Андрогенный статус мужчин при тяжелом течении COVID-19: роль тестостерона и дигидротестостерона [в рамках программы ОСНОВАТЕЛЬ (Особенности течения новой коронавирусной инфекции и варианты терапии больных в зависимости от андрогенного статуса)]

Цель: целью настоящего исследования стала оценка влияния андрогенного статуса мужчин на тяжесть течения и исходы (перевод пациентов в ОРИТ или смерть) при COVID-19, потребовавшего госпитального лечения. Материалы и методы. В исследование был включен 151 госпитализированный мужчина с подтвержденным диагнозом COVID-19. Для объективизации тяжести клинического состояния использовалась оригинальная Шкала оценки клинического состояния больных коронавирусной инфекцией ШОКС-КОВИД, включившая одновременно тяжесть клинического состояния (гипертермия, одышка, сатурация кислорода, потребность в ИВЛ), степень воспаления (СРБ), маркеры тромбообразования (Д-димер), степень поражения легких по данным КТ. Пациентам проводилось исследование общего анализа крови, биохимических показателей, КТ легких и исследование уровня тестостерона (Т) и дигидротестостерона (ДГТ). Результаты. Дефицит Т наблюдался у 46,4% (70/151 мужчина) пациентов. При этом дефицит ДГТ наблюдался лишь у 14,4% (18/125 мужчин) пациентов. У больных с уровнем Т ниже медианы отмечалось значимое повышение факторов воспаления (СРБ, индекс лимфоциты/СРБ), маркеров тромбообразования (Д-димер и фибриноген), большая площадь поражения легких при поступлении, по данным КТ, – 25,75 против 11,95% (p<0,001), количество баллов по ШОКС-КОВИД – 7 (IQR – 5–10) против 5 (IQR – 3–7) (p<0,001) и длительность лечения в стационаре (разница – 3 дня, p<0,001) по сравнению с группой пациентов с уровнем Т выше медианы. При этом уровень Т не имел корреляции с возрастом. Уровень ДГТ имел слабую обратную корреляцию с возрастом пациентов, но не с основными маркерами тяжести течения COVID-19, включая количество баллов по ШОКС-КОВИД. При проведении многофакторного регрессионного анализа показано, что ШОКС-КОВИД является наиболее значимым предиктором попадания в ОРИТ, в то время как ассоциации уровней Т и ДГТ с исходами при COVID-19 обнаружено не было. Однако было установлено, что концентрация Т даже с учетом поправки на возраст имеет слабую обратную ассоциацию с тяжестью течения болезни и количеством баллов ШОКС-КОВИД (р=0,041). Анализ оценки направленных ациклических графов позволяет предположить главную роль тяжести COVID-19 в снижении андрогенной функции и концентрации Т, при котором теряется его противовоспалительные эффекты. Никаких взаимосвязей между концентрацией ДГТ, количеством баллов по ШОКС-КОВИД и прогнозом COVID-19 не выявлено. Заключение. ШОКС-КОВИД является наиболее чувствительным предиктором исхода COVID-19 у госпитализированных мужчин, в том числе с учетом возраста. Т и ДГТ непосредственно не оказывают влияния на исходы заболевания. Большая тяжесть течения инфекции и увеличение баллов по ШОКС-КОВИД ассоциированы со снижением концентрации Т, ослаблением его противовоспалительных и антицитокиновых эффектов, что опосредованно ухудшает прогноз пациентов мужчин с новой коронавирусной инфекцией, находящихся на госпитальном лечении. Для ДГТ такие взаимосвязи отсутствуют.

Введение. С самого начала развития пандемии новой коронавирусной инфекции было обращено внимание на гендерные различия в опасности развития и тяжести клинического течения инфекции [1]. На сегодняшний день общепринято, что одним из факторов риска более тяжелого течения COVID-19 является мужской пол [2].

