Анальгетическая и противовоспалительная терапия: перспективы применения кетопрофена

11.12.2017
494

ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова», Москва

Статья посвящена современным данным о перспективах применения кетопрофена – нестероидного противовоспалительного средства из класса пропионатов. Приводятся данные о свойствах препарата с обновлением на конец октября 2017 г., включая специфику его назначения у особых групп пациентов. Приводятся последние данные по исследованиям кетопрофена, а именно новых систем для его местного и общего применения и в хронофармакотерапии. Представлены исследования по применению препарата у детей, при хронической боли. Статья демонстрирует пути развития новых терапевтических подходов к использованию нестероидных противовоспалительных средств.

Проблема боли вряд ли потеряет актуальность в ближайшие десятилетия. Боль – одно из фундаментальных физиологических состояний, переживаний, которое имеет место у человека и требуют преодоления. Наличие или отсутствие боли является главным фактором, определяющим качество жизни. Поэтому купирование боли или хотя бы облегчение представляет собой каждодневную задачу, которую приходится решать практическому врачу.

Самым распространенным механизмом боли можно считать воспаление. Среди пяти известных признаков воспаления (rubor, tumor, calor, dolor, functio laesa) есть и боль. Потому очень часто противовоспалительное лечение оказывается и лечением обезболивающим. Спектр противовоспалительных средств довольно широк. Начиная с использования провод­никовой анестезии и заканчивая наркотическими анальгетиками, купирование боли – целое искусство и важная врачебная специализация. Но в большинстве случаев ситуация не столь критична, чтобы применять действительно сильные средства со значимым числом побочных эффектов. Обычно достаточным бывает назначение нестероидных противовоспалительных средств (НПВС). Их эффективность подтверждена многими десятилетиями практики, а безопасность достаточна, если всегда помнить о нескольких «классических» побочных эффектах этих препаратов. Не считая индивидуальной гиперчувствительности, общими для НПВС являются проблемы с назначением у пациентов с заболеваниями желудка, при кровотечениях или коагулопатиях, при тяжелых заболеваниях почек. В остальном эти средства можно применять без особой опаски, хотя и рядом предосторожностей: предшественник кетопрофена ибупрофен, к примеру, уже много лет продается без рецепта.

Классификация НПВС достаточно широка. Множество химических групп входят в класс молекул, блокирующих циклооксигеназу (ЦОГ). Их различия связаны с фармакокинетикой, а также рядом фармакодинамических особенностей (например, селективностью к ЦОГ 2 типа). К НПВС относятся производные салициловой кислоты (салицилаты), индолуксусной, гетероарилуксусной, фенилуксусной и пропионовой кислот.

Кетопрофен – представитель группы пропионатов в классе НПВС. Химически и фармакологически он является следующим поколением ибупрофена. Кетопрофен был одобрен к применению в США в 1986 г., а его растворимая пероральная форма – в 2009 г. Таким образом, опыт применения кетопрофена превышает тридцать лет. Его действие подразделяют на противовоспалительное, анальгетическое и антипиретическое, однако все 3 эффекта связаны с торможением продукции простагландинов (ПГ) ввиду неселективного ингибирования обоих типов ЦОГ (ЦОГ-1 и ЦОГ-2). Основной противовоспалительный эффект связан с блокадой ЦОГ-2, однако в ряде тканей воспалительный процесс опосредуется и ЦОГ-1. Возрастание ее активности показано в суставах при ревматоидном артрите и остеоартрозе, особенно в синовиальной оболочке, а также при бурситах. Неселективность кетопрофена в данном случае является преимуществом с точки зрения противовоспалительного эффекта.

Развитие боли определяется повышением чувствительности болевых рецепторов под воздействием ПГE и ПГF. Под влиянием кетопрофена, угнетающего продукцию ПГ, болевой порог повышается. Наконец, антипиретический эффект обусловлен ингибированием центрального действия ПГE2 в гипоталамусе.

Воздействием на продукцию эйкозаноидов, включая ПГ, определяются и возможные побочные эффекты кетопрофена и других НПВС. Так, некоторое ингибирование синтеза тромбоксана А2 в тромбоцитах может стать причиной удлинения времени кровотечения; блокада синтеза ПГ в слизистой оболочке желудка предрасполагает к повреждающему действию соляной кислоты; а в почках блокирование синтеза ПГЕ2 усиливает вазоконстрикторное влияние эндотелина, уменьшая почечный кровоток и в некоторых случаях приводя к снижению выведения жидкости с повышением артериального давления.

