 5% липидо02f9в, а такc85807c1же87e5 приa815 увеличении м74b6ассы п4787ечени на9f70 5–f4d410% выше ноde94рмы [3–6].

Понятие н102fеалкогольноde94го стеатозe38eа п4787ечени (c2c8НАС43b1П) объединяет ряд клин475bико-морфологических5096 изeaffмене099cний печенc2a4и, разв5025ивающих5096ся у пациae50ентов, не099c упот1ec8ребляющих5096 алкоголь в гепатот1ec8оксичных до02f9зe38eах (a1f9дл2499я мужчин – не099c более01e9 40 г/сff57ут, дл2499я же87e5нщи1a8bныне099c более01e9 20 г/сут в п16d0ерерасчете на9f70 этаноde94л). НАС43b1П встречается во7e16 все2b88х1049 во7e16зрастных г4a3eрупп19c0ах, ноde94 на9f70ибольa939шему риску ра15beзвития зe38eаболевания п2f97одверже87e5ны же87e5нщи1a8bны в во7e16зрасте 40f25f–60 ле6780т с призeaffна9f70ками ожир8b74ения [1].

Морфологически выделяют меa824лкокапельный, крупноde94капельный и см59eaешанный стеа1cffтоз печ813fени. Ч3448аще встречается т.н. крупноde94капельноde94е (макровезикулярноde94е) ож97fdирение, дл2499я кот1ec8орого характерноde94 на9f70ли07c5чие в гепа8ea3тоците одноde94й больa939шой вакуоли жир8b7474edа, от1ec8тесняющей его05df ядро7843 к периферии кле6780тки. Мелкокапельноde94е (микровезикулярноde94е) ож97fdирение, кот1ec8орому приa815суще на9f70ли07c5чие мноde94же87e5ства мелких5096 вакуced3олей жир8b74а во7e16круг ядрe62fа гепа8ea3тоцита, со1aedхраняющего05df центральноde94е положе87e5ние в кле6780тке, встречается зна9f70чительноde94 реdbcfже87e5. Как правило, на9f70 практике в печеноde94чных кле6780тках параллельноde94 о3237тмечаются призeaffна9f70ки обоих5096 тa3beипов ожир8b74ения [6–10].

Патогене099cз Н6243АЖБП

Развитие жир8b74ово7e16го гепатозe38eа приa815 Н6243АЖБП пр1d24едставляет со1aedбой6a2a не099cспецифическую р18f5еакцию г162cепатоцитов на9f70 различноde94го рода токсические во7e1667b0здf984ействия. Такc211, формиf214рованию зe38eаболевания спосо1aedбствуют абдо02f9мина9f70льноde94е ож97fdирение, гипеec27ргликемия, малоп2f97одвижный обaedfраз жизeaffни, высо1aedкокало-рийна9f70я п99c3ища, а такc85807c1же87e5 на9f70ли07c5чие экопатогенных факторов, такc858243aих5096 как09d2 угарный газ1c61, цианиды, со1aedли тяже87e5лb03dых металлов, побочноde94е дей11ebствие ряда лекарствен6ceeных в9c92еществ (азидо02f9тимидин, вальпроаты, аминоde94гликозиды и др.), алим6df4ентарные на9f70рушения (дефa7bcицит витаминоde94в г4a3eруппы В), что4b7f приa815во7e16дит к во7e16зникноde94вен6ceeию полисистемных митоd2e3хондриальных д6c84исфункций. В сво7e16ю очереe555дь уb21aвеличение числа митоd2e3хондриальных дисфункций служи2ec2т одним9756 изeaff важне099cйших5096 механизeaffмов старения. Также87e5 важн3059ую роль в по9473раже87e5нии п4787ечени играют на9f70следствен6ceeные фактоeb3aры, а именноde94 мутация геноde94в: микр43c3оРНК-10b (miRNA-10b), ENPP1/PC-1 Ly10bfs121GLN и IRS-1 Gly907f272Arg, PNPLA3, MTP-493 G/T [11–13].

Существует точка зрения, со1aedгласноde94 кот1ec8орой крупноde94капельный жир8b74ов77c1ой гепатоз чаще во7e16з3b1dникает у лиц с метаболическим синдромом, приa815 белково7e16не099cргетической не099cдо02f9статочноde94сти и парентеральноde94м питании. Мелкокапельна9f70я жир8b74ов9a99ая тран481fсформация г162cепатоцитов во7e16з3b1dникает на9f70 фоне099c приa815ема лекарствен6ceeных препd411аратов (тетрац15c9иклин, вальпроаты и др.), вирусноde94го г638aепатита С, на9f70следствен6ceeноde94го деф9b86екта ферментов ц15c9икла моb73dчевины, оedd4кисления жир8b74ных ки3944слот1ec8 (ЖК116b) в митохdb94ондриях и т.д. [6].

На5322личие стеатозe38eа обычноde94 указ89a2ывает на9f70 на9f70рушение регуляции синтезe38eа и с36bbекреции триглицеридо02f9в (ТГ), сво7e16бодных ЖК116b,9d84 других5096 липидо02f9в, ко7dc9нкретные механизeaffмы кот1ec8орых изeaffучены не099cдо02f9статочноde94. Не оп1c5dределены и фактоeb3aры, вы70e7ступающие в роли три74beггеров в данноde94м проd50fцессе. На5322копление жир8b74а в гепа8ea3тоцитах може87e5т бытьd1ff следствием увеличения пb14dоступления ЖК116b в пеfa65чень, повышения их5096 синтезe38eа в митохdb94ондриях, а такc85807c1же87e5 объясняться сни52e9же87e5нием скороedd3сти β-ок7f41исления и синтезe38eа и/или9421 с36bbекреции липопрот1ec8еиноde94в очень низeaffкой плот1ec8ноde94сти (ЛПОНПeadd). В ноde94рмальноde94й п4787ечени жир8b74 не099c обна9f70руживается приa815 обычноde94м гистологическом исследо02f9вании и его05df со1aedдер3716жание не099c превышает 1,86795% от1ec8 ее01e9 м74b6ассы. Мелкие капли жир8b74а в гепа8ea3тоцитах на9f70чина9f70ют выяв7c0fляться приa815 свето71abво7e16й микр97a1оскопии, если его05df кb742оличество7e16 во7e16зрастает до02f9 2–5%, что4b7f ра57ecсценивается как09d2 патологическое со1aedстd69fояниежир8b74ов9a99ая тран481fсформация e20cтеатоз) п4787ечени [2, 14].

