Алоглиптин – эффективный и безопасный ингибитор дипептидилпептидазы-4 в терапии больных сахарным диабетом 2 типа

Алоглиптин – новый ингибитор дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), обладающий высоким сродством и высокой специфичностью в отношении этого фермента, благодаря чему осуществляет быстрое и устойчивое ингибирование ДПП-4 со значительным снижением постпрандиальной концентрации глюкозы плазмы у пациентов с сахарным диабетом 2 типа(СД2). Эффективность и безопасность алоглиптина изучались в пяти плацебо-контролируемых исследованиях 3-й фазы с применением доз 12,5 и 25 мг 1 раз в сутки. Препарат оценивался в монотерапии, при добавлении к сульфонилмочевине, метформину, пиоглитазону±метформинилисульфонилмочевине, инсулину±метформин. Результаты исследований свидетельствуют, что при СД2алоглиптин представляется эффективной терапевтической опцией как в качестве монотерапии, так и в комбинации с сахароснижающими препаратами других классов. Подчеркивается, что помимо высокой эффективности алоглиптин в клинических исследованиях также продемонстрировал высокую безопасность, в т.ч. кардиоваскулярную.

Масштабы распространенности сахарного диабета (СД), частота его кардиоваскулярных осложнений, в т.ч. с фатальным исходом, поражение всех органов и систем, нарушение всех видов обмена веществ позволяют считать диабет вызовом современному миру с угрозой жизни для человечества. По данным IDF (International Diabetes Federation), в 2013 г. в мире зафиксированы 381 млн 800 тыс. больных СД [1]. Основной причиной осложнений СД2 служит хроническая гипергликемия, практически не контролируемая более чем у половины пациентов. Арсенал сахароснижающих препаратов практически ежегодно обогащается все новыми антидиабетическими средствами преимущественно группы безопасных в отношении развития гипогликемии. После открытия инкретинов – глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) и глюконозозависимого инсулинотропного пептида (ГИП) – эндогенных стимуляторов секреции инсулина на прием пищи все больше препаратов, регулирующих гликемию путем модулирования секреции ГПП-1, появляются на фармацевтическом рынке. Ингибирование дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) увеличивает концентрацию ГПП-1, которая стимулирует глюкозозависимое высвобождение инсулина, подавляет продукцию глюкагона, замедляет эвакуацию пищи из желудка, снижает аппетит и может способствовать сохранению функции β-клеток у пациентов с СД2 [2]. Таким образом, новой стратегической мишенью лечения больных СД2 является дисфункция панкреатических островков, которую можно восстанавливать с помощью кишечных гормонов-инкретинов. При ингибировании фермента ДПП-4 замедляется деградация эндогенного ГПП-1, что приводит к пролонгированию действия инсулинотропного гормона [3]. Ныне доступные ингибиторы ДПП-4, известные также как глиптины (ситаглиптин, вилдаглиптин, саксаглиптин, линаглиптин и алоглиптин), представляют собой мелкие молекулы, применяемые перорально. Они имеют сходные клиническую эффективность и профиль безопасности для пациентов с СД2. Основные отличия между пятью глиптинами заключаются в силе, степени селективности, биодоступности при приеме внутрь, продолжительности периода полужизни, уровне связывания с белками плазмы, метаболизме, наличии активных или неактивных метаболитов, путях экскреции из организма, необходимости коррекции дозы при почечной и печеночной недостаточности, а также в наличии потенциальных лекарственных взаимодействий.

Алоглиптин – новый ингибитор ДПП-4, обладающий высоким сродством и высокой специфичностью в отношении этого фермента, благодаря чему осуществляет быстрое и устойчивое ингибирование ДПП-4 со значительным снижением постпрандиальной концентрации глюкозы плазмы у пациентов с СД2 [4, 5].

Алоглиптин имеет уникальное строение с четырьмя центрами связывания, в основе которого лежит 3D-структура ДПП-4, обеспечивающая высокую селективность и эффективность препарата (рис. 1).

Селективность алоглиптина к ДПП-4 превосходит данный показатель к ДПП-8 и -9 в 14 тыс. раз. Селективность представлена в виде IC50: nM±SEM (IC50 – концентрация полумаксимального ингибирования, SEM – стандартная ошибка среднего, nM – наномоль). Это позволяет считать алоглиптин самым селективным из ныне представленных ингибиторов ДПП-4 [3].

Эффективность и безопасность алоглиптина изучались в пяти плацебо-контролируемых исследованиях 3-й фазы с применением доз 12,5 и 25,0 мг 1 раз в сутки. Препарат оценивался в монотерапии, при добавлении к сульфонилмочевине (СМ), метформину, пиоглитазону±метформин или СМ, инсулину±метформин.

Алоглиптин в монотерапии

Эффективность монотерапии алоглиптином изучалась в ходе 26-недельного рандомизированного контролируемого исследования пациентов, не достигших целевого показателя гликированного гемоглобина (HbA1c) ≤7,0%.

Отобранные пациенты (мужчины и женщины в возрасте 18–80 лет с СД2) были без медикаментозного лечения (т.е. не получали сахароснижающую терапию в течение более 7 дней за последние 3 месяца). Основные критерии включения: уровень HbA1c – 7–10%, индекс массы тела – 23–45 кг/м2, терапия только в виде диеты и физических упражнений ≥1 месяца и уровни систолического/диастолического артериального давления ≤180/≤110 мм рт.ст. Пациенты получали рекомендации по диете и упражнениям. Больные, прошедшие 4-недельный подготовительный период, имевшие уровень глюкозы плазмы натощак (ГПН) <15,27 ммоль/л и комплаентность ≥75% (определена с помощью подсчета таблеток), были рандомизированы (2:2:1) в 26-недельное плацебо-контролируемое исследование: группы с приемом алоглиптина 12,5 и 25,0 мг в сутки однократно перед завтраком и группа плацебо. Использование других сахароснижающих препаратов было запрещено [6].

Оценка эффективности проведена в отношении всех рандомизированных пациентов, получавших двойную слепую терапию. Первичной конечной точкой стала степень снижения уровня HbA1c от исходного через 26 недель.

Из 420 включенных пациентов 329 были рандомизированы в группы двойной слепой...

А.М. Мкртумян