Эффективность и безопасность кетопрофена подтверждены рандомизированными исследованиями и тридцатилетней клинической практикой. Однако а повседневной работе врачу следует обращать внимание на группы пациентов более высокого риска побочных эффектов.

Обычный путь приема кетопрофена – пер­оральный. Препарат быстро всасывается в желудке (обычные таблетки) или двенадцатиперстной кишке (таблетки замедленного высвобождения). Прием пищи или молока тормозит всасывание. Биодоступность кетопрофена составляет 90% с достижением пикового уровня в плазме спустя 1,2 ч (обычные таблетки) или 6,8 ч (при замедленном высвобождении). Анальгетический эффект появляется примерно через 30 мин и продолжается до 6 ч после приема одной дозы.

При печеночной недостаточности (в частности, при алкогольном циррозе) время полувыведения кетопрофена такое же, как и при нормальной функции печени, однако фракция не связанного с белком (альбумином плазмы) препарата в 2 раза выше. Поэтому препарат замедленного высвобождения не рекомендуется в случаях выраженной недостаточности синтетической функции печени с уровнем альбумина <35 г>

Почечная недостаточность замедляет время полувыведения препарата (на 3 ч при умеренной и на 5–9 ч при тяжелой дисфункции). Поэтому форма замедленного высвобождения при почечной недостаточности не рекомендуется. При клиренсе креатинина ≥90 мл/мин изменение дозировок не требуется, при клиренсе 25–89 мл/мин максимальная доза кетопрофена составляет 150 мг в день, при клиренсе <25 мл>

Препарат мало изучен в педиатрической популяции пациентов. В гериатрической практике следует учитывать повышение сывороточной концентрации кетопрофена с возрастом. В сравнении с молодыми пациентами (моложе 35 лет) у лиц старческого возра­ста время полувыведения на 26% выше для обычного препарата и на 54% – для пролонгированной формы, что в первую очередь обусловлено возрастным снижением функции почек.

Основные показания к применению кетопрофена – воспалительные заболевания и состояния с ПГ-опосредованным болевым синдромом. К их числу относятся анкилозирующий спондилоартрит, артралгии, боли в костях, зубная боль, дисменорея, подагрический артрит, головная боль, миалгии, остеоартроз, ревматоидный артрит, а также боли различной интенсивности, обусловленные травмами опорно-двигательного аппарата.

Основные противопоказания так или иначе определяются физиологическими мишенями, на которые действует кетопрофен. Так, влияние на функцию тромбоцитов обусловливает группу противопоказаний, связанных с кровопотерей: анемия, коагулопатия, текущее кровотечение, гемофилия, язва желудка, язвенный колит, тромбоцитопения. Влияние на баланс ПГ в почках объясняет противопоказания к применению кетопрофена при почечной недостаточности, тяжелой артериальной гипертензии, сердечной недостаточности с отечным синдромом (а также отечном синдроме при гипоальбуминемии). Влияние на уровень ПГ и тромбоксанов определяет такие противопоказания, как бронхиальная астма, ассоциированные с ней назальные полипы, а также болезни периферической микроциркуляции. Наконец, стоит упомянуть показанную для ибупрофена и кетопрофена фотосенситизацию, которая, хотя возникает достаточно редко, у лиц исходно чувствительных к солнечным лучам может вызывать раздражение при местном применении гелей и кремов с этими НПВС [1].

Лекарственные формы кетопрофена разнообразны и включают как энтеральные, так и парентеральные препараты. К числу последних относятся свечи, раствор для инъекций, местные гели и эмульсии, пластыри с высвобождением активного вещества. Энтеральные препараты и формы для внутримышечного введения являются классическими. Именно для них указана максимальная доза 200 мг/сут с поправками на функцию почек. Весьма перспективными представляются местные же формы кетопрофена, которые активно изучаются. Так, Aliberti A.L. и соавт. (2017) сообщают о микроэмульсионной среде доставки кетопрофена с частицами величиной 20 нм для топического применения. Среда включает пропиленгликоль, сорбитан моноолеат, полисорбат-80 и масло канола. Такой гель обеспечивал стандартную эффективность, но при этом вызывал в 2,5 раза меньше побочных эффектов, чем классический препарат [2]. Andonova V. и соавт. (2017) сообщают об исследовании би-геля для местной доставки кетопрофена. В его состав входили поливинилацетат и гидроксипролилцеллюлоза. Среда обеспечивала высокую степень доставки действующего вещества при отсутствии местных побочных эффектов [3]. Derry S. и соавт. (2017) в своем анализе систематических обзоров указывают на аналогичную плацебо-безопасность местных систем с кетопрофеном при хронической и острой боли [4]. Еще более перспективным представляется местное применение кетопрофена непосредственно на ранах. Basar А.О. и соавт. (2017) разработали среду на основе полиэпсилонкапролактона, при применении которой удалось добиться 4-дневного стабильного высвобождения кетопрофена с улучшением пролиферации фибробластов. Такой материал может потенциально применяться в лечении ран с модулированием заживления [5]. Reda R.I. и соавт. (2017) изучали возможность применения кетопрофена для лечения стоматита. В качестве системы доставки разработаны нановолокна, которые вводятся буккально. В лабораторных исследованиях показана высокая местная эффективность данной лекформы с низкой степенью системного проникновения кетопрофена [6].