Важной причиной возникающих гендерных различий и большей опасности как развития COVID-19 у мужчин, так и более тяжелого клинического течения может быть ускоренное проникновение вируса SARS-CoV-2 в эпителиальные клетки легочных альвеол, что сопровождается быстрым нарастанием вирусемии [1]. Два основных рецептора, необходимых для проникновения вирусов в клетки, – это «заякоренный» на клеточной мембране ангиотензин-превращающий фермент 2-го типа (АПФ2) и трансмембранная сериновая протеаза 2-го типа (TMPRSS2) [3]. Еще в «доковидное» время было известно, что андрогеновый рецептор является главным регулятором транскрипции TMPRSS2, увеличивая ее концентрацию при активации андрогенами [3]. В условиях in vitro показано, что экспрессия как АПФ2, так и TMPRSS2 увеличивается под действием активного метаболита тестостерона (Т), дигидротестостерона (ДГТ) [4]. Поэтому на ранних этапах изучения новой коронавирусной инфекции именно повышение андрогенного статуса мужчин связали с более тяжелым течением COVID-19 [5, 6]. Ретроспективный анализ ряда нерандомизированных исследований, в том числе и проведенных нашей группой, показал, что андрогендепривационная терапия (АДТ), результатом которой является снижение концентрации ДГТ, улучшение течения аденомы и рака простаты, ассоциируется с меньшим риском развития новой коронавирусной инфекции [7, 8]. Тому же было посвящено исследование БИСКВИТ, выполненное в клинике МНОЦ МГУ в 2020 г. [9]. При раннем начале лечения COVID-19 комбинацией бромгексина, блокирующего активность TMPRSS2 [10], и спиронолактона, обладающего неспецифическим антиандрогенным действием, снижающим уровни и Т, и ДГТ, и активность как АПФ-2, так и TMPRSS2 имела место более быстрая нормализация клинического состояния [9].

Однако у больных уже развившейся новой коронавирусной инфекцией, особенно с поражением легких, и требующей госпитального лечения, закономерности меняются. В этом случае снижение андрогенного статуса, определявшееся в основном по уровню Т, ассоциировано с неблагоприятным течением заболевания [11, 12]. Исследования нашей группы продемонстрировали, что низкий уровень Т у мужчин, госпитализированных с умеренно-тяжелым и тяжелым течением COVID-19 был ассоциирован с более выраженными инфильтративными изменениями в легких, высоким уровнем С-реактивного белка (СРБ), Д-димера и требовал более длительного и интенсивного лечения в госпитале [13]. Данные относительно взаимосвязи ДГТ как возможного звена патогенеза COVID-19 с тяжестью течения и прогнозом при новой коронавирусной инфекции практически отсутствуют. В одном из исследований было показано, что для пациентов с COVID-19 в ОРИТ характерен более низкий уровень ДГТ по сравнению со здоровыми добровольцами, однако основное внимание в этой работе было также сосредоточено на Т [14]. Мы попытались восполнить этот пробел одновременным анализом уровней как Т, так и ДГТ у больных мужчин, госпитализированных с COVID-19 в клинику МНОЦ МГУ.

Таким образом, целью настоящего исследования стала оценка влияния андрогенного статуса (Т и ДГТ) у мужчин на тяжесть течения и исходы COVID-19 умеренно-тяжелого и тяжелого течения.

Материалы и методы. В одноцентровое проспективное исследование были включены мужчины (n=151), госпитализированные в Медицинский научно-образовательный центр МГУ им. М. В. Ломоносова в период с 21 апреля 2020 по 13 июня 2020 г. c подтвержденным COVID-19 (по результатам положительного ПЦР-теста из носоглотки на наличие РНК SARS-Cov-2), у которых были определены уровни Т и ДГТ в плазме крови.

Для объективизации тяжести клинического состояния и адекватной оценки эффектов проводимой терапии были использованы две шкалы: Шкала тяжести дистресс-синдрома NEWS-2 [15], модернизированная для пациентов с COVID-19 [10], и наша оригинальная Шкала оценки клинического состояния больных коронавирусной инфекцией (ШОКС-КОВИД) [16].

Исследование уровня биохимических показателей было оценено при поступлении и через 12 (+/-2) дней или при выписке пациентов, если она произошла ранее. Компьютерная томография (КТ) легких и органов грудной клетки выполнена на 32-м срезовом компьютерном томографе Somatom Scope (Siemens ФРГ). Для количественного анализа инфильтративных изменений легких при COVID-19 применялись программы «Мультивокс» (разработчик – компания «Гаммамед», Москва) и «Botkin.AI (разработчик – компания «Интелоджик», Москва). Методика исследования подробно описана в наших предыдущих статьях [9, 17].

Определение сывороточной концентрации Т было проведено с помощью автоматического анализатора Roche Cobas 6000 методом иммунохемилюминесценции с использованием тест-системы Elecsys Testosterone II. Референсные значения, как и вся остальная инфо...

А.А. Камалов, О.Ю. Нестерова, В.Ю. Мареев, Я.А. Орлова, Ю.В. Мареев, Ю.Л. Беграмбекова, З.Ш. Павлова, А.Г. Плисюк, Л.М. Самоходская, Е.А. Мершина, Д.А. Охоботов, А.А. Стригунов, Д.Д. Цурская