Аллоиммунные механизмы привычного выкидыша

В статье излагаются современные представления об аллоиммунном механизме спорадического привычного выкидыша. Рассматриваются иммунологические показатели, изменения которых связывают с нарушениями механизмов иммунного распознавания и реагирования при данной акушерской патологии. Обсуждаются причины, по которым нет однозначного ответа на вопросы, какие иммунные механизмы обеспечивают формирование толерантности к антигенам плода отцовского происхождения и какие приводят к нарушениям гестационных процессов, а также перспективы направлений дальнейших исследований.

Работа поддержана грантом Президента Российской Федерации НШ-1694.2014.7.

Проблема привычного выкидыша в настоящее время приобретает особую актуальность в связи с реализацией репродуктивной функции женщинами в более позднем возрасте, когда каждая беременность является желанной, а иногда и единственно возможной в данной супружеской паре.

Нормальное осуществление репродуктивной функции у женщин возможно благодаря гармоничному функционированию иммунологических механизмов. При физиологическом течении беременности плод является своеобразным иммунологически привилегированным объектом, поскольку, обладая антигенным набором, унаследованным от отца и являясь полуаллогенным, он, тем не менее, не отторгается материнским организмом [1–4]. Взаимоотношения между эмбрионом и материнским организмом начинаются еще до имплантации, поскольку уже на предшествующих ей стадиях эмбрион экспрессирует свой геном [5]. На этом этапе включаются нейрогуморальные механизмы подготовки материнского организма к беременности. Значимость иммунных механизмов в этом процессе проявляется при его нарушениях и выражается в ранних самопроизвольных потерях беременности.

Диагноз «привычный выкидыш», согласно определению ВОЗ, устанавливается в случае произошедших подряд трех и более самопроизвольных прерываний беременности на сроке гестации до 22 недель (код N96 по МКБ-10). Среди причин, приводящих к такому осложнению, могут быть генетические, анатомические, эндокринные, инфекционно-воспалительные, тромбофилические, аутоиммунные нарушения. По данным различных авторов, в 5–20% случаев причины прерываний не могут быть установлены современными диагностическими ресурсами, поэтому диагноз формулируется как привычный выкидыш неясной этиологии (идиопатический привычный выкидыш) [5].

Считается, что по иммунологическим признакам реализации выкидыш неясной этиологии аналогичен реакциям острого отторжения чужеродного трансплантата (аллоиммунным реакциям адаптивного иммунитета), и, следовательно, его причины связаны с нарушениями процессов восприятия иммунной системой сигналов, исходящих от развивающегося плода, то есть с аллоиммунными причинами [5, 6]. Поэтому выявление аллоиммунных причин выкидыша рассматривается как необходимая предпосылка для обоснования патогенетической иммунотерапии. Этим обусловлена и актуальность исследований по поиску маркеров иммунологических нарушений при привычном выкидыше неясной этиологии.

Отмеченное сходство в реакциях острого отторжения аллогенного трансплантата и выкидыше определило на долгие годы направления исследований в иммунологии репродукции. В первую очередь анализировали те маркеры, значимость которых для развития реакций адаптивного иммунитета и судьбы трансплантата была подтверждена в экспериментальных модельных исследованиях [7, 8]. Однако неоднозначность и даже противоречивость результатов исследований тех же маркеров в клинической практике является темой обсуждений широкого круга публикаций последнего десятилетия [5, 6, 9, 10].

Для аллоиммунных реакций отторжения характерно появление растворимых факторов, характеризующих провоспалительную направленность дифференцировки эффекторных клеток, антител, способствующих лизису чужеродных клеток-мишеней, цитотоксических клеток, непосредственно осуществляющих лизис клеток-мишеней, а также усиление функциональной активности естественных киллерных клеток [11]. Поэтому основные направления поиска иммунологических критериев прогноза развития беременности на ранних ее этапах прежде всего связывают с оценкой клеточных субпопуляций периферической крови и продукции активированными клетками биологически активных молекул.

Так, исследованиями последних лет продемонстрирована значительная гетерогенность субпопуляций Т-хелперных клеток (CD4+-клеток, Th-клеток), от соотношения которых зависит направленность реакций адаптивного иммунитета [11–13]. Наиболее значимы четыре линии дифференцировки CD4+-клеток, различающиеся цитокиновой продукцией и биологической функцией: Th1 (продуцирующие цитокины интерлейкин (ИЛ)-2, интерферон (ИФН)-γ, фактор некроза опухоли (ФНО)-α, β, Th2 (продуцирующие цитокины ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-10, ИЛ-13), Th17 (продуцирующие цитокины семейства ИЛ-17, которые опосредуют развитие острого воспаления аутоиммунного и аллергического характера) и естественные Т-регуляторные клетки с поверхностным фенотипом CD4+CD25+ и конститутивной экспрессией транскрипционного фактора Foxp3 (forkhead box p3) (Трег). Значимость различных субпопуляций CD4+-клеток для репродуктивного процесса постоянно уточняется.

В ранних исследованиях обсуждалась необходимость превалирования во время гестации Th2-типа иммунного ответа, а преобладание в крови циток...

Хачатрян Н.А., Кречетова Л.В., Тетруашвили Н.К.