Перспективность кетопрофена подтверждается и современными исследованиями лекарственных форм с гастропротективным эффектом. Обычные его таблетки (без кишечнорастворимой оболочки) быстро вызывают анальгетический эффект за счет желудочного всасывания, но одновременно оказывают повреждающее действие на слизистую оболочку желудка (пища тормозит скорость всасывания). Brandolini L. и соавт. (2017) сообщают о лизиновой соли кетопрофена, которая значительно меньше влия­ет на желудок и, кроме того, была перорально применена в исследованиях у детей (3 протокола с более чем 900 участниками), показав безопасность и эффективность [7]. В другом исследовании, включавшем детей и подростков с хроническим болевым синдромом, в том числе при онкологических заболеваниях (Eccleston С. и соавт., 2017), из 30 принимавших кетопрофен детей не было ни одного выбывшего ввиду развития побочных эффектов или неэффективности препарата, в отличие от получавших, например, мелоксикам, напроксен, целекоксиб и аспирин [8].

Хронофармакокинетические исследования не обошли стороной и кетопрофен. В частности, приводятся данные о разработке его кишечнорастворимых форм, которые можно было бы принимать перед сном, а начало их действия приходилось бы на раннее утро, чтобы к пробуждению иметь выраженный анальгетический эффект. Такая возможность исследуется Wang Н. и соавт. (2017) для больных ревматоидным артритом [9]. Paolino S. и соавт. (2017) оценивают подобную хронофармакологический подход к лечению ревматоидного артрита при применении не только кетопрофена, но также метотрексата и глюкокортикоидов [10].

Eljezi V. и соавт. (2017) продемонстрировали анальгетическую эффективность кетопрофена в отношении статической (постоянной) и динамической (при кашле, движении) боли у пациентов после аортокоронарного шунтирования. Авторы указывают на высокую безопасность и хорошую переносимость препарата, а также на перспективность дальнейшого исследования по применению малых доз кетопрофена с предварительной нагрузочной дозировкой [11]. Gaskell H. и соавт. (2017) оценивали анальгетическую эффективность кетопрофена при послеоперационной боли (включая стоматологическую). Ими было установлено, что доза 50 мг снижает интенсивность боли на 50%. Результат оказался сходным с данными изучения других распространенных НПВС – ибупрофена и диклофенака [12].

Применение НПВС неизбежно в практике врача практически любой специальности. Базовый механизм, лежащий в основе боли и воспаления, – возрастание активности ЦОГ – позволяет разрабатывать лекарственные средства как для системного, так и для местного применения. На сегодня кетопрофен доступен в целом ряде лекформ, включая таблетки, растворы для инъекций, свечи, гель для местного применения. Показавший высокую эффективность и безопасность препарат привлекает внимание исследователей, и в будущем можно ожидать новые способы доставки этого действующего вещества в очаг боли и воспаления.

