Анализ морфофункциональных параметров сердца и полиморфизмов генов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у больных с различными вариантами течения гипертрофической кардиомиопатии

Клиническое течение и прогноз наследственного заболевания миокарда, гипертрофической кардиомиопатии (ГКМП), определяются множеством факторов, большинство из которых имеют генетическую природу. Цель исследования состояла в изучении морфофункциональных параметров сердца и полиморфизмов генов ренин ангиотензин альдостероновой системы (РААС) у больных с различными вариантами течения ГКМП. По течению заболевания больные ГКМП (n=55, средний возраст 46,3±11,6 года) были разделены на следующие группы: стабильный вариант (18%), фибрилляция предсердий — ФП (20%), прогрессирующий вариант (51%), внезапная сердечная смерть (9%) и «конечная стадия» заболевания (2%). В контрольную группу вошли 55 здоровых людей (средний возраст 44,6±10,3 года; р=0,43). Все больные прошли обследование, включающее молекулярно генетические и инструментальные исследования. В группе больных с прогрессирующим течением наблюдалось более частое развитие изменений на электрокардиограмме (ЭКГ), свойственных ГКМП, а также асимметричной гипертрофии миокарда, обусловленной обструкцией выносящего тракта левого желудочка. В группе больных с ФП выявлены увеличение продолжительности зубца Р на ЭКГ, развитие более выраженной дилатации левого предсердия и диастолической дисфункции. Установлено, что наличие ГКМП ассоциировано с полиморфизмами I/D гена ACE и 1166A/C гена AGTR1. Неблагоприятное сочетание аллельных вариантов полиморфизмов генов РААС оказывает кумулятивный эффект в отношении фенотипа заболевания и ассоциировано с развитием выраженной гипертрофии миокарда. Структура наследственной предрасположенности к развитию стабильного варианта течения у больных ГКМП включает аллельные варианты полиморфизмов -344 T/C гена CYP11B2 и M235T гена AGT. Развитие варианта ФП сопряжено с аллельными вариантами полиморфизма 1166А/С гена AGTR1, а прогрессирующего течения — с аллельными вариантами полиморфизма I/D гена АСЕ и 1903 A/G гена CMA1.

Гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП) — пер­вичное наследственное заболевание миокарда, вызванное мутациями в генах белков саркомера и характеризующее­ся прогрессивным развитием асимметричной гипертро­фии миокарда [1]. Доказано, что средняя продолжитель­ность жизни больных ГКМП существенно не отличается от таковой в общей популяции [2]. Тем не менее существует немногочисленная группа больных ГКМП с высоким риском развития фатальных клинических исходов этого заболевания — некурабельной хронической сердечной недостаточности (ХСН), мозгового инсульта и внезапной сердечной смерти (ВСС) [3]. Одним из важных этапов диагностики ГКМП, позволяющим предвидеть разви­тие подобных исходов, является выделение клинических вариантов течения заболевания [4].

В современных обсервационных исследованиях выяв­лены 5 основных вариантов течения [5]. У пациента, страдающего ГКМП с рождения, за длительный период (всю свою жизнь) иногда можно наблюдать транс­формацию одного варианта течения в другой, однако в каждый конкретный момент времени тяжесть его состояния будет определяться только одним из вариан­тов. Выделение клинических вариантов течения ГКМП является необходимым этапом диагностики, поскольку позволяет клиницисту правильно расставить приори­теты в лечении больного ГКМП, а, следовательно, модифицировать прогноз заболевания [4, 6]. Модель, демонстрирующая основные патогенетические пути развития и исходы ГКМП, представлена на рис. 1. Несмотря на то что выделенные клинические варианты являются обособленными состояниями, при анали­зе естественного течения заболевания можно иног­да наблюдать следующую последовательность собы­тий. Манифестация ГКМП, как правило, начинается с развития асимметричной гипертрофии миокарда, протекающей без клинических проявлений (стабиль­ное течение). Дилатация левого предсердия, вызван­ная нарастанием диастолической дисфункции, может приводить к появлению пароксизмальных нарушений ритма (фибрилляция предсердий — ФП) и свойствен­ных им осложнений — тромбоэмболическому синдро­му, острой левожелудочковой недостаточности и т.д. Генетически запрограммированный рост гипертрофии миокарда создает все условия для персистирования и нарастания выраженности основных клинических синдромов заболевания — ХСН, синкопальных состоя­ний и ангинозных болей. «Конечная стадия» заболева­ния является редким клиническим вариантом и разви­вается не более чем у 3,5% больных. Этот клинический вариант характеризуется снижением глобальной систо­лической функции левого желудочка — ЛЖ (фракция выброса — ФВ менее 50% в покое) вследствие развития выраженного интерстициального фиброза в миокарде [7]. «Конечная стадия» заболевания чаще развивается спустя значительный промежуток времени от момента манифестации ГКМП (в среднем 14±10 лет).

Рисунок 1. Модель развития клинических вариантов естественного течения ГКМП - гипертрофическая кардиомиопатия.

Длительное время считалось, что основным факто­ром, определяющим течение ГКМП, является мутация в генах белков саркомера. Однако результаты крупных молекулярно-генетических исследований не подтвер­дили эту точку зрения [8]. В последнее время ученые активно занимаются поиском новых генетических факторов, которые могут влиять на процесс феноти­пической реализации мутации. Необходимость поиска этих факторов стала очевидной исходя из анализа сов­ременной модели патогенеза ГКМП (рис. 2). Согласно этой модели мутация приводит лишь к нарушению сократимости миокарда, в то время как развитие забо­левания всецело определяется степенью активации нейрогуморальных систем, которые стремятся адап­тировать сердечно-сосудистую систему к новым усло­виям функционирования [9]. Уровень синтеза и сте­пень активности компонентов нейрогуморальных сис­тем являются генетически запрограммированными и определяются генами, названными модификатора­ми. Установлено, что гены-модификаторы могут иметь различные полиморфизмы или вариации последо­вательности ДНК, кодирующих белки с различной, не выходящей за пределы нормы, функциональной активностью. В ряде исследований было показано, что даже незначительные изменения функции ключевых компонентов регуляторных систем могут иметь широ­кий клинический резонанс [10].

Рисунок 2. Современная модель патогенеза ГКМП.

ГКМП - гипертрофическая кардиомиопатия.

В регуляции функции сердечно-сосудистой системы ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) занимает одно из центральных мест. Ее участие в меха­низмах гипертрофии миокарда (ангиотензин II) и раз­витии интерстициального фиброза (альдостерон) было доказано в ряде исследований [11]. При изучении ГКМП подтверждено влияние следующих полиморфизмов генов РААС [12]:

Ангиотензин-превращающий фермент (АПФ, ACE) пре­вращает ангиотензин I в ангиотензин II и осуществля...

Беленков Ю.Н., Привалова Е.В., Каплунова В.Ю., Стамбольский Д.В., Фомин А.А.