К осноde94вным компоне099cнтам гb792епатоцеллюлярных липидо02f9в от1ec8ноde94сятся Т0ddfГ, субстратами дл2499я синтезe38eа кот1ec8орых служаc642т ЖК116b и глицерофосфат, а такc85807c1же87e5 эфиры холестерина9f70 (ХС) и сфf634инголипc680иды. ЖК116b поступают в гепа8ea3тоцит изeaff не099cскольких5096 источников. Корот1ec8ко- и средне099cцепочечные ЖК116b,9d84 обaedfразующиеся изeaff пищево7e16го жир8b74а и в рe775езультате липолизeaffа жир8b74ов77c1ой тк90b3ани, до02f9ставляются в гепа8ea3тоцит в связe38eанноde94й с альбумина9f70ми форме, а длинноde94цепочечные – в со1aedставе хиломикроноde94в. Кроf272ме эb584того печеноde94чна9f70я кле6780тка спосо1aedбна9f70 самостоятельноde94 сиfb3eнтезировать ЖК116b изeaff аце5b78тил-коэfff7нзима А, осо1aedбенноde94 приa815 изeaffбытке пос4accледне099cго. Ист4d73очником глицерофосфата в гепа8ea3тоците явл598fяется глицерин, обaedfразующийся приa815 гидролизeaffе липидо02f9в и глюкозы, кот1ec8о73d9рая в ходе гликолизeaffа превращается в фоeff7сфатидную ки3944слот1ec8у, зe38eапускающую р18f5еакцию синтезe38eа ТГ. Следо02f9вательноde94, продукция ТГ в гепа8ea3тоците на9f70ходится в прямой зe38eависимости от1ec8 со1aedдержания в не099cм ЖК116b,9d84 ацетилкоэfff7нзима А и глюкозы.

В на9f70коплении липидо02f9в в гепа8ea3тоците важноde94е зна9f70чение приa815дается трансb536порту ТГ изeaff кле6780тки в со1aedставе ЛПО3123НП. Конъюгация ТГ с апопрот1ec8еина9f70ми пee40роисходит на9f70 поверхноde94стных мембра-на9f70х эндо02f9плазматического ретикулума с учасeaadтием ряда ферментов и коферме55bdнтов, на9f70зываемых липот1ec8ропными фd050акторами. ЛПОНПeadd, се81f9кретируемые изeaff гепа8ea3тоцита, п2f97од влиянием липопрот1ec8еиноde94во7e16й липа3a5bзы кров3984и расщепляются до02f9 липопрот1ec8еиноde94в низeaffкой плот1ec8ноde94сти и ЖК116b [15462b]. Следо02f9вательноde94, жир8b74ов9a99ая дисe8c6трофия г162cепатоцитов приa815 Н6243АЖБП може87e5т развиваться:

  • приa815 со1aedстояниях с высо1aedкd7ccим уровне099cм ЖК116b в плазме кров3984и (сахfea9арный диабет, общее01e9 ожир8b74ение и др.);
  • приa815 во7e16здействии токси98eeчных в9c92еществ на9f70 гепа8ea3тоциты (четыреххлористый углерод, фосфc692ор, не099cкот1ec8орые гепатот1ec8оксичные л01cbекарствен6ceeные препараты и др.);
  • приa815 на9f70рушении питания, обусловленноde94м не099cдо02f9статком белка в пище40adво7e16м рационе099c (алипот1ec8ропноde94е ожир8b74ение печенc2a4и, зe38eаболевания же87e5лудо02f9чноde94-кишечноde94го тракта);
  • приa815 гене099cтических5096 деф9b86ектах ферме55bdнтов, участвующих5096 в жир8b74ово7e16м обмене099c (на9f70следствен6ceeные липидо02f9зы).

К на9f70стоящему времbc3dени в литературе на9f70коплены убедительные данные о важноde94й роли митоd2e3хондриальных дисфункций в па9541тогене099cзе ряда острых и хронических5096 зe38eаболеваний печ813fени. Митохондриальные дисфунe25cкции (ци219fтопатии) – гетерогенна9f70я г4a3eрупп19c0а системных расстройств, об17acусловленных мутациями митохондриальноde94го или9421 ядерноde94го геноde94ма, порc0a7ажающими преимуществен6ceeноde94 мышечную, не099cрвную, не099cрвноde94-мышечную си2accстемы, а такc85807c1же87e5 почки и печень. Существуют разноde94обaedfразные приa815чины, приa815во7e16дящие к мутациям мито-ДНК, в т.ч. связe38eанные с «ошибками» функционирования ДНК-1353полимераз и репараз 9f9aерменты синтезe38eа митохондриальноde94го геноde94ма). При8d6fчиноde94й мутаций могd0f2ут бытьd1ff п6f34овреждения не099cзe38eащищенноde94го гистона9f70ми и нитрона9f70ми митохондриальноde94го геноde94ма проду3907ктами перекисноde94го оedd4кисления липидо02f9в (ПОЛf0bd; перекись во7e16до02f9рода, гидроксильные радикалы). Мe216утации мито-ДНК представляют со1aedбой6a2a делеции различноde94го ра8b8cзмера. Репликация мито-ДНК пee40роисходит очень интенсивноde94 (в 10 раз бы0a15стрее01e9 ядерноde94й ДНК), что4b7f ведет к быстe256рому на9f70коплению мутаций [1ceba6, 17].

Серьезноde94е пораже87e5ние п4787ечени на9f70блюдается приa815 ряде си620dндромов с первичным пораж752dением митохондриальноde94й ДНК, приa815 митохондриальноde94й патологии с преимуществен6ceeным на9f70рушением β-ок7f41исления ЖК116b e20cтеатоз печенc2a4и, синдром Рея, остeaceрая токсическая жир8b74ов9a99ая дисe8c6трофия п4787ечени бер0d56еменных, пер72ebвичный били9421арный цирроз п4787ечени и др.). Эe5c7ти зe38eаболевания характеризeaffуются п9c43рогрессирующей гепатомегалией, на9f70рушением фунe25cкции п4787ечени и раз970bвитием призeaffна9f70ков печеноde94чноde94й не099cдо02f9статочноde94сти [18].

Митохондрии г162cепатоцитов играют важн3059ую роль в проcdbeцессах оedd4кисления ЖК116b и окислительноde94го фосфорили9421рования. Кажда5e21я митохондрия со1aedдержит 2–1937d0 молекул мито-ДНК. Пос9b9bкольку гепа8ea3тоциты богаты мит272fохондриями, можноde94 предполагать, что4b7f они являются одним9756 изeaff главных регу6548ляторов метаболизeaffма липидо02f9в п4787ечени [6, 19].

К осноde94вным биох466aимическим процессам, происходящим в митохdb94ондриях г162cепатоцитов и имеющим от1ec8ноde94шение к эне099cргообмену, от1ec8ноde94сятся ц15c9икл Кребса (ц15c9икл трикарбоноde94вых ки3944слот1ec8), окисление ЖК116b,9d84 карнитиноde94вый ц15c9икл, тcc79ранспорт электроноde94в в дыхательноde94й цепи и окислительноde94е фосфорили9421рование. Поступая в гепа8ea3тоциты, ЖК116b зe38eапускают процесс их5096 актив2ce4ации пут25b3ем обaedfразования ацеf694тил-КоА. Указe38eанный процесс пee40роисходит благодаря двум б5d46огатым эне099cргией ангидридным связ24c2ям АТФ. Активированные ЖК116b попадают в митохf7d2ондриальный матрикс в ви4214де ацилкарнитина9f70, являющего05dfся тран282aсмембрae6fанным переноde94счиком. Деградация ЖК116b пee40роисходит в м04bcатриксе митоd686хондрий г162cепатоцитов пут25b3ем реакций окислительноde94го ц15c9икла, приa815 кот1ec8орых пос4accледо02f9вательноde94 от1ec8щепляются С2-звен6ceeья в ви4214де ацетил-КоА (активированна9f70я уксусна9f70я ки3944слот1ec8а). Последо02f9вательноde94е от1ec8щепление ацетильных г4a3eрупп на9f70чина9f70ется с кар-боксильноde94го конца активированноde94й ЖК116b в положе87e5нии м7d2dежду С2 (α-атом) и С3 (β-атом). Пространствен6ceeноde94 и функциона9f70льноde94 β-ок6bbfисление ЖК116b тесноde94 связe38eаноde94 с цитратным ц15c9иклом и дыхательноde94й цепью1598, т.к. матрикс митоd686хондрий богат не099c тольк649bо белками, ноde94 и ферментами цитратноde94го ц15c9икла [20, 21].

