Андрогены у женщин в постменопаузе

DOI: https://dx.doi.org/10.18565/aig.2019.6.34-39

01.07.2019
99

ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии», Москва, Россия

В настоящий момент активно обсуждается вопрос о применении андрогенов у женщин в постменопаузе. В обзоре представлены последние данные об изменениях гормонального профиля у женщин в постменопаузе, описаны факторы, влияющие на циркуляцию андрогенов и дана оценка влияния низких доз андрогенов на сексуальную функцию женщин в постменопаузе. Представлены клинические исследования, посвященные терапии андрогенами, а также обсуждены потенциальные риски этой терапии при лечении сексуальной дисфункции у женщин в постменопаузе.

Андрогенный профиль у женщин в постменопаузе

В связи с увеличением продолжительности жизни современных женщин, большая часть ее придется на постменопаузу. Этот период жизни характеризуется значительными гормональными изменениями, наиболее значимым из которых является эстрогенный дефицит, вызывающий типичные менопаузальные симптомы и ускоряющий развитие сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), от которых эстрогены «защищают» в репродуктивном возрасте. Меньше внимания уделяется относительной гиперандрогении, хотя по данным многих проспективных исследований последних, лет комплекс взаимосвязанных метаболических расстройств, являющихся ключевыми факторами риска ССЗ, коррелирует с уровнем андрогенов у женщин в постменопаузе. Более того, в последнее время расширяется назначение по неодобренным (off label) показаниям различных форм тестостерона по поводу сексуальных расстройств у женщин с естественной менопаузой без всякого научно-биологического обоснования и в отсутствии данных о возможных долговременных рисках такого лечения. До недавнего времени данные относительно частоты и неблагоприятной роли избытка андрогенов в постменопаузе были ограничены и противоречивы [1].

Андрогены традиционно определяются, как гормоны, индуцирующие развитие и поддерживающие мужские половые характеристики через андрогенные рецепторы (АР). Впервые андроген (андростан-3α-оl-17-one) был выделен в 1931 г. из 15 000 литров мочи, предоставленной молодыми немецкими полицейскими [1]. Впоследствии группа ученых в составе Ernst Laqueur и др. выделила тестостерон [2], который, как оказалось, слабо всасывается при пероральном приеме. Позднее был синтезирован 17α-метилтестостерон - клинически эффективный пероральный андроген, однако он обладал высокой гепатотоксичностью. Изучая метаболизм и эффекты андрогенов, ученые пришли к выводу, что тестостерон является предшественником эстрогенов, и они, также как и у мужчин, играют важную роль в организме женщины. В репродуктивном периоде яичники и надпочечники женщин секретируют андрогены. После наступления менопаузы надпочечники становятся основным источником андрогенов.

Традиционный взгляд на продукцию андрогенов в репродуктивном возрасте таков: яичники и надпочечники секретируют С-19 стероиды - дегидроэпиандростерон (ДГЭА) и андростендион (А4), яичники также циклически секретируют тестостерон. ДГЭА-С, который преимущественно синтезируется в надпочечниках, преобладает над другими андрогенами. После выделения ДГЭА-С из надпочечников он сначала конвертирует в ДГЭА, а затем в А4, который в свою очередь является субстратом для эстрона и тестостерона [3]. Тестостерон может напрямую связываться с АР, при содействии 5α-редуктазы конвертируется в дигидротестостерон (ДГТ) или путем ароматизации превращается в эстрадиол (Е2).

Тестостерон и ДГТ считаются наиболее мощными андрогенами в отношении их воздействия на АР. Недавние исследования показали, что оксигенированные стероиды, 11-гидроксиандростендион (11ОНА4) и 11-гидрокситестостерон (11ОНТ), секретирующиеся надпочечниками, являются предшественниками 11-кетотестостерона (11КТ) и 11-кето-ДГТ (11КДГТ) [4]. Последние являются агонистами АР, оказывают сходное с тестостероном и ДГТ, соответственно, действие на АР [5]. Более того, секреция 11ОНА4 превышает А4, таким образом 11КТ и 11КДГТ могут быть ключевыми андрогенами у женщин. Определение этих стероидов у человека и выявление их стероидной активности может изменить понимание физиологии и патофизиологии андрогенов. Исследования, посвященные изучению роли С-19-стероидов и 11-оксигенированных стероидов, могут заполнить пробелы в понимании состояний андрогенной недостаточности и гиперандрогении у женщин.

Изменения уровней эндогенных андрогенов у женщин в постменопаузе

Имеющиеся знания о роли андрогенов в организме женщины остаются ограниченными. Уровень андрогенов в циркулирующей крови обычно достигает максимума в возрасте 18—24 лет и значительно снижается к 35 годам. Согласно проведенным исследованиям, концентрация С-19-стероидов снижается с возрастом, с резким падением в период позднего репродуктивного возраста и менопаузального перехода [6].

Факторы, влияющие на уровень андрогенов в постменопаузе

Физиология половых стероидов неотделима от уровня глобулина, связывающего половые стероиды (ГСПС). ГСПС связывается с ДГТ с большей аффинностью, чем с тестостероном, и оба андрогена связываются с ГСПС сильнее, чем Е2 и эстрон [7]. ГСПС связывается слабо только с ДГЭА, но не с ДГЭАС. Следовательно, изменение уровня ГСПС будет определять уровень связанных и свободных половых гормонов, что определяет их активность и возможность связываться с АР. Факторы, которые повышают ГСПС, а значит, снижают уровень свободных половых гормонов, в частности свободного тестостерона и ДГТ, включают пероральный п...

Список литературы

  1. Butenandt A. The chemical investigation of the sex hormone. Z. Angew. Chem. 1931