Анализ ассоциаций полиморфных маркеров генов CYP2C9, AGTR1, AGT, ACE, CYP11B2 с достижением целевых цифр артериального давления у пациентов с впервые выявленной артериальной гипертензией 1–2 степеней через 3 недели фармакотерапии блокаторами рецепторов ангиотензина II

Обоснование. Результаты многочисленных фармакогенетических исследований подтверждают, что антигипертензивная терапия (АГТ), основанная на выявленных полиморфных ассоциациях, является наиболее эффективной и безопасной.
Цель исследования: определить взаимосвязь частоты достижения целевых цифр артериального давления (АД) с полиморфными маркерами CYP2C9*2 (Arg144Cys) и CYP2C9*3 (Ile359Leu), AGTR1 (A1166C), AGT (M235T), ACE (I/D полиморфизм), CYP11B2 (С-344T) у пациентов с впервые выявленной артериальной гипертензией (АГ) 1–2 степени через три недели АГТ блокаторами рецепторов ангиотензина II (БРА).
Методы. В исследование были включены 179 пациентов Московского региона с впервые выявленной АГ 1–2 степени, среди которых была 141 (78,8%) женщина и 38 (21,2%) мужчин в возрасте от 32 до 69 лет, которые были случайным образом (методом простой рандомизации) распределены в группы ирбесартана и валсартана в виде моно- или комбинированной терапии с гидрохлоротиазидом. Через три недели фармакотерапии определяли наличие генетического полиморфизма CYP2C9*2 (Arg144Cys), CYP2C9*3 (Ile359Leu), AGTR1 (A1166C), AGT (M235T), ACE (I/D полиморфизм), CYP11B2 (С-344T).
Результаты. Пациенты, носители генотипов С/С AGT C4072T, D/D ACE (I/D полиморфизм), Т/Т CYP11B2 (C-344T), значимо лучше достигали целевых цифр АД через три недели фармакотерапии валсартаном впервые выявленной АГ 1–2 степени. Пациенты, носители генотипа I/I ACE (I/D полиморфизм), значимо лучше достигали целевых цифр АД через три недели фармакотерапии ирбесартаном.
Заключение. С целью персонализации стартовой АГТ БРА у пациентов с впервые выявленной АГ 1–2 степени рекомендовано включение в генетическую панель полиморфных маркеров AGT (M235T), ACE (I/D полиморфизм), CYP11B2 (С-344T).

Обоснование

Полигенная природа артериальной гипертензии (АГ) затрудняет поиск наиболее значимых однонуклеотидных полиморфизмов (SNP – Single Nucleotide Polymorphism), ассоциированных как с риском развития АГ, так и с фармакологическим ответом на антигипертензивную терапию (АГТ) [1]. Этническая принадлежность также оказывает влияние на частоту распределения аллелей риска развития АГ, их комбинаций и фармакодинамику лекарственного средства (ЛС) [2–5]. Стратегия АГТ, направленная на изучение взаимосвязей участков генома с фенотипическим ответом на нее, основанная на выборе наиболее эффективного и безопасного режима терапии, ведет к лучшему контролю артериального давления (АД), улучшению качества и продолжительности жизни пациента, предотвращению сердечно-сосудистых и других осложнений и экономической эффективности терапии.

Блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА) являются классом выбора стартовой терапии АГ [5]. Многочисленные исследования показали, что полиморфизмы в генах, кодирующие компоненты ренин-ангио­тензин-альдостероновой системы (РААС) способны оказывать влияние на фармакогеномику БРА [6, 7].

Цель исследования: определить взаимосвязь частоты достижения целевых цифр АД с полиморфными маркерами CYP2C9*2 (Arg144Cys) и CYP2C9*3 (Ile359Leu), AGTR1 (A1166C), AGT (M235T), ACE (I/D полиморфизм), CYP11B2 (С-344T) у пациентов с впервые выявленной АГ 1–2-й степени через три недели АГТ БРА.

Методы

Проведено открытое рандомизированное контролируемое клиническое исследование, в которое были включены 179 пациентов с впервые выявленной АГ 1–2-й степени, проживающих в Московском регионе. Среди включенных в исследование была 141 (78,8%) женщина и 38 (21,2%) мужчин в возрасте от 32 до 69 (58,2±6,4) лет, медианный возраст – 60 (57–63) лет.

Критерии включения: АГ 1–2-й степеней, возраст от 18 до 74 лет, наличие подписанного письменного информированного согласия пациента на участие в исследовании.

Критерии невключения пациентов в исследование: АГ 3-й степени, неконтролируемая АГ, артериальная гипотензия, повышенная чувствительность к ирбесартану и валсартану или вспомогательным компонентам препарата, активные заболевания печени или повышение сывороточной активности трансаминаз более чем в три раза, печеночная недостаточность (классы А и В по шкале Чайлд–Пью), хроническая болезнь почек 4–5-й стадии (скорость клубочковой фильтрации – СКФ менее 30 мл/мин/1,73 м2; клиренс креатинина <30 мл/мин), сахарный диабет (СД) в стадии декомпенсации, беременность и период лактации, возраст до 18 лет и старше 75 лет, пациенты с первичным гиперальдостеронизмом, ангионевротический отек, включая отек Квинке, при лечении препаратами, влияющими на РААС, в т.ч. ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, одновременное применение алискирена и препаратов, содержащих алискирен, у пациентов с СД и/или умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2), непереносимость галактозы, недостаточность лактазы и синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции, установленный диагноз злокачественного новообразования на момент включения в исследование, необходимость в постоянном приеме нестероидных противовоспалительных средств и/или препаратов, которые метаболизируются цитохромом Р-450 CYP2C9, которые могут повлиять на эффективность и профиль безопасности ирбесартана.

Поиск участников исследования проводился в амбулаторных лечебно-профилактических учреждениях Москвы, клинических базах кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ПМГМУ им. И.М. Сеченова (Сеченовский университет): ГКБ им. Е.О. Мухина, ГБУЗ «Госпиталь для ветеранов войн № 3 ДЗМ», ЦКБ гражданской авиации, ГБУЗ «ГП № 2 ДЗМ».

Набор пациентов осуществлялся с 1 июля 2021 по 28 августа 2022 г. В исследование были включены 179 пациентов, из них 141 (78,8%) женщина и 38 (21,2%) мужчин с АГ в возрасте от 32 до 69 лет: средний возраст – 58,2±6,4, медианный возраст – 60 (57‒63) лет. Ирбесартан получали 83 (46,4%) пациента, 96 (53,6%) – валсартан, 138 (77,1%) участников исследования получали сартаны в комбинации с гидрохлоротиазидом, в т.ч. 50 (60,2%) пациентов, получавших иберсартан и 88 (91,7%) пациентов, получавших валсартан (p<0,001). В табл. 1 представлена демографическая и анамнестическая характеристика групп пациентов в зависимости от назначенного препарата.

После подписанного информированного согласия у пациентов, включенных в исследование (пациенты с впервые выявленной АГ 1–2-й степени, наблюдающиеся в условиях поликлиники Москвы), проводили забор 3 мл перифери...30>

Е.В. Реброва, Е.В. Ших, С.А. Соловьева, Г.Г. Мелконян, Н.П. Кулагина