Среди приa815чин «п2f97оддержания» стеатозe38eа п4787ечени приa815 Н6243АЖБП выделяют дефa7bcицит ферментов пероксисо1aedмальноde94го β-ок7f41исления ЖК116b,9d84 следствием чего05df явл598fяется на9f70копление дикарбоноde94вых ки3944слот1ec8. Это приa815во7e16дит к гиперактив2ce4ации геноde94в, регулирующих5096 экспрессию PPAc0b0Rγ, малоноde94во7e16го диальдегида (МДА1b64)2f77 и гидроксиноde94не099cна9f70ла. Н40e2арушения структурноde94-функциона9f70льноde94й организeaffации митоd686хондрий приa815 Н6243АЖБП вклю583dчают ультраструктурные на9f70рушения их5096 мембрae6fанноde94го аппа66e8рата, на9f70рушения сff67труктуры мито-ДНК, сниж8804ение активноde94сти комплекса дыхательноde94й цепи и β-ок7f41исления ЖК116b [1ceba6, 22–24].

Ультраструктурные на9f70рушения митохондриальноde94го аппа66e8рата обbf3bусловливают развитие функциона9f70льноde94й не099cдо02f9статочноde94сти митоd686хондрий и являются одним9756 изeaff патогене099cтических5096 факторов ра15beзвития НАС43b1П. Подтверждением морфологических5096 на9f70рушений г162cепатоцитов приa815 Н6243АЖБП служаc642т уb21aвеличение разм6191ера митохондриальноde94го аппа66e8рата со1aed зна9f70чительным его05df на9f70буханием, не099cзна9f70чительноde94е кb742оличество7e16 митоd686хондрий в пол0248е зрения, специфические паракристаллиноde94вые включения в митохондриальноde94м м04bcатриксе со1aed сниже87e5нноde94й плот1ec8ноde94стью, выявляемые приa815 электронноde94й микроскопии. Некот1ec8орые исследо02f9ватели п2f97одчеркивают, что4b7f именноde94 ультраструктурные на9f70рушения митохондриальноde94го аппа66e8рата обbf3bусловливают развитие функциона9f70льноde94й не099cдо02f9статочноde94сти митоd686хондрий, что4b7f явл598fяется одним9756 изeaff этиологических5096 факторов ра15beзвития НАС43b1П [24].

В сво7e16ю очереe555дь первична9f70я или9421 вторична9f70я митохондриальна9f70я дисфункция остается вded1ажным механизeaffмом ра15beзвития микровезикулярноde94го стеатозe38eа, приa815 кот1ec8ором на9f70рушения митохондриальноde94го β-ок7f41исления не099cэтерифицированных ЖК116b приa815во7e16дят к аккумуляции их5096 в п4787ечени и этерификации в Т0ddfГ, кот1ec8орые на9f70капливаются в гепа8ea3тоцитах в ви4214де вкраплений [25, 26]0cc4. В то же87e5 время к формиf214рованию крупноde94капельноde94го стеатозe38eа приa815во7e16дит на9f70рушение со1aedбствен6ceeноde94 сff67труктуры мито-ДНК, кот1ec8орое може87e5т бытьd1ff связe38eаноde94 как09d2 с на9f70следствен6ceeным дефек114aтом и случайноde94й дел3e33ецией, такc858 и со1aed встраиванием ана9f70логов нуклеозидо02f9в. Торможе87e5ния митохондриальноde94го дf412ыхания у пациae50ентов с зe38eаболеваниями п4787ечени служаc642т приa815чиноde94й во7e16зникноde94вен6ceeия у них5096 призeaffна9f70ков печеноde94чноde94й не099cдо02f9статочноde94сти. Некот1ec8орые а783bвторы в качесdd20тве одноde94й изeaff приa815чин мито-ондриальноde94й дисфунe25cкции приa815 НАС43b1П рассматривают повы37d3шение прони9879цаемости внутренне099cй мембрae6fаны митоd686хондрий дл2499я ионоde94в кальция.

При8d6f ст067cеатозе печень умеренноde94 увеличена9f70, имее01e9т дряблую конси440fстенцию, а поверхноde94сть на9f70 разрезе выглядит гла6158дкой и тускло-же87e5лтой. На5322 на9f70чальных стадиях пораже87e5ния п4787ечени изeaffме-не099cния г162cепатоцитов о3237тмечаются в зоне099c трех, в м22d0еньшей степени – в зоне099c двух печеноde94чных ацинусо1aedв, что4b7f указ89a2ывает на9f70 роль гипокf043сического фd050актора в развcb24итии стеатозe38eа. На5322 поздних5096 стадиях процесса жир8b74ов9a99ая инфильтрация имее01e9т ди378cффузный характер, выявляются жир8b74овые кисты, во7e16круг них5096 во7e16з3b1dникает кле6780точна9f70я рca6bеакция и от1ec8мечается р618eазрастание со1aedединительноde94й ткани. Стe257еатоз смешанноde94го типа слеf759дует классифицировать как09d2 меa824лкокапельный, т.к. пос4accледний прогноde94стически более01e9 не099cблагоприa815ятен.

Стe257еатоз п4787ечени може87e5т прот1ec8екать в остро4862й или9421 хронической форм8ba1е. Острое течение стеатозe38eа може87e5т прово7e16цировать проя4ab3вления печеноde94чноde94й не099cдо02f9статочноde94сти и приa815во7e16дить к ле6780тальноde94му исходу (остeaceрая жир8b74ов9a99ая дисe8c6трофия п4787ечени бер0d56еменных, синдром Рея), а приa815 более01e9 благоприa815ятноde94м исходе зe38eаболевания – переходить в хроaad4ническую форму. Ана9f70лизeaff клинических5096 проявлений НАС43b1П указ89a2ывает на9f70 то, что4b7f не099cзe38eависимо от1ec8 эт5808иологии зe38eаболевания на9f70 пер9431вый план выходят явле875eния митохондриальноde94й ци2749топатии – повышенна9f70я усталость, а48e9стенический синдром, на9f70рушения сна9f70, псих5096оэмоциона9f70льна9f70я лабильноde94сть, мышечна9f70я слабость, не099cпереноde94симость физeaffических5096 на9f70грузок, склонноde94сть к тахикардии, на9f70рушения мот1ec8орики же87e5лудо02f9чноde94-кишечноde94го тракта, сf9b1ахарный диабет и др.

К осо1aedбенноde94стям на9f70рушений эне099cргетического обмена9f70 у данноde94й катего05dfрии больa939ных от1ec8ноde94сится их5096 комплексноde94сть и высо1aedкая вероятноde94сть одноde94временноde94го выявле875eния в различных органа9f70х и системах. Клиc2ebнические проя4ab3вления жир8b74ов77c1ой иa5b9нфильтрации п4787ечени зe38eависят от1ec8 мо418bрфологической формы ее01e9 пораже87e5ния. Для крупноde94капельноde94го ожир8b74ения чаще характерноde94 бессимптомноde94е течение. Иноde94гда от1ec8 такc858243aих5096 пациae50ентов во7e16зможны жалобы на9f70 тяже87e5сть и не099cприa815ятные ощущения или9421 больa939 в право7e16м п2f97одреберье, усили9421вающиеся приa815 движе87e5нии, что4b7f може87e5т бытьd1ff обусловленоde94 изeaffбыточным на9f70коплением жир8b74а в печ813fени. Больные жалуются на9f70 не099cпереноde94симость жир8b74ноde94й пищи,74a2 общую слабость, б5ed1ыструю утомляе-мость, раздражительноde94сть, сниж8804ение работ1ec8оспосо1aedбноde94сти.

При8d6f мелкокапельноde94м ожир8b74ении зe38eабо8501левание може87e5т проявляться повышенноde94й утомляемостью, тошноde94той, рвот1ec8ой, же87e5лтухой, обмороками, гипот1ec8ензией, кожными геморрагиями, на9f70рушением функций почек. Перечисленна9f70я симптоматика связe38eана9f70 не099c тольк649bо с пораж752dением печенc2a4и, поскольку липc680иды могd0f2ут такc85807c1же87e5 на9f70капливаться в кана9f70льцах поf986чек, миокарде, головноde94м мозгfeedе и п2f97одже87e5лудо02f9чноde94й же87e5лезе [9].

Диагноde94стика Н6243АЖБП

Для НАС43b1П приa815 лабораторноde94м исследо02f9вании характерноde94 от1ec8сутствие биохимической активноde94сти ферме55bdнтов, ноde94 в ряде случаев на9f70блюдается минимальноde94е повы37d3шение активноde94сти алани-ноde94во7e16й (АлАТ) и аспарагиноde94во7e16й (АсАТ) аминоde94трансфераз (индекс АсАТ/АлАТ не099c превышает 2), щелочноde94й фосфатазы и γ-глутамилтрансферазe38eа; гипертриглицеридемия, гиперхолесте-рине099cмия; гипеec27ргликемияна9f70рушение толерантноde94сти к глюкозе или9421 сf9b1ахарный диабет 2 типа. С вне099cдрением в клиническую практ9510ику со1aedвременных инструментальных методо02f9в обследо02f9вания появилась во7e16зможноde94сть не099cинвазивноde94й диагноde94стики стеатозe38eа печенc2a4и, что4b7f п775aослужило ноde94вым толчком к интенсивноde94му изeaffучению данноde94го со1aedстояния. Визeaffуализeaffационные ме5f7fтоды диагноde94стики позво7e16ляют выяв7c0fлять призeaffна9f70ки стеатозe38eа, ис5eb3ключать проя4ab3вления стеатог638aепатита, фиброзe38eа и циррозe38eа печ813fени. На5322иболее01e9 информативным методо02f9м диагноde94стики стеатозe38eа приa815 Н6243АЖБП явл598fяется пункционна9f70я биопсия печ813fени. Одна9f70ко, со1aedгласноde94 различным м7d2dеждуна9f70родным стандартам, биопсия не099c обязe38eательна9f70, т.к. жир8b74ов9a99ая дисe8c6трофияэb584то понятие дина9f70миче-ское e20cтеатоз може87e5т активироваться или9421 п2f97одвергаться обратноde94му раз2a26витию, иметь от1ec8ноde94сительноde94 ди378cффузный или9421 очаговый харак042cтер). Пос9b9bкольку биоптат п4787ечени от1ec8ражает морфологию ее01e9 ограниченноde94го участка, эb584то делает трактовку гистологических5096 данных до02f9статочноde94 условноde94й. Если призeaffна9f70ть мо4933рфологическое исследо02f9вание п4787ечени обязe38eательным диагноde94стическим критерием, его05df нужноde94 прово7e16дить до02f9статочноde94 ча011bсто, ноde94 сама89e4 процедура чревата осложне099cниями. На5322 сего05dfдняшний день5f53 жир8b74ов77c1ой гепатоз чет0b77ко диагноde94стируют приa815 п816aомощи Фибромакс-теста, ультразвуково7e16го исследо02f9вания (УЗИ) и компьютерноde94й томографии (КТb540). Такc211, Фибромакс-тест используют дл2499я вcb5bерификации степени выраже87e5нноde94сти не099cкрово7e16спалительных изeaffмене099cний на9f70 фоне099c хронических5096 зe38eаболеваний печ813fени. Он вк9f05лючает оцеcceeнку активноde94сти про7922цесса, оf788пределение стадиa1a3и фиброзe38eа и тяже87e5сти зe38eаболевания стеа1cffтозом и стеаdce1тогепатитом. УЗИ п4787ечени поз309cво7e16ляет верифицировать на9f70ли07c5чие гепатf6c4омегалии, косвен6ceeноde94 оценить степеe271нь выра-же87e5нноde94сти стеатозe38eа, а такc85807c1же87e5 выявить призeaffна9f70ки формирования портальноde94й гипер2f78тензии. Призeaffна9f70ками Н6243АЖБП приa815 УЗИ могd0f2ут бытьd1ff гепатомегалия и спленоde94мегалия, на9f70рушение визeaffуализeaffации печеноde94чных вен6cee, дистальноde94е зe38eатухание эхо-сигна9f70ла, изeaffмене099cние гиперэхогенноde94сти паренхимы печенc2a4и, на9f70рушение визeaffуализeaffации диафрагмальноde94го кон2288тура, изeaffмене099cние ангиоархитектоники печеноde94чных вен6cee, расширение диc644аметра во7e16рот1ec8ноde94й вен6ceeы. КТb540 п4787ечени такc85807c1же87e5 на9f70правлена9f70 на9f70 косвен6ceeную оцеcceeнку степени стеатозe38eа. В целом КТb540 мене099cе информативна9f70, чем7c42 УЗ13aaИ, приa815 диффузных пораже87e5ниях печенc2a4и, одна9f70ко она9f70 явл598fяется методо02f9м выбор23ddа дл2499я вcb5bерификации пораже87e5ний печ813fени. Осноde94вные призeaffна9f70ки Н6243АЖБП приa815 КТb540: сниж8804ение рентгеноde94логической плот1ec8-ноde94сти п4787ечени на9f70 310f0–5 HU (ноde94рма – 50–75 HU); более01e9 высо1aedкая рентгеноde94логическая плот1ec8ноde94сть селезенки, чем7c42 печенc2a4и, а такc85807c1же87e5 внутрипеченоde94чных со1aedсудо02f9в, во7e16рот1ec8ноde94й и нижне099cй полой вен6cee по сравне099cнию с плот1ec8ноde94стью печеноde94чноde94й ткаd93cни; пересечение ноde94рмальными кровеноde94сными со1aedсудами п4787ечени зон21e0 пониже87e5нноde94й рентгеноde94контрастноde94сти, что4b7f считается характерным призeaffна9f70ком очагово7e16й жир8b74ов77c1ой ди0250строфии. Индекс м74b6ассы тел9d6bа выступает в качесdd20тве единствен6ceeноde94го не099cзe38eависимого фd050актора дл2499я оцеdebdнки жир8b74ов77c1ой иa5b9нфильтрации п4787ечени [1, 2, 27].

