Фарматека №19-20 (96) / 2004
Алтеплаза: клиническая фармакология, перспективы применения при остром инфаркте миокарда, фармакоэкономические аспекты
На сегодняшний день тромболитические препараты составляют основу медикаментозной терапии острого инфаркта миокарда (ИМ) в первые часы после начала ангинозного приступа. Важное место в тромболитической терапии принадлежит активаторам плазминогена, из числа которых наиболее широко применяется алтеплаза (Актилизе), синтезированная ДНК-рекомбинантным методом. Рассматривается клиническая фармакология алтеплазы и результаты ее клинического применения по данным крупных контролируемых исследований. В них было продемонстрировано, что алтеплаза эффективнее стрептокиназы снижает смертность при остром ИМ и повышает частоту реканализации инфарктсвязанной артерии. Приводятся современные схемы использования алтеплазы, обсуждаются фармакоэкономические аспекты использования этого препарата.
Не вызывает сомнений актуальность проблемы выбора наиболее эффективной программы тромболитической терапии (ТЛТ), поскольку именно тромболитические препараты составляют основу медикаментозной терапии острого инфаркта миокарда (ИМ) в первые часы после начала ангинозного приступа.
В настоящее время ИМ является основной причиной смерти больных в экономически развитых странах. Только в 1990 г., по данным ВОЗ, из 10 912 больных умерли от ишемической болезни сердца (ИБС) 2 695 (25 %), причем от инфаркта миокарда погибли 1 001 человек, что составило 9,2 % [1].
По сводным данным 9 крупномасштабных рандомизированных исследований, включавших больных с подозрением на ИМ, начатая в первый час заболевания ТЛТ снижала 35-дневную смертность в среднем на 27 %, а терапия, начатая через 7–12 часов, – только на 13 %. При начале ТЛТ через 13–24 часа после начала ИМ она практически не влияла на смертность (FTT Collaborative Group 1994 г.). По расчетам Weaver W. (1995 г.), ТЛТ, начатая в 1 час после возникновения ангинозного приступа, примерно в 40 % случаев останавливает развитие ИМ, т. е. формирование необратимых изменений структуры и функций левого желудочка [2]. Однако большая часть больных ИМ по различным причинам не получает ТЛТ. Даже в США частота проведения тромболизиса составляет лишь 25–35 % [3].
По современным представлениям первопричиной ишемического повреждения сердечной мышцы при ИМ является более или менее быстрое уменьшение доставки кислорода к миокарду вследствие полной или частичной окклюзии крупной коронарной артерии. В большинстве случаев окклюзия так называемой инфарктсвязанной коронарной артерии обусловлена образованием пристеночного тромба в месте атеросклеротической бляшки, в фиброзной капсуле которой возникли трещины и разрывы. Растворение внутрисосудистых тромбов происходит под действием плазмина. Этот трипсиноподобный фермент катализирует лизис фибрина с образованием растворимых продуктов, что приводит к восстановлению кровотока. Плазмин – основное звено фибринолитической системы – образуется в результате активации его предшественника – плазминогена – под действием активаторов.
Аналогично системе свертывания, различают два пути активации плазминогена – внутренний и внешний. Ведущий внутренний механизм запускается теми же факторами, которые инициируют свертывание крови, а именно фактором XIIa, который, взаимодействуя с прекалликреином и высокомолекулярным кининогеном плазмы, активирует плазминоген [4]. Этот путь фибринолиза – базисный, обеспечивающий активацию плазминовой системы не вслед за свертыванием крови, а одновременно с ним. Он работает по “замкнутому циклу”, так как образующиеся первые порции калликреина и плазмина подвергают протеолизу фактор XII, отщепляя фрагменты, под влиянием которых нарастает трансформация прекалликреина в калликреин.
Заслуживает внимания то обстоятельство, что если в свертывании крови компоненты калликреин-кининовой системы выполняют вспомогательную функцию, то в гуморальном механизме фибринолиза это один из ведущих механизмов. Активация по внешнему пути осуществляется за счет тканевого активатора плазминогена (tРА), который синтезируется в клетках эндотелия, выстилающего сосуды. Секреция tРА из клеток эндотелия осуществляется постоянно и усиливается под влиянием разных стимулов: тромбина, ряда гормонов и лекарственных препаратов (адреналин, вазопрессин и его аналоги, никотиновая кислота), стресса, шока, тканевой гипоксии, хирургической травмы. Плазминоген и tРА обладают выраженным сродством к фибрину. При появлении фибрина плазминоген и его активатор связываются с ним с образованием тройного комплекса (фибрин-плазминоген-tРА), все составляющие которого расположены таким образом, что происходит эффективная активация плазминогена. В результате плазмин образуется прямо на поверхности фибрина; последний далее подвергается протеолитической деградации.
Вторым природным активатором плазминогена является активатор урокиназного типа, синтезируемый почечным эпителием, который в отличие от тканевого активатора не имеет сродства к фибрину. Активация плазминогена при этом происходит на специфических рецепторах поверхности клеток эндотелия и ряда форменных элементов крови, непосредственно участвующих в образовании тромба. В норме уровень урокиназы в плазме в несколько раз выше уровня tРА; имеются сообщения о важной роли урокиназного активатора в заживлении поврежденного эндотелия [5].
Образующийся под действием активаторов плазминогена плазмин – активный короткоживущий фермент (время полужизни в кровотоке – 0,1 с.); он приводит к протеолизу не только фибрина, но и фибриногена, факторов свертывания V, VIII и других белков плазмы.
Контролируют действие плазмина несколько ингибиторов, основным из которых является быстродействующий a2-антиплазмин, синтезируемый в печени. Он образует неактивный комплекс со свободным плазмином, попавшим в циркуляцию. Плазмин, образованный на фибрине или на поверхности клеток, защищен от действия ...
!-->
