Алискирен – новые данные доказательной медицины и перспективы применения

 Представлен обзор новых научных данных о механизме действия прямого ингибитора ренина – алискирена, отличиях его влияния на основные компоненты ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС) в сравнении с другими блокаторами РААС. Представлены новые данные мета-анализов эффективности и безопасности алискирена. В мета-анализах показаны сопоставимые эффективность и переносимость алискирена с антагонистами рецепторов ангиотензина и другими ангигипертензивными препаратами. В долгосрочных исследованиях по изучению органопротективных эффектов алискирена показано достижение регресса гипертрофии левого желудочка у больных артериальной гипертензией и протеинурии у пациентов с артериальной гипертензией и диабетической нефропатией; не выявлено увеличения риска общей и сердечно-сосудистой смертности. Изучение возможностей применения алискирена при других сердечно-сосудистых заболеваниях не выявило преимуществ этого препарата перед существующими.

Введение

Ренин-ангиотензин-альдостеро-новая система (РААС) представляет собой ключевой патофизиологический фактор поражения сердечно-сосудистой системы в кардиоваскулярном континиууме [1, 2]. Фармакотерапевтические подходы лечения сердечно-сосудистых заболеваний основаны на использовании препаратов разных классов, блокирующих активность РААС. К их числу относятся β-адреноблокаторы (БАБ), ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина II (АТII; АРА), антагонисты альдостерона, прямые ингибиторы ренина.

В настоящее время наиболее широкое клиническое применение имеют два класса препаратов, блокирующих РААС, – ИАПФ и АРА. Целью их воздействия является устранение главных эффектов АТII – вазоконтрикторных и пролиферативных, приводящих к неблагоприятным гемодинамическим и структурно-функциональным изменениям (ремоделированию) в органах-мишенях. Вместе с тем с учетом механизмов действия ИАПФ и АРА не всегда удается блокировать высокую активность РААС, что может быть причиной их недостаточной эффективности.

Известно, что ИАПФ и АРА по механизму обратной связи повышают активность ренина, что является причиной ускользания эффективности блокаторов РААС. Ренин представляет собой фермент первого этапа преобразования ангиотензиногена в АТII (рис. 1), а также участвует в механизме обратной связи. Поэтому ингибирование ренина позволяет обеспечить более полную блокаду РААС [3]. Поиск ингибиторов ренина ведется с 1970-х гг.; в 2002 г. FDA одобрила первый пероральный прямой ингибитор ренина алискирен.

Алискирен имеет избирательную тропность к ренину плазмы: он связывает каталитический центр активности ренина, не снижает его концентрации в плазме, но уменьшает его активность. В результате образование АТII снижается на 80%, падает уровень и других форм АТ, которые также имеют определенную биологическую активность (табл. 1) [4, 5].

Так, в последние годы большое внимание уделяется изучению роли этих веществ в регуляции сосудистых и пролиферативных эффектов, связанных с РААС. Были открыты альтернативные нерениновые пути образования АТI и АТII через тканевую форму ангиотензина 1–12 и альтернативная АПФ2 (АТ1-7) MAS-система, выступающая в качестве противовеса уровню АТII (рис. 2) [5]. АПФ2 выполняет функцию, противоположную таковой АПФ: участвует в альтернативном пути деградации АТII в АТ1-7 и в меньшей степени – АТI в АТ1-9. Показано, что АПФ2 играет доминирующую роль в регуляции уровня АТII в тканях (сердце, почках, легких, желудочно-кишечном тракте); он не повергается действию ИАПФ. Активности АПФ и АПФ2 определяют баланс между прессорно-пролиферативными и депрессорно-антипролиферативными компонентами системы, что контролирует кардиоваскулярный гомеостаз. АТ1-7 взаимодействует с собственными рецепторами – АТ3 и MAS, а также с АТ2-рецепторами, опосредуя вазодилатацию и антипролиферацию. Подчеркивается, что баланс АТ1-7/АТII важен для поддержания кардиоваскулярного гомеостаза [6]. Алискирен, блокирующий активность ренина, снижает уровни АТI и АТII в плазме, но не влияет на альтернативный (нерениновый) путь образования пептидов в тканях, в результате может нарушаться баланс АТ1-7/АТII за счет снижения уровня АТ1-7 [7].

Кроме того, ренин может взаимодействовать с открытыми ранее прорениновыми рецепторами и осуществлять независимое влияние в отношении down-регуляции ключевых пептидов системы РААС. Алискирен оказывает влияние на экспрессию гена прорениновых рецепторов в почках (но не в миокарде и сосудистой стенке), что объясняет дополнительный независимый механизм развития благоприятных эффектов препарата при заболеваниях почек [5, 7].

Антигипертензивная эффективность

По данным объединенного анализа 7 многоцентровых плацебо-контролируемых клинических исследований (КИ), у 7045 пациентов с артериальной гипертензией (АГ) 1–2-й степени алискирен в дозе 150 мг/сут приводил к снижению систолического артериального давления (САД) на 8,7–13,0 мм рт.ст. и диастолического АД (ДАД) на 7,8–10,3 мм рт.ст., а в дозе 300 мг/сут – на 14,1–15,8 и 10,3–12,3 мм рт.ст. соответственно [8].

За последние годы было проведено большое число сравнительных КИ по изучению антигипертензивной эффективности алискирена, результаты которых представлены в ряде систематических обзоров и мета-анализов. В первую очередь сравнивались эффекты алискирена и АРА как в монотерапии, так и в комбинациях. В мета-анализ Z. Zheng и соавт. было включено 7 КИ (n=5488) продолжительностью 4–8 недель, в которых алискирен назначался в дозах 150–300 мг...

М.В. Леонова