Андрогенный дефицит у женщин различного возраста: диагностика и терапия

Проанализированы литературные данные о метаболизме андрогенов в женском организме, их влиянии на фолликуло- и оогенез и сексуальную функцию женщин различного возраста. Освещены вопросы диагностики недостаточности андрогенов и причины ее возникновения. Изучены вопросы применения андрогенов в терапии, применяемой в программах вспомогательных репродуктивных технологий, при надпочечниковой недостаточности и в постменопаузе. Дальнейшие исследования должны быть направлены на определение четких показаний для проведения терапии андрогенами, наиболее подходящего пути введения лекарственного препарата и его дозировки.

Андрогены – С19-стероиды, которые преимущественно вырабатываются в яичках и надпочечниках у мужчин, в яичниках и надпочечниках у женщин [1–3]. Основными андрогенами являются тестостерон (Т), дегидроэпиандростерон (ДГЭА), дегидроэпиандростерон-сульфат (ДГЭА-сульфат), андростендион (А) и 5α-дигидротестостерон (5α-ДГТ).

Как у мужчин, так и у женщин андрогены играют важную роль. Они не только являются предшественниками многих стероидных гормонов, в том числе эстрогенов, но и оказывают прямое действие на многие системы организма. Более того, у женщин некоторые фракции андрогенов в периферической крови присутствуют в более высоких концентрациях, чем эстрогены [1, 4, 5]. Андрогеновые рецепторы обнаружены в различных органах и тканях, опосредуя их влияние на минеральную плотность костной ткани, развитие скелетной мускулатуры, распределение жировой ткани, настроение, энергетический баланс, сексуальное влечение и психологическое благополучие [1, 6–8].

Связь андрогенов и сексуальной функции женщин изучена достаточно подробно. Согласно данным Davis S.R. et al. (2005), уровень ДГЭА-сульфата ниже десятого перцентиля ассоциирован со снижением либидо у женщин [9]. Аналогично, по данным Wahlin-Jacobsen S. et al. (2015), уровни свободного Т и А в сыворотке крови также коррелировали со степенью либидо у женщин в возрасте от 19 до 65 лет [10].

В женском организме андрогены оказывают важное влияние на фолликуло- и оогенез, что напрямую влияет на фертильность [11, 12]. В некоторых исследованиях была продемонстрирована эффективность применения препаратов ДГЭА и Т с целью увеличения частоты наступления беременности (ЧНБ) в программах вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) [13–15].

Синтез андрогенов в женском организме

Синтез андрогенов в яичниках начинается с синтеза прегненолона из холестерина под действием фермента CYP11A1 в тека-клетках яичника и активируется лютеинизирующим гормоном [16, 17]. Прегненолон может быть метаболизирован в ДГЭА с помощью фермента CYP17A1 или в прогестерон с помощью фермента 3-β-гидроксистероиддегидрогеназы, оба из которых затем конвертируются в А. Данная метаболическая цепочка в тека-клетках завершается формированием Т с помощью фермента 17-β-гидрокси-стероиддегидрогеназы. В свою очередь, метаболизм Т происходит в клетках гранулезы яичника и активируется фолликулостимулирующим гормоном (ФСГ). Т может быть либо ароматизирован в эстрадиол (Е2) с помощью фермента CYP19, либо восстановлен до 5α-ДГТ с помощью фермента 5a-редуктазы [18–20].

Наибольшей биологической активностью обладают Т и 5α-ДГТ, которые непосредственно связываются с андро­геновыми рецепторами (АР), в то время как А, ДГЭА и ДГЭА-сульфат являются проандрогенами [1, 6, 7]. У женщин Т и 5α-ДГТ образуются преимущественно путем периферического превращения их предшественников в печени, жировой ткани и коже [18].

Андрогеновые рецепторы

Андрогены оказывают свое действие через АР, которые относятся к суперсемейству ядерных рецепторов. Ген, кодирующий АР, расположен на X-хромосоме [21, 22]. Связываясь с рецепторами клеточного ядра, андрогены преимущественно оказывают свое действие за счет изменения экспрессии генов в органах-мишенях. При этом, согласно современным данным, экспрессия АР в различных тканях и органах не является постоянной и может динамически изменяться под действием различных факторов и патологических состояний [18]. Кроме того, описаны варианты модификации структуры АР на уровне сплайсинга РНК. Варианты сплайсинга АР, приводящие к нарушениям их структуры, описаны при раке предстательной железы у мужчин и при синдроме поликистозных яичников (СПКЯ) у женщин [18, 23–25].

АР экспрессируются во всех структурах гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы – в головном мозге, строме яичников, фолликулах и желтых телах [26, 27]. Экспрессия АР в фолликулах и строме яичников различается на разных стадиях фолликулогенеза, что свидетельствует о важной роли андрогенов в физиологии данного процесса [18]. АР начинают экспрессироваться на стадии преантральных фолликулов, тогда как экспрессия АР в примордиальных фолликулах не обнаружена [26, 28]. Большинство исследований подтверждают стимулирующее влияние андрогенов на рост и развитие фолликулов, однако существуют данные, свидетельствующие о негативном влиянии их избыточного количества на качество ооцитов при СПКЯ [18].

Влияние андрогенов на фолликуло- и оогенез

Андрогены играют важную роль в процессах фолликулогенеза наряду с эстрогенами [11]. При этом действие андрогенов на процессы, протекающие в яичнике, может быть как опосредованным – за счет конверсии в эстрогены, так и прямым – за счет связывания с АР в фолликулах и строме яичника [18]. Доказано, что андрогены играют роль в инициации примордиальных фолликулов млекопитающих. Однако, учитывая отсутствие данных о наличии АР на клетках примордиальных фолликулов, в данном случае можно предполагать опосредованное действие андрогенов [11, 29].

Напротив, во время развития преантрального фолликула до...

Романов А.Ю., Гависова А.А., Долгушина Н.В.