Ведущий клинический призeaffна9f70к жир8b74ово7e16го гепатозe38eа – гепатомегалия, печень умеренноde94 увеличена9f70, консистенция ее01e9 умеренноde94й плот1ec8ноde94сти (плот1ec8ноde94 эластична9f70я или9421 тестоc994ватая), край зe38eакруглен (иноde94гда острый), поверхноde94сть гладa2ddкая, приa815 пальпации умеренноde94 болезне099cнна9f70я. По на9f70шим данным, приa815 осмот1ec8ре пациae50ентов с НАС43b1П гепатомего05dfлия выявлена9f70 в 75% случаев. Кроf272ме того, диагноde94стика зe38eаболевания предполагает исключение осноde94вных печеноde94чных ноde94зологических5096 форм:

  • алкогольноde94е пораже87e5ние п4787ечени;
  • вирусноde94е пораже87e5ние (В, С, D, TTV);
  • болезни Вильсо1aedна9f70–Коноde94валова;
  • врожденна9f70я не099cдо02f9статочноde94сть α1-антитрипсина9f70;
  • гемохроматоз;
  • аутоиммунный гепатит;
  • лекарствен6ceeный гепатит (лекарствен6ceeный ана9f70мне099cз и от1ec8мена9f70 во7e16зможноde94го препарата, формирующего05df липопрот1ec8еины промежуточноde94й плот1ec8ноde94сти [8, 27].

Выявление митохондриальноde94й ци2749топатии

Современна9f70я диагноde94стика митохондриальноde94й ци2749топатии прово7e16дится с испо12e7льзованием хроматомасс-спектрометрии, электронноde94-оптического, гис484cтохимического исследо02f9ваний биопсионноde94го мb02aатериала и пр. Обследо02f9вание пациae50ентов с подо02f9зрением на9f70 митохондриальную цитопb767атию вк9f05лючает исследо02f9вание уровне099cй лактата, пирувата, кетоноde94вых тел, их5096 со1aedот1ec8-ноde94шения на9f70тощак и пос4accле различных на9f70грузок; оf788пределение аминоde94ки3944слот1ec8ноde94го со1aedстава кров3984и и мочи; оf788пределение со1aedдержания ЖК116b,9d84 сd83aпектра липидо02f9в и фосфолипидо02f9в, общего05df и сво7e16бодноde94-го карнитина9f70, продуктов ПОЛf0bd в кров3984и. Доf696ступными и информативными дл2499я дина9f70мической оцеdebdнки интенсивноde94сти аэробных окислительных процессо1aedв в организeaffме оказe38eались цитохимические тесты на9f70 активноde94сть сукцина9f70тдегидрогена9f70зы лиc4e9мфоцитов периферической кров3984и. Хар3135актерными гистологическими призeaffна9f70ками митоd2e3хондриальных расстройств приa815 свето71abво7e16й микроскопии с приa815мене099cнием различных методо02f9в окрdadbаски служаc642т на9f70ли07c5чие «e347рваных» (шероховатых) красных во7e16л6b4bокон (RRF) в биba3bоптатах мышц, на9f70копление гликогена9f70 и липидо02f9в, ат8d34рофия, вакуолизeaffация и перер1169аспределение во7e16л6b4bокон 1-го и 2-го тa3beипов, дефa7bcицит митоd2e3хондриальных ферментов ц15c9икла Кребса и дыхательноde94й цепи (цd732итохром С-оксидазe38eа, сукцина9f70тдегидрогена9f70зe38eа, НАД-Н-оксиредуктазe38eа и др.), не099cкрозы еf7b6диничных или9421 мелких5096 г4a3eрупп мышечных во7e16л6b4bокон, эпит1caaелиальных кле6780ток [26]0cc4.

На5322ми были обследо02f9ваны 40 пациae50ентов с Н6243АЖБП на9f70 стадиa1a3и стеатозe38eа. Для вcb5bерификации митохондриальноde94й дисфунe25cкции п0edcациентам прово7e16дилась биопсия п4787ечени с пос4accледующей электронноde94й микроскопией биоптата, а такc85807c1же87e5 оцен6d66ка липидноde94го обмена9f70 и оцен6d66ка активноde94сти ферментноde94го и субстратноde94го звен6ceeьев антиоксидантноde94й си2accстемы. Выбор критеdacbриев оцеdebdнки осуществлялся с учетом на9f70иболее01e9 ча011bсто встречаемых изeaffмене099cний, во7e16зникающих5096 приa815 митохондриальноde94й дисфунe25cкции [6, 28]. При8d6f ана9f70лизeaffе данных электронноde94й микроскопии больa939ных Н6243АЖБП на9f70ми были в60e4ыявлены изeaffмене099cния, зe38eахватывающие все2b88 органе099cллы цитоплазмы с раз970bвитием в них5096 процессо1aedв дистрофии и деструкции.

В строении митоd686хондрий на9f70блюдаются следующие изeaffмене099cния: на9f70бухание или9421 мелa5b6козернистая гомогенизeaffация внутренне099cго мат6672рикса, фрагментация и редук5380ция крист, частичноde94е р7193азрушение на9f70ружноde94й мембрae6fаны и от1ec8сутствие призeaffна9f70ков делb402ения. Также87e5 от1ec8мечается умеc030ньшение со1aedдержания гранулярноde94й эндо02f9плазматической сети в кле6780тках. Она9f70 расположе87e5на9f70 вблизeaffи митоd686хондрий и представлена9f70 единичными корот1ec8кими кана9f70льцами и/или9421 вакуолями. Кроf272ме того, в цитоfb9fплазме резко сниже87e5ноde94 со1aedдер3716жание сво7e16бодных рибосо1aedм (полисо1aedм) и гликогена9f70, иноde94гда до02f9 полноde94го их5096 исчезноde94вен6ceeия. В цитоfb9fплазме со1aedдержатся мноde94гочисленные липb403идные включения в ви4214де капель различноde94го разм6191ераот1ec8 мелких5096 до02f9 очень крупн4ac4ых, зe38eанимающих5096 больa939шую чaf52асть кле6780тки, а такc85807c1же87e5 встречаются остаточные тел7e5bьца, миэлиноde94подо02f9бные сff67труктуры и вторичные лизeaffосо1aedмы. Всеd495 эти изeaffмене099cния в гепа8ea3тоцитах сви4214детельствуют о на9f70рушении в них5096 эне099cргетической, синтетической и пластической функций, что4b7f приa815во7e16дит к гибc6d7ели части органе099cлл и появлению в цитоfb9fплазме зна9f70чительных участков, кот1ec8орые выглядят оптически пf2eaустыми (см. рисуноde94к).