Список литературы

  1. Bignon E., Marazzi M., Besancenot V., Gattuso H., Drouot G., Morell C., Eriksson L.A., Grandemange S., Dumont E., Monari A. Ibuprofen and ketoprofen potentiate UVA-induced cell death by a photosensitization process. Sci. Rep. 2017;7(1):8885. doi:10.1038/s41598-017-09406-8
  2. Aliberti A.L., de Queiroz A.C., Praca F.S., Eloy J.O., Bentley M.V., Medina W.S. Ketoprofen Microemulsion for Improved Skin Delivery and In Vivo Anti-inflammatory Effect. AAPS PharmSciTech. 2017 Apr 3. doi:10.1208/s12249-017-0749-6
  3. Andonova V., Peneva P., Georgiev G.S., Toncheva V.T., Apostolova E., Peychev Z., Dimitrova S., Katsarova M., Petrova N., Kassarova M. Ketoprofen-loaded polymer carriers in bigel formulation: an approach to enhancing drug photostability in topical application forms. Int. J. Nanomed. 2017;12:6221-38. doi:10.2147/ijn.s140934
  4. Derry S., Wiffen P.J., Kalso E.A., Bell R.F., Aldington D., Phillips T., Gaskell H., Moore R.A. Topical analgesics for acute and chronic pain in adults - an overview of Cochrane Reviews. The Cochrane Database Syst. Rev. 2017;5:CD008609. doi:10.1002/14651858.CD008609.pub2
  5. Basar A.O., Castro S., Torres-Giner S., Lagaron J.M., Turkoglu Sasmazel H. Novel poly(epsilon-caprolactone)/gelatin wound dressings prepared by emulsion electrospinning with controlled release capacity of Ketoprofen anti-inflammatory drug. Mater. Sci. Еng. C. Mater. Вiol. Аppl. 2017;81:459-68. doi:10.1016/j.msec.2017.08.025
  6. Reda R.I., Wen M.M., El-Kamel A.H. Ketoprofen-loaded Eudragit electrospun nanofibers for the treatment of oral mucositis. Int. J. Nanomed. 2017;12:2335-51. doi:10.2147/ijn.s131253
  7. Brandolini L., d’Angelo M., Antonosante A., Villa S., Cristiano L., Castelli V., Benedetti E., Catanesi M., Aramini A., Luini A., Parashuraman S., Mayo E., Giordano A., Cimini A., Allegretti M. Differential protein modulation by ketoprofen and ibuprofen underlines different cellular response by gastric epithelium. J. Сell. Рhysiol. 2017 Jul 15. doi:10.1002/jcp.26102
  8. Eccleston C., Cooper T.E., Fisher E., Anderson B., Wilkinson N.M. Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) for chronic non-cancer pain in children and adolescents. The Cochrane Dаtabase Syst. Rev. 2017;8:CD012537. doi:10.1002/14651858.CD012537.pub2
  9. Wang H., Cheng L., Wen H., Li C., Li Y., Zhang X., Wang Y., Wang Y., Wang T., Pan W., Yang X. A time-adjustable pulsatile release system for ketoprofen: In vitro and in vivo investigation in a pharmacokinetic study and an IVIVC evaluation. Eur. J. Pharm. Biopharm. 2017;119:192-200. doi:10.1016/j.ejpb.2017.06.015
  10. Paolino S., Cutolo M., Pizzorni C. Glucocorticoid management in rheumatoid arthritis: morning or night low dose? Reumatologia. 2017;55(4):189-97. doi:10.5114/reum.2017.69779
  11. Eljezi V., Biboulet C., Boby H., Schoeffler P., Pereira B., Duale C. The Dose-Dependent Effects of Ketoprofen on Dynamic Pain after Open Heart Surgery. Pain Рhysician. 2017;20(6):509-20.
  12. Gaskell H., Derry S., Wiffen P.J., Moore R.A. Single dose oral ketoprofen or dexketoprofen for acute postoperative pain in adults. The Cochrane Database Syst. Rev. 2017;5:CD007355. doi:10.1002/14651858.CD007355.pub3

Об авторах / Для корреспонденции

Евгений Олегович Таратухин, к.м.н., доцент кафедры госпитальной терапии № 1 лечебного факультета ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет». Адрес: 117997, Москва,
ул. Островитянова, д. 1. Тел.: (495) 375-12-30. E-mail: cardio03@yandex.ru

Нет комментариев

Комментариев: 2

галина ефимовна
Спасибо за полезную публикацию.
Александр Анатольевич
Не согласен с полезностью. Исключительно энциклопедические данные. В чем совр аспекты?
Многое очень спорно. Например, "Самым распространенным механизмом боли можно считaть воспаление"? Это как? Значит уколоть иголкой палец и почувствовать боль через 50 миллисек - это не распространенный механизм? Думайте, что пишите и что читаете!!!
Ключевая фраза резюме "Статья посвящена современным данным о перспективах применения кетопрофена". В чём и где эти перспективы?
Статья явный незачет автору и редакции.
С уважением, Домрачев
Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь