Акушерство и Гинекология №5 / 2011
Анализ ассоциативных связей полиморфизмов генов с синдромом поликистозных яичников и эндокринно-метаболическими нарушениями
ФГУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им.академика В.И. Кулакова Минздравсоцразвития России, Москва; ФГУ Научно-исследовательский институт физико-химической медицины Федерального медико-биологического агентства, Москва
Цель исследования. Поиск молекулярно-генетических факторов, участвующих в формировании эндокринно-метаболических нарушений при синдроме поликистозных яичников (СПКЯ), которые могут способствовать уточнению патогенетических механизмов развития заболевания.
Материал и методы. В основную группу были включены 98 женщин с верифицированным СПКЯ, в группу сравнения (без СПКЯ) — 62 пациентки с трубно-перитонеальным и мужским факторами бесплодия. Применяли молекулярно-генетические исследования: полимеразную цепную реакцию, реакцию мини-секвенирования, агарозный гель-электрофорез, масс-спектрометрию. Были проанализированы полиморфизмы генов SGTA, FST, IRS1, IRS2, PPARg, HSD17B5, HSD17B6, FTO, FEM1B, FEM1A.
Результаты исследования. Носительство либо минорного аллеля Т гена IRS2 и IRS1 в гетерозиготном состоянии, либо гомозиготного генотипа ТТ было сопряжено с риском развитии СПКЯ - от трехкратного до десятикратного. При носительстве минорного аллеля Т гена IRS2 определен двукратный риск увеличения значений индекса НОМА и трендовый риск в отношении развития нарушения толерантности к глюкозе. Для гомозиготного генотипа СС гена IRS1 эффект оказался протективным в отношении риска развития нарушения толерантности к глюкозе на фоне СПКЯ. Носительство гомозиготного генотипа ТТ гена IRS1 ассоциируется с пятикратным риском увеличения значений индекса НОМА. Для полиморфизма гена HSD17B6 при носительстве минорного аллеля А был установлен трехкратный риск увеличения значений индекса НОМА, а носительство гомозиготного генотипа GG определяло протективный эффект в отношении того же признака. Для полиморфизма гена HSD17B5 был определен двукратный риск увеличения значений индекса НОМА при носительстве минорного аллеля А. При исследовании остальных изучаемых полиморфизмов генов (FST, FTO, FEM1A, FEM1B, PPARg, SGTA) значимых ассоциаций не выявлено ни в группе с СПКЯ, ни в группе сравнения.
Заключение. Молекулярно-генетическое исследование выявило ассоциации полиморфизмов генов с риском развития как СПКЯ непосредственно, так и его метаболических симптомов.
Изучение этиопатогенеза синдрома поликистозных яичников (СПКЯ) показало многофакторность его развития с вовлечением различных органов и систем, в частности гипоталамо-гипофизарного комплекса, овариальных и экстраовариальных факторов [4, 8, 18]. Многие авторы считают, что для формирования СПКЯ большое значение имеет генетическая предрасположенность, а генетическое осмысление патогенеза синдрома позволит врачам индивидуализировать тактику лечения пациентов [1, 6, 7, 11]. Отмечено, что наличие гиперандрогении у матери или сестер ассоциируется с повышенным риском развития клинических симптомов СПКЯ. В частности, в семьях описана связь между андрогенной алопецией, инсулинорезистентностью и наличием СПКЯ [7]. При наличии СПКЯ
у матери и сестер существует генетическая предрасположенность к заболеванию (в 100 и 50%
случаев соответственно) с вероятностью пенентрации в 77 и 88% случаев [11].
Однако, несмотря на уже имеющиеся работы, подтверждающие кластерное, семейное накопление при СПКЯ, генетические механизмы гиперандрогении до сих пор остаются невыясненными.
Ключевые гены, имеющие отношение к развитию клинических проявлений СПКЯ, представлены двумя основными группами: гены, контролирующие состояния гиперинсулинемии и инсулинорезистентности, и гены, отвечающие за синтез стероидных гормонов и индивидуальную чувствительность тканей к андрогенам [14].
Роль полиморфизмов генов в настоящий момент остается предметом оживленных дискуссий [3, 9,
15, 16]. Полиморфизмы генов, ассоциируемыхс синдромом, обусловливают полигенность распространенности носительства единственного аллеля у больных и здоровых людей среди популяции. Примерно у половины женщин с СПКЯ обнаружены дефекты рецептора инсулина, что
приводит к нарушению внутриклеточных сигнальных механизмов действия инсулина [17].
Вместе с тем до настоящего времени, несмотря на достаточно большие усилия, не были определены достоверные молекулярно-генетические дефиниции, которые бы объединяли пациентов
с СПКЯ. Современный уровень науки, появление высоких технологий и достижения молекулярно-генетических исследований, естественно, предрасполагают к новому этапу в попытках
детерминировать клинические признаки СПКЯ на молекулярно-генетическом уровне.
Целью нашего исследования явился поиск молекулярно-генетических факторов, участвующих в формировании эндокринно-метаболических нарушений при СПКЯ, которые могут способствовать уточнению патогенетических механизмов развития заболевания.
Материал и методы исследования
Мы обследовали 160 пациенток, обратившихся в отделение сохранения и восстановления репродуктивной функции Центра в 2007–2009 гг. В основную группу вошли 98 женщин с диагнозом СПКЯ, верифицированным согласно критериям Роттердамского соглашения 2003 г. Средний возраст составил 27,7±4,2 года.
В группу сравнения (без СПКЯ) были включены 62 пациентки с трубно-перитонеальным и мужским факторами бесплодия. Средний возраст составил 28,4±3,2 года.
Молекулярно-генетические методики включали в себя полимеразную цепную реакцию (ПЦР), реакцию мини-секвенирования, агарозный гель-электрофорез, масс-спектрометрию. В ходе исследования были проанализированы полиморфизмы генов SGTA, FST, IRS1, IRS2, PPARg, HSD17B5, HSD17B6, FTO, FEM1B, FEM1A.
Исследования проводились пациенткам обеих групп в Научно-исследовательском институте
физико-химической медицины с последующей статистической обработко...