Кроf272ме того, приa815 изeaffучении липидноde94го сd83aпектра кров3984и у и998aсследуемых были в60e4ыявлены на9f70рушения показe38eателей липидо02f9граммы в ви4214де повышения конц37d1ентрации общего05df ХС (ОХСbbaf; р<0,05), ТГ (р<0,05), ХС ЛПОНПeadd (р<0,05), ХС липопрот1ec8еиноde94в низeaffкой плот1ec8ноde94сти (ЛПНП; р<0,05) и сниже87e5ния конц37d1ентрации ХС липопрот1ec8еиноde94в высо1aedкой плот1ec8ноde94сти (ЛПВП; р<0,05). При8d6f феноde94-типировании дисл0e0cипидемии до02f9стоверноde94 чаще выя4092влялся 11б- и 143c41 типы в со1aedчетании со1aed сни52e9же87e5нием ур22d2овня ХС ЛПВП d750абл. 1).

Известноde94, что4b7f ПОЛf0bd приa815во7e16дит к повреждению мембрae6fан митоd686хондрий, не099cкрозу и апоптозу г162cепатоцитов. А7741льдегиды – продукт ПОЛf0bd, спосо1aedбны активировать зв4ea7ездчатые кле6780тки печенc2a4и, явbe99ляющиеся осноde94вными продуцентами коллагена9f70, а такc85807c1же87e5 вызывd329ать перекрестноde94е связывание цитокератиноde94в с формированием теле841cц Мэллори и стимуfb04лировать хемот1ec8аксис не099cйтрофилов. Кроf272ме того, ПОЛf0bd приa815во7e16дит к высво7e16бождению МДА1b64 и m-гидроксиноde94не099cна9f70ла, и4d5dндуцирует обaedfразование ряда цитокиноde94в: фd050актора не099cкрозe38eа опухо6e4eли α, ткане099cво7e16го фd050актора роста Р), не099cкот1ec8орых интерлейкиноde94в.

У больa939ных осноde94вноde94й г4a3eруппы на9f70блюдались изeaffмене099cния, хар1314актерные дл2499я окислительноde94го стb7a2ресса, проявbe99ляющиеся сни52e9же87e5нием активноde94сти ферментноde94го и субстратноde94го звен6ceeьев антиоксидантноde94й си2accстемы (АОС), на9f70рушениями в окислительноde94-во7e16сстаноde94вительноde94м гомеостазе тиолдисульфидноde94й си2accстемы d750абл. 2). Об эb584том сви4214детельство7e16вали низeaffкие величины общего05df (р<0,01), низeaffкомолекулярноde94го (р<0,01) и белково7e16го (р<0,01) тиолдисульфидных коэффициентов 2970ДК). Ана9f70лизeaff со1aedстояния ферментноde94го звена9f70 АОС сыво7e16рот1ec8ки кров3984и выявил угне099cтение активноde94сти супероксиддисмутазы (a2c1СОД; р<0,01) и каталd67dазы (КАТ; р<0,01). Обна9f70руже87e5нные на9f70рушения происходили9421 на9f70 фоне099c увеличения ур22d2овня МДА1b64 (р<0,01).

По данным ли91ebтературы, в ряде исследо02f9ваний была устаноde94влена9f70 прямаfc00я (детергентный эффект, геноde94токсичноde94сть) и опосредо02f9ванна9f70я (ПОЛf0bd, гидроперекиси липидо02f9в, дик9a4bарбоксильные ЖК116b,9d84 этерифицированные ЖК116b,9d84 изeaffомеры полине099cна9f70сыщенных ЖК116b) токсичноde94сть ЖК116b,9d84 приa815во7e16дящая к ингибированию K+/N0ce5a+-АТФазы, угне099cтению гликолизeaffа, раbd3aзобщению окислительноde94го фосфорили9421рования, активизeaffации путей утилизeaffации изeaffбытка ЖК116b пут25b3ем во7e16вле7074чения в процесс PP1b4fARα. Следо02f9вательноde94, уb21aвеличение пb14dоступления ЖК116b в печеноde94чные кле6780тки, сниж8804ение скороedd3сти β-ок7f41исления ЖК116b,9d84 повы37d3шение синтезe38eа ЖК116b в митохdb94ондриях, сниж8804ение синтезe38eа или9421 секре-ции ЛПОНПeadd являются механизeaffмами, спосо1aedбствующими на9f70коплению жир8b74а в гепа8ea3тоцитах [22, 28].

Алгоритм лече8001ния Н6243АЖБП

В пер9429вую очереe555дь теb0b1рапия Н6243АЖБП до02f9лжна9f70 бытьd1ff на9f70правлена9f70 на9f70 фактоeb3aры, спосо1aedбствующие ее01e9 раз93f1витию и прогрессированию, а такc85807c1же87e5 на9f70 коррf104екцию ассо1aedциированных метаболических5096 и митоd2e3хондриальных на9f70рушений. Осноde94вноde94й целью терcc7eапии Н6243АЖБП явл598fяется умеc030ньшение выраже87e5нноde94сти стеатозe38eа, предо02f9твращение пр741aогрессирования зe38eаболевания и сниж8804ение риска се6652рдечноde94-со1aedсудистых осложне099cний, а такc85807c1же87e5 ко32c7ррекция митохондриальноde94й дисфунe25cкции. Важноde94 вести активный обaedfраз жизeaffни, контролировать вес,d818 уровен6ceeь глюкозы в кров3984и, от1ec8казe38eаться от1ec8 вредных приa815вычек, коррc634ектировать липидный профиль и кишечный микробиоценоde94з, а такc85807c1же87e5 не099cобходима адекватна9f70я теb0b1рапия со1aedпутствующих5096 зe38eаболеваний и от1ec8мена9f70 гепатот1ec8оксичных лекарствен6ceeных препd411аратов [1, 2, 6].

Пос9b9bкольку НАС43b1П от1ec8ноde94сят к зe38eаболеваниям печенc2a4и, тесноde94 связe38eанным с на9f70рушениями эне099cргетического обмена9f70, осноde94во7e16й эне099cргот1ec8ропноde94й терcc7eапии до02f9лжноde94 бытьd1ff полноde94ценноde94е качествен6ceeноde94е питание. Дрdac8угим вded1ажным фактором лече8001ния явл598fяется ко32c7ррекция м74b6ассы тел9d6bа с испо12e7льзованием как09d2 диеты2df4, такc858 и физeaffической активноde94сти.

Необходимо огра7400ничить пот1ec8ребление жир8b74ов на9f70 20–30%, уменьшить в рационе099c кb742оличество7e16 поваренноde94й со1aedли и проду551eктов, богатых ХС, полноde94стью исключить субпродукты, сырок41dbопченые колбасные изeaffделия, яичн73fbый же87e5лток, икру, мясо1aed и молочную прод5285укцию с высо1aedкd7ccим со1aedдер3716жанием жир8b74а. Также87e5 изeaff пищево7e16го рациона9f70 до02f9лжны бытьd1ff исключены жаре1051ные и приa815гот1ec8овленные во7e16 фритюре блюда. Пацие30e9нтам с на9f70рушенноde94й толерантноde94стью к глюкозе и сниже87e5нноde94й чувствительноde94стью кле6780точных рецепторов к инс151dулину рекомендуется от1ec8казe38eаться от1ec8 простых и огра7400ничить пот1ec8ребление сложных углево7e16до02f9в.

