Анализ основных факторов риска гастротоксичности современных нестероидных противовоспалительных препаратов

Проводится сравнительный анализ гастроинтестинальной токсичности традиционных и “новых” нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). К числу последних относятся препараты с преимущественным влиянием на циклооксигеназу-2 (ЦОГ-2) – мелоксикам, нимесулид, этодалак – и специфические ингибиторы ЦОГ-2 (коксибы) – целекоксиб, вальдококсиб, рофекоксиб и др. Результаты многочисленных клинических исследований свидетельствуют о том, что применение коксибов ассоциируется со значительно меньшим риском геморрагических осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта, чем использование традиционных НПВП и таких препаратов, как мелоксикам. В наименьшей степени увеличивает риск кровотечений целекоксиб. Подчеркивается, что помимо селективности в отношении ЦОГ-2 гастротоксичность различных НПВП определяется целом рядом дополнительных факторов, к числу которых относятся: широта терапевтического действия, генетически детерминированные особенности фармакокинетики, сопутствующие заболевания, пол, возраст, одновременное назначение пациенту нескольких медикаментов.

Среди достижений медицинской науки последнего времени большое значение имеют данные о молекулярных механизмах, лежащих в основе патогенеза ряда заболеваний, и создание на этой базе современных лекарственных препаратов, отличающихся от существующих не только терапевтическими возможностями, но и качественно лучшей переносимостью. Указанные достижения затронули и область противовоспалительной терапии, в которой в течение нескольких десятилетий широко применяются средства из группы нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП).

В течение 1990–2000 гг. в медицинскую практику был внедрен ряд НПВП нового поколения [2, 4]. При их разработке решались две основные задачи: прикладная медицинская и научная. Первая задача состояла в том, чтобы разработать для медицинской практики новые НПВП, отличающиеся от существующих, более благоприятным профилем безопасности, т. е. лучшей переносимостью. Вторая – научная задача состояла в том, чтобы, основываясь на теоретических и экспериментальных данных о наличии “физиологической” и “патологической” изоформ фермента циклооксигеназы (ЦОГ) – ЦОГ–1 и ЦОГ–2 соответственно, участвующих в биосинтезе разных групп эйкозаноидов (простагландинов, тромбоксанов, простациклина), создать избирательные (селективные) ингибиторы ЦОГ–2, не оказывающие влияния на ЦОГ–1. Именно торможение активности ЦОГ–1, ведущее к уменьшению продукции простагландинов, регулирующих в физиологических условиях микроциркуляцию слизистой оболочки желудочно–кишечного тракта (ЖКТ) и ее секреторную функцию, во многом определяет гастротоксические эффекты (синоним — “НПВП–гастропатии”) традиционных НПВП.

Обе указанные задачи были успешно решены рядом научных коллективов, работающих, главным образом, в исследовательских подразделениях крупных фармацевтических компаний (Searl, Pfizer, Merсk & Co. и др.). Результатом указанных исследований стало создание и внедрение в медицинскую практику НПВП нового поколения, таких как целекоксиб, рофекоксиб, эторикоксиб и других, объединяемых в соответствии с особенностями химического строения и селективностью в отношении ЦОГ–2 в группу “коксибов”. Следует отметить то обстоятельство, что в период, непосредственно предшествующий созданию коксибов, в медицинскую практику вошли несколько НПВП, которые, как впоследствии было установлено, также оказывают преимущественное (но не селективное) влияние на ЦОГ–2 и вызывают меньше осложнений со стороны ЖКТ, чем традиционные противовоспалительные препараты. К ним относятся мелоксикам, этодолак и нимесулид. Современные классификации НПВП, в основу которых положена избирательность действия в отношении изоформ ЦОГ, представлены в табл. 1.

Следует отметить, что в России из достаточно большой группы современных НПВП зарегистрированы лишь мелоксикам, нимесулид и целекоксиб. В отношении указанных НПВП имеется опыт длительного массового применения за рубежом, каждый из них прошел ряд различных по масштабам и глубине контролируемых клинико–фармакологических исследований. В связи с тем, что накопленный в нашей стране опыт их использования не так значителен, при анализе переносимости указанных средств необходимо опираться на зарубежные данные. При оценке сведений по переносимости современных НПВП не будем касаться привлекающих в последнее время внимание вопросов кардиотоксичности [3], тем более что препарат рофекоксиб, с которым связана инициация этой проблемы в США, в нашей стране не зарегистрирован и не применяется.

Исходя из длительного исторического опыта применения НПВП, наибольший интерес по–прежнему представляет гастротоксическое действие новых препаратов этой группы. Нозологически формы гастротоксических побочных эффектов НПВП представлены нарушениями пищеварения, гастроэзофагальным рефлюксом, эрозиями слизистой оболочки верхних отделов ЖКТ, гастритом, язвенными поражениями желудка, тонкого и толстого кишечника, геморрагиями и кровотечениями, а также перфорациями желудка и кишечника. Тяжелые повреждения верхних отделов ЖКТ на фоне противовоспалительной терапии наблюдаются достаточно часто (у 10–20 % пациентов при применении трад...

!-->

Г.Я. Шварц