Алгоритмы персонализированного назначения нестероидных противовоспалительных средств пациентам с синдромом хронической тазовой боли на основе фармакогенетического тестирования

Обоснование. Терапия синдрома хронической тазовой боли (СХТБ) заключается в длительном обезболивании нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС), что сопряжено с развитием нежелательных побочных эффектов, особенно у пациентов пожилого возраста с коморбидной патологией. Цель исследования: разработка алгоритмов персонализированного назначения НПВС у пациентов с СХТБ с учетом носительства полиморфных аллелей гена СYP2C9 и наличия сопутствующей патологии. Методы. Клинические группы сравнения были стратифицированы по носительству аллелей гена СYP2C9. NM-метаболизаторы (n=70) и PM-метаболизаторы (n=32) получали НПВС с учетом генотипа СYP2C9 и наличия коморбидной патологии. NM-метаболизаторам был назначен целебрекс в суточной дозе 200 мг. PM-метаболизаторы получали ацеклофенак в суточной дозе 200 мг/сут., разделенной на 2 приема. Группа контроля (n=50) получала НПВС-терапию по общепринятым стандартам, для чего был назначен препарат диклофенак натриевая соль в дозе 75 мг/сут. Оценку эффективности и безопасности проводили на 7-й день стационарного лечения. Результаты. Во всех группах наблюдения, включая группу контроля, индекс интенсивности боли по ВАШ к 7-му дню терапии уменьшился более чем на 30%, что свидетельствует о равнозначной клинической эффективности НПВС-препаратов. Показатели качества жизни пациентов с ХТБ, определенные при помощи опросника WHOQOL-BREF, наиболее достоверно увеличивались у пациентов, получавших терапию по результатам фармакогенетического тестирования: t=4,02; p<0,001 (18,3±0,59 против 22,8±0,95); t=3,71; p<0,001 (15,98±0,76 против 19,92±0,74); t=2,15 p<0,05 (22,18±0,64 против 25,29±1,3). При сопоставимой эффективности НПВС-терапии переносимость НПВС была лучшей в группах пациентов, получавших лечение с учетом генотипов СYP2C9, и коморбидной патологии. В этих группах частота побочных эффектов (со стороны сердечно-сосудистой системы и желудочно-кишечного тракта) была минимальной: 3 (9,37%) против 6 (12%), против 20 (40%), метод Фишера (p=0,0238 и p=0,0020 соответственно). Заключение. По результатам исследования установлено, что терапия пациентов с СХТБ с учетом фармакогенетического тестирования, градации факторов риска и наличия коморбидной патологии эффективна и наиболее безопасна.

Введение

Синдром хронической тазовой боли (СХТБ) распространен во всем мире. Согласно данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), каждый пятый человек на планете страдает хронической болью, обусловленной заболеваниями различных органов и систем. Свыше 60% женщин и 70% мужчин обращаются к узким специалистам в связи с ХТБ [1].

Фармакотерапия болевого синдрома при СХТБ осуществляется с учетом вклада ноцицептивного, невропатического и психогенного компонентов [2]. Среди назначаемых при СХТБ препаратов неизменными всегда остаются нестероидные противовоспалительные средства (НПВС).

Эффективность НПВС при СХТБ объясняется ингибированием внутриклеточного фермента циклооксигеназы (ЦОГ), который участвует в синтезе ряда простагландинов и лейкотриенов, реализующих развитие воспалительной реакции. Вместе с тем препараты данной группы имеют класс-специфические нежелательные побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), мочевыделительной и сердечно-сосудистой систем (ССС), что делает их назначение небезопасным [3–5].

НПВС метаболизируются ферментами цитохрома Р-450, среди которых наибольшее значение имеет изофермент CYP2C9. При этом установлено, что аллели CYP2C9*2 и CYP2C9*3 ассоциированы с медленной скоростью метаболических реакций. Носительство этих полиморфизмов способствует замедлению биотрансформации НПВС, увеличивает площади под концентрационной кривой при фармакокинетическом анализе и способствует появлению побочных эффектов. Носители быстрых аллелей CYP2C9, напротив, способны элиминировать НПВС в более короткие сроки, что может приводить к снижению их клинической эффективности [6].

Руководство консорциума (CPIC – Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium) для СYP2C9 и НПВС рекомендует алгоритмы назначения НПВС с учетом носительства полиморфных аллелей гена СYP2C9. В руководстве консорциума разработаны рекомендации для каждого типа метаболизма по выбору препарата, его дозы или возможности замены на альтернативный НПВС, не метаболизирующийся изоферментом СYP2C9 [7].

В клинической практике данные рекомендации, несомненно, имеют большое значение, однако не учитывают наличия коморбидной патологии и факторов риска развития побочных эффектов. При стратификации известных факторов риска побочных эффектов вследствие лечения НПВС J.T. Fries выделяет следующие: возраст более 65–70 лет, анамнез язвенной болезни или желудочно-кишечного кровотечения (ЖКК), первые 3 месяца приема НПВС, курение, фоновые кардиоваскулярные или обструктивные заболевания легких с дыхательной недостаточностью, одновременная терапия стероидами или антикоагулянтами, прием более 2 НПВС одновременно [8]. Эти данные согласуются с исследованием Ю.В. Фроловой и

А.Л. Верткина, которые констатировали у пациентов многопрофильного стационара скорой медицинской помощи при применении НПВС и сочетании двух факторов риска побочных эффектов в 55% случаев и трех – в 45% [9].

В Российской Федерации назначение НПВС осуществляется в соответствии с российскими клиническими рекомендациями «Рациональное применение НПВС в клинической практике». Данные рекомендации акцентированы на наличие коморбидной патологии и факторов риска развития побочных эффектов при применении НПВС, но не учитывают вариантов носительства полиморфных аллелей СYP2C9 [10].

Целью настоящего исследования стала разработка алгоритмов персонализированного назначения НПВС больным СХТБ с учетом градации факторов риска, наличия сопутствующей коморбидной патологии и результатов индивидуального фармакогенетического тестирования СYP2C9.

Методы

Научное исследование введено в научно-исследовательский план ФГБОУ ВО «Астраханский ГМУ» Минздрава РФ и одобрено локальным этическим комитетом (протокол № 2, 2017).

Работа выполнена на кафедре нервных болезней ФГБОУ ВО «Астраханский ГМУ» Минздрава РФ на базе неврологического отделения частного учреждения здравоохранения «Медико-санитарная часть» (ЧУЗ МСЧ) Астрахани с 2016 по 2020 г.

В исследованиях больных соблюдались этические принципы, предъявляемые Хельсинкской декларацией Всемирной медицинской ассоциации (1964, 2000). От всех участников было получено добровольное информированное согласие.

Дизайн исследования включил следующие этапы:

• комплексное клинико-неврологическое обследование пациентов с СХТБ (2016);
• набор пациентов в основную группу наблюдения в соответствии с критериями включения и исключения (2016–2017);
• определение полиморфного носительства гена CYP2C9 в основной группе (n=102) (март–август 2017 г);
• формирование подгрупп клинического наблюдения в основной группе в зависимости от носительства наследственно-обусловленных генотипов CYP2C9 (сентябрь 2017 г.);
• разработка алгоритмов персонализированного назначения НПВС в зависимости от носительства наследственно-обусловленных генотипов CYP2C9 и коморбидной патологии в соответствии с российскими клиническими рекомендациями «Рациональное применение НПВС в клинической ...

Р.М. Мамина, Б.И. Кантемирова, В.В. Белопасов, Е.А. Орлова, Р.А. Садретдинов