Важноde94 упот1ec8реблять не099c мене099cе 15 г кле6780тчатки, а такc85807c1же87e5 продукты, бо201dгатые витамина9f70ми А и Е. Помимо диеты2df4 не099cобходимы как09d2 ми0698нимум 30–40 минут еже87e5дне099cвных аэробных физeaffических5096 на9f70грузок: плавание, ходьба, гимна9f70стический зe38eал. Физeaffическая активноde94сть сама89e4 по себе9dc3 снижает инсулиноde94резистентноde94сть и улучшает качество7e16 жизeaffни [2, 29]. Постепенноde94е умеc030ньшение м74b6ассы тел9d6bа на9f70 0,5–1,0 кгf39b в не099cделю со1aedпрово7e16ждается положительноde94й дина9f70микой клf8e3инико-лабораторных показe38eателей и мо418bрфологической картины печ813fени. Одна9f70ко приa815 быстром сниже87e5нии м74b6ассы тел9d6bа може87e5т на9f70блюдаться на9f70растание гистологических5096 изeaffмене099cний, характерных дл2499я стеатозe38eа. Неэффективноde94сть не099cмедикаментозных методо02f9в лече8001ния служи2ec2т показe38eанием к на9f70зна9f70чению фармакот1ec8ерапии, на9f70правленноde94й на9f70 сниж8804ение м74b6ассы тел9d6bа [2, 11, 30, 31].

Медикаментозноde94е лечение Н6243АЖБП прово7e16дят в следующих5096 на9f70правлениях:

  • ко32c7ррекция инсулиноde94резистентноde94сти: метмоaca3рфин, пиоглитазон21e0;
  • ко32c7ррекция гиперлипидемии: ингибиторы ГМК576f-КОА редуктазы – стfe3bатины, произeaffво7e16дные фиброево7e16й ки3944слот1ec8ы (фибраты), никот1ec8иноde94вая ки3944слот1ec8а, секвестранты же87e5лчных кис-лот1ec8;
  • лечение окислительноde94го стресса: витамин Е, урсо1aedдеоксих5096олевая ки3944слот1ec8а, эссc8d4енциальные фосфолипc680иды, сили9421марин, метадо02f9ксин;
  • во7e16сстаноde94вление на9f70рушений микробиоценоde94зe38eа кишечника: антибиот1ec8ики, с пос4accледующим на9f70зна9f70чением про-, пре-, сим-,5e27 син- и метабиот1ec8иков;
  • ко32c7ррекция митохондриальноde94й ци2749топатии (L-карнитин, коэfff7нзим Q10);
  • ноde94рмализeaffация фунe25cкции и сff67труктуры п4787ечени – гепатопрот1ec8екторы.

В зe38eависимости от1ec8 химической сff67труктуры и происхождения гепатопрот1ec8екторы п2f97одразделяются на9f70 следующие г4a3eруппы:

  1. Препараты, со1aedдержащие естествен6ceeные или9421 п9fefолусинтетические флаво7e16ноde94иды расторопши, в пер9429вую очереe555дь сили9421марин (Ка7408рсил, Гепабене099c и др.).
  2. Препараты, со1aedдержащие естествен6ceeные или9421 п9fefолусинтетические флаво7e16ноde94иды других5096 растеfd68ний (Хофитол, ЛИВ-52 и др.).
  3. Органоde94препараты живот1ec8ноde94го происхождения (Пр22f3огепар, Гепатосан).
  4. Препараты, со1aedдержащие эссc8d4енциальные фосфолипc680иды (Гепагард Актив, Ре9534золют и др.).
  5. Препараты разных г4a3eрупп: аминоde94ки3944слот1ec8ы и их5096 произeaffво7e16дные (Метадо02f9ксил, Оde46рнитин), урсо1aedдеоксих5096олевая ки3944слот1ec8а (Урсо1aedфальк).

Для повышения эффективноde94сти лече8001ния больa939ных Н6243АЖБП показe38eаноde94 использование препd411аратов различных г4a3eрупп с разным механизeaffмом дf984ействия как09d2 в моноde94терcc7eапии, такc858 и в комбина9f70ции [11, 32–35]

Пос9b9bкольку выраже87e5нноde94сть патологического процесса в п4787ечени связe38eана9f70 с эффективноde94стью аэробноde94го оedd4кисления в печеноde94чных кле6780тках, параллельноde94 с изeaffмене099cнием образe38eа жизeaffни, приa815емом лекарствен6ceeных препd411аратов не099cобходимо прово7e16дить коррf104екцию митохондриальноde94й дисфунe25cкции.

Что касается лече8001ния митоd2e3хондриальных на9f70рушений приa815 Н6243АЖБП, обычноde94 оноde94 прово7e16дится по двум на9f70правлениям:

  • повы37d3шение эффективноde94сти эне099cргетического обмена9f70 в тd62fканях (тиамин, рибофлавин, никот1ec8ина9f70мид, L-карнитин, коэfff7нзим Q3ac510, витамин С, цd732итохром С и др.);
  • предупреждение п6f34овреждения митоd2e3хондриальных мембрae6fан сво7e16бодными радикалами с помоf050щью антиоксидантов (витамин Е, α-липоевая ки3944слот1ec8а) и мембраноde94прот1ec8екторов.

Лечение такc85807c1же87e5 вк9f05лючает использование альтерна9f70тивных источников эне099cргии (креатина9f70 моноde94гидрат) и сниж8804ение ур22d2овня лактата (дих5096лорацетат) [1ceba6, 20, 31].

Заключение

Отсутствие единоde94го пр5a9eедставления о сути процессо1aedв, происходящих5096 приa815 Н6243АЖБП, скудноde94сть клинической сим993cптоматики, ограниченные во7e16зможноde94сти сво7e16евременноde94й диагноde94стики обу-словливают ин0f2eтерес врачей различных специальноde94стей к поиску реш98edений эb584той проблемы. В на9f70шем исследо02f9вании устаноde94влена9f70 зна9f70чимая роль митохондриальноde94й дисфунe25cкции в развcb24итии стеатозe38eа у больa939ных Н6243АЖБП, что4b7f п2f97одтвержденоde94 данными электронноde94й микр97a1оскопии, липидо02f9граммы и оцеdebdнки ПОЛf0bd. Пос9b9bкольку стеа1cffтоз явл598fяется определяющим эт8996апом в процессе пр741aогрессирования зe38eаболевания, подо02f9бные хар1314актерные изeaffмене099cния не099cобходимо учитыf112вать приa815 со1aedставлении плана9f70 диагноde94стики и алго69bdритма лече8001ния больa939ных Н6243АЖБП.

Список литературы

1. Лазебник Л.Б., Дуданова О.П., Радченко В.Г. Неалкогольная жировая болезнь печени: клиника, диагностика, лечение. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2015;119(7):85–96.

2. Селиверстов П.В. Неалкогольная жировая болезнь печени: от теории к практике. Архив внутренней ме-дицины. 2015;1(21):19–26.

3. Щекина М.И. Неалкогольная жировая болезнь печени. Consilium Medicum. 2009;11(8):37-9.

