Фарматека №7 / 2024
Анализ фармакотерапии пациенток с мутациями PIK3CA HR+ HER2- метастатическим раком молочной железы в реальной клинической практике
1) Приморский краевой онкологический диспансер, Владивосток, Россия;
2) Тихоокеанский государственный медицинский университет, Владивосток, Россия
Актуальность. Наиболее частой разновидностью рака молочной железы (РМЖ) являются положительные по гормональным рецепторам HER2-отрицательные (HR+ HER2-) опухоли, примерно в 40% которых обнаруживаются мутации в онкогене PIK3CA, кодирующем каталитическую субъединицу белка PI3K. Наиболее эффективной фармакотерапией таких новообразований является применение комбинации PI3Kα-специфических ингибиторов алпелисиба и фулвестранта. Однако в реальной клинической практике применение данной комбинации доступным стало не сразу.
Цель исследования: ретроспективное изучение в исследуемой когорте пациентов эффективности различных вариантов фармакотерапии в условиях реальной клинической практики.
Методы. В исследование были включены 34 пациентки с HR+/HER2- метастатическим РМЖ с наличием PIK3CA мутации, получавшие лечение в ГБУЗ «Приморский краевой онкологический диспансер».
Результаты. Медиана БСВ в группе получавших CDk4/6-ингибиторы составила 27,00 месяцев (95% ДИ: 18,00–78,00), а в группе не получавших CDk4/6-ингибиторы составила 8,00 месяцев (95% ДИ: 3,00–39,00), p=0,020. Медиана БСВ в группе Алпелисиба составила 65,00 месяцев (95% ДИ: 19,00–78,00), медиана БСВ в группе другой терапии (не получавшей алпелисиб) составила 9,00 месяцев (95% ДИ: 7,00–27,00). Различия БСВ были статистически значимыми (p=0,025).
Заключение. Эффективными вариантами фармакотерапии для исследуемой группы пациентов является применение как ингибиторов CDk4/6, так и ингибитора PIK3 алпелисиба в комбинации с фулвестрантом. Исследование реальной клинической практики, несмотря на ряд ограничений, продемонстрировало улучшение исходов выживаемости пациенток, которым назначались любой CDk4/6-ингибитор и алпелисиб.
Введение
Около 70% случаев рака молочной железы (РМЖ) являются положительными по гормональным рецепторам и HER2-отрицательными (HR+ HER2-) [1]. И примерно у 40% пациенток из них наблюдаются активирующие мутации в гене PIK3CA, индуцирующие гиперактивацию альфа-изоформы (p110α) фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K) [2]. Эндокринная терапия с использованием или без использования ингибиторов циклин-зависимых киназ-4 и -6 (CDK4/6) является стандартом лечением пациенток с HR+ HER2-метастатическим раком молочной железы. Тем не менее приобретенная резистентность к эндокринной терапии остается проблемой, а когорта пациенток с наличием мутаций PIK3CA является неблагоприятной с точки зрения выживаемости.
По данным Приморского канцер-регистра по состоянию на апрель 2024 г., на учете в Приморском краевом онкологическом диспансере состоят 9492 пациентки с РМЖ.
С учетом статистических данных частоты встречаемости различных фенотипов РМЖ на долю пациенток с HR+ HER2- должно приходиться 6644 случая, 2657 из которых предположительно должны иметь мутацию PIK3CA.
Алпелисиб представляет собой перорально биодоступный, низкомолекулярный, α-специфический ингибитор PI3K, который селективно ингибирует p110α примерно в 50 раз сильнее, чем другие изоформы [3]. Было показано, что рак с мутацией PIK3CA чувствителен к алпелиcибу в доклинических моделях опухолей [3] и в исследовании I фазы алпелисиба у пациенток с метастатическими солидными опухолями [4]. Комбинация алпелисиба с фулвестрантом обладала синергической противоопухолевой активностью по сравнению с любым из препаратов по отдельности в моделях ксенотрансплантатов с мутацией PIK3CA и HR+.
Зарегистрированная доза алпелисиба в комбинации с фулвестрантом составляет 300 мг. Эффективность рекомендованной дозы изучена в исследовании I фазы CBYL719X2101, в которое включались пациентки с HR+ HER2-метастатическим РМЖ (мРРЖ) с мутацией PIK3CA и без [5]. В исследовании были зарегистрированы 84 пациентки (50 с мутантными опухолями PIK3CA, 31 дикого типа, 3 неизвестных), которые получали алпелисиб в 3 дозировках: 400 мг, 350 и 300 мг.
В целом при всех уровнях дозы наиболее частыми побочными эффектами были диарея (57%), гипергликемия (45%), снижение аппетита и тошнота (37%). Наиболее частыми побочными эффектами 3-й или 4-й степени были гипергликемия (18%) и пятнисто-папулезная сыпь (13%). В результате в качестве рекомендуемой дозы в этой комбинации была выбрана доза 300 мг ежесуточно по причинам сходного уровня фармакодинамической и клинической активности при применении различных доз; среди пациенток, начавших лечение алпелисибом в дозе 400 мг, у 70 и 13% соответственно наблюдались побочные эффекты, которые приводили к снижению дозы или отмене препарата по сравнению с 33 и 0% среди пациенток, получавших терапию в дозе 300 мг.
В исследование III фазы SOLAR-1 были включены 572 пациентки, 341 из которых имела активирующую мутацию PIK3CA. В когорте пациенток с мутацией PIK3CA 169 получали алпелисиб в сочетании с фулвестрантом и 172 получали плацебо с фулвестрантом [6]. Только 20 (5,9%) пациенток в исследовании получали в предшествовавшей линии терапию ингибиторами CDK4/6, остальные пациентки до включения в исследование имели раннее прогрессирование заболевания на монотерапии ингибиторами ароматазы при лечении метастатического заболевания или ранний рецидив в процессе или после завершения адъювантной терапии.
В результате при медиане наблюдения 20,0 месяцев (диапазон от 10,7 до 33,3) медиана ВБП составила 11,0 месяцев (95% ДИ: 7,5–14,5) в группе алпелисиба и фулвестранта по сравнению с 5,7 месяца (95% ДИ: 3,7–7,4) в группе плацебо и фулвестранта (HR=0,65; 95% ДИ: 0,50–0,85; р<0,001) [6]. При этом медиана продолжительности воздействия алпелисиба составила 5,5 месяцев (межквартильный диапазон – 1,6–13,0) и 4,6 месяца для плацебо (межквартильный диапазон – 1,9–13,1) [6]. Наиболее частой причиной прекращения приема препарата было прогрессирование заболевания (у 93 пациенток [55,0%] в группе алпелисиба и фулвестранта и у 117 [68,0%] в группе пла...
