Анализ полиморфизма трех позиций промоторного региона гена TNF-a у пациентов с ишемической болезнью сердца, нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда

Исследовали полиморфизм 3 позиций промоторного региона гена alfa-фактора некроза опухоли (TNF-alfa) у пациентов с ишемической болезнью сердца, развитием нестабильной стенокардии и острого инфаркта миокарда (ИМ). Анализ частот генотипов в позиции A308 позволил выявить, что гетерозиготность у пациентов с сердечно сосудистыми заболеваниями достоверно снижалась. Показано снижение риска развития ИМ у носителей гетерозиготного варианта гена в позиции A308. В группе пациентов с ИМ с зубцом Q частота A308 АА генотипа возрастает.

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) по-прежнему остаются ведущей причиной смертности во всем мире. В основном это касается заболеваний, связанных с общим патогенезом — атеросклерозом, важнейшим фактором развития ишемической болезни сердца (ИБС) и ее осложнений. Все современные рекомендации по профилактике ССЗ уделяют большое внимание выявлению и коррекции факторов риска, оценке вероятности развития осложнений и прогнозу ССЗ. Основные факторы риска, способствующие развитию и прогрессированию атеросклероза и ИБС, хорошо известны — это курение, артериальная гипертензия, нарушения липидного обмена, инсулинорезистентность, тромбогенные факторы, избыточная масса тела, гиподинамия, мужской пол и ИБС у ближайших родственников. Большинство из них взаимосвязаны, при одновременном наличии они усиливают влияние друг на друга, резко повышая риск развития ССЗ [1—3].

Общепризнанной становится точка зрения, согласно которой наиболее реальным фактором как инициации и прогрессирования атеросклероза, так и развития его острых клинических проявлений служит воспаление, а дестабилизация атеросклеротической бляшки определяется высокой активностью текущего в ней хронического воспалительного процесса [4]. Исследования в области молекулярной биологии позволили получить убедительные доказательства участия цитокинов в процессах повреждения атеросклеротической бляшки в коронарном сосуде в результате ее воспаления и разрыва с последующей агрегацией тромбоцитов и тромбообразованием, что является основным механизмом, приводящим на фоне атеросклероза к развитию острых коронарных событий — нестабильной стенокардии (НС), инфаркту миокарда (ИМ) и внезапной смерти. Исходя из этого изучение цитокинов, обладающих про- противовоспалительной активностью, может быть значимым при исследовании процессов, связанных с дестабилизацией течения атеросклероза сосудов [1, 2, 5].

Одним из провоспалительных цитокинов, принимающих непосредственное участие в воспалении при атеросклерозе является a-фактор некроза опухолей (ФНО-α, TNF-α). Цитотоксическое действие ФНО-α имеет комплексную природу. Обладая способностью индуцировать апоптоз, ФНО-a вызывает генерализацию в клеточной мембране активных форм кислорода, супероксид-радикалов, а также оксида азота. ФНО-α влияет на эндотелий, усиливая экспрессию на нем молекул адгезии, активирует макрофаги, нейтрофилы, усиливает секрецию простагландинов, оказывает хемотаксическое действие на различные клетки и обусловливает синтез белков острой фазы воспаления. Нарушение метаболизма ФНО-α, несомненно, играет определенную роль в развитии ССЗ [6, 7]. Было показано, что постишемическая реперфузия миокарда сопровождается увеличением уровня цитокинов ФНО-α, интерлейкина-1, интерлейкина-6. По некоторым данным, уровень ФНО-α в сыворотке повышался как у больных с нестабильной, так и у пациентов со стабильной стенокардией III—IV функционального класса [8, 9].

Не вызывает сомнения, что уровень циркулирующего ФНО- α генетически регулируется. Ген фактора некроза опухоли (TNF-α) расположен на 6-й хромосоме, в позиции 6р21.1-21.3 внутри кластера генов III класса главного комплекса гистосовместимости между генами HLA-B и HLA-DR. Известны более 30 полиморфных вариантов гена (SNP-полиморфизмы, микросателлиты), но только часть из них влияет на уровень экспрессии ФНО-α in vitro. Наибольший интерес исследователей вызывает SNP-полиморфизм промоторной области гена в позициях -238, -308 с заменой гуанина на аденин и -863 с заменой цитозина на аденин [10, 11].

Целью исследования явился анализ ассоциированности полиморфизма промоторного региона гена TNF-α в позициях -238, -308, -863 с развитием ИБС и ее осложнениями — НС и ИМ у представителей европеоидной расы западно-сибирского региона.

Материал и методы

Набор больных осуществляли на базе 3 кардиологических отделений больниц Новокузнецка. Все пациенты являлись работниками металлургических комбинатов, трудились в неблагоприятных условиях. Нами обследован 181 больной с диагнозом ИБС в возрасте от 35 до 84 лет. Среди них 35 женщин в возрасте...

Шевченко А.В., Голованова О.В., Коненков В.И., Толкачева О.М., Ромащенко А.Г., Максимов В.Н., Воевода М.И.