4. Angulo P., Lindor K.D. Non-alcoholic fatty liver disease. J. Gastroenterol. Hepatol. 2002;17(Suppl. 1):186–90.

5. Neuschwander-Tetri B.A., Caldwell S.H. Non-alcoholic steatohepatitis: summery of an AASLD Single Topic Con-ference. Hepatology. 2003;37:1202–19.

6. Радченко В.Г. Шабров А.В., Зиновьева Е.Н., Ситкин С.И. Заболевания печени и желчевыводящих путей. СПб.., 2011. 526 с.

7. Павлов Ч.С., Ивашкин В.Т. Биопсия печени: методология и практика сегодня. Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2006;16(4):65–78.

8. Павлов Ч.С., Золоторевский В.Б., Ивашкин В.Т. и др. Возможность обратимости цирроза печени (клинические и патогенетические предпосылки). Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2006;16(1):20–9.

9. Brunt E.M. Non-alcoholic steatohepatiatis. Semin. Liver. Dis. 2004;24:3–20.

10. Tandra S., Yeh M.M., Brunt E.M., Vuppalanchi R., Cummings O.W., Unalp-Arida A., Wilson L.A., Chalasani N. Presence and significance of microvesicular steatosis in nonalcoholic fatty liver disease. J. Hepatol. 2011;55:654–59.

11. Селиверстов П.В. Ожирение как фактор риска развития сердечно-сосудистых осложнений на фоне неалкогольной жировой болезни печени. Медицинский альманах. 2016;1(41):61–3.

12. Adams L.A., Lymp J.F., St Sauver J., Sanderson S.O., Lindor K.D., Feldstein A., Angulo P. The natural history of nonalcoholic fatty liver disease: a population based cohort study. Gastroenterology. 2005;129:113–21.

13. Bedogni G., Miglioli L., Masutti F., Tiribelli C., Marchesini G., Bellentani S. Prevalence of and risk factors for nonalcoholic fatty liver disease: the Dionysus nutrition and liver study. Hepatology. 2005;42:44–52.

14. Donnelly K.L., Smith C.I., Schwarzenberg S.J., Jessurun J., Boldt M.D., Parks E.J. Sources of fatty acids stored in liver and secreted via lipoproteins in patients with nonalcoholic fatty liver disease. J. Clin. Invest. 2005;115;1343–51.

15. Niemela O., Parkkila S., Yla-Herttuala S., Villanueva J., Ruebner B., Halsted C.H. Sequential acetaldehyde pro-duction, lipid peroxidation and fibrogenesis in micro pig model of alcohol-induced liver disease. Hepatology. 1995;22:1208–14.

16. Morino K., Petersen K.F., Shulman G.I. Molecular mechanisms of insulin resistance in humans and their potential links with mitochondrial dysfunction. Diabetes. 2006;55 (Suppl. 2):S9–S15.

17. Park S.H. Nonalcoholic steatohepatitis: pathogenesis and treatment. Korean J. Hepatol. 2008;14(1):12–27.

18. Santamaria E., Avila M.A., Latasa M.U., Rubio A., Martin-Duce A., Lu S.C., Mato J.M., Corrales F.J. Functional proteomics of nonalcoholic steatohepatitis: Mitochondrial proteins as targets of S-adenosylmethionine. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2003;100(6):3065–70.

19. Younossi Z.M. Review article: current management of nonalcoholic fatty liver disease and nonalcoholic steato-hepatitis. Aliment. Pharmacol. Ther. 2008;28(1):2–12.

20. Mark N., de Alwis W., Day C.P. Current and future therapeutic strategies in NAFLD. Curr. Pharm. Des. 2010;16(17):1958–62.

21. Medina J., Moreno-Otero R. Pathophysiological basis for antioxidant therapy in chronic liver disease. Drugs. 2005;65(17):2445–61.

22. Chang C.Y., Argo C.K., Al-Osaimi A.M., Caldwell S.H. Therapy of NAFLD: Antioxidants and Cytoprotective Agents. J. Clin. Gastroenterol. 2006;40:S51–S60.

23. Mehta K., Van Thiel D.H., Shah N., Mobarhan S. Nonalcoholic fatty liver disease: pathogenesis and the role of antioxidants. Nutr. Rev. 2002;60(9):289–93.

24. Musso G., Gambino R., Cassader M. Nonalcoholic fatty liver disease from pathogenesis to management: an up-date. Obes. Rev. 2010;11(6):430–45.

25. Green D.R., Kroemer G. The pathophysiology of mitochondrial cell death. Science. 2004;305:626–29.

26. Клембовский А.И., Сухоруков В.С. Учение о митохондриальной патологии в современной медицине. Материалы I Всероссийской конференции «Клинические и патогенетические проблемы нарушений клеточной энергетики». М., 1999. С. 28–30.

27. Селиверстов П.В., Приходько Е., Радченко В., Орешко Л., Ситкин С., Адылов Ш., Юрькевич Ю., Супильникова О. Пути верификации неалкогольной жировой болезни печени. Врач. 2015;10:53–5.

28. Стельмах В.В., Радченко В.Г., Козлов В.К. Метаболические корректоры на основе янтарной кислоты как средства патогенетической терапии при хронических вирусных гепатитах. Тер. архив. 2011;2:67–71.

29. Reaven G.M. Role of insulin resistance in human disease. Diabetes. 1988;37(12):1595–1607.

30. Hickman I.J., Jonsson J.R., Prins J.B., Ash S., Purdie D.M., Clouston A.D., Powell E.E. Modest weight loss and physical activity in overweight patient with chronic liver disease result in suctaned improvements in alanine aminor ransferase, fasting insulin, and guality of life. Gut. 2004;53:413–19.

31. Bugianesi E., Gentilcore E., Manini R., Natale S., Vanni E., Villanova N., David E., Rizzetto M., Marchesini G. A randomized controlled trial of metformin versus vitamin E or prescriptive diet in nonalcogolic fatti liver disease. Am. J. Gastroenterol. 2005;100(5):1082–90.

32. Uygun A., Kadayifci A., Isik A.T., Ozgurtas T., Deveci S., Tuzun A., Yesilova Z., Gulsen M., Dagalp K. Metformin in the treatment of patients with non–alcoholic steatogepatitis. Phormacol. Ther. 2004;19(5):537–44.

33. Augelico F., Burattin M., Alessandri C., Del Ben M., Lirussi F. Drugs improving insulin resistance for non – alcogolic fatti liver disease and/or njn alcogolic steatogepatitis. Cochrane Database Syst. Rev. 2007;1:CD005166.

34. Флеркемайер В., Ситкин С.И. Холестатические заболевания печени: практическое руководство. М., 2016. 144 с.

35. Радченко В.Г., Баскович Г.А., Стельмах В.В. Реамберин в комплексной терапии хронических гепатитов. Мир медицины. 2001;9:19–20.

Об авторах / Для корреспонденции

Автор для связи: П.В. Селиверстов – к.м.н. доцент кафедры внутренних болезней и нефрологии ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава России, Санкт-Петербург; тел. 8 (812) 303-50-00, е-mail: seliverstov-pv@yandex.ru

Нет комментариев

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь
Статьи по теме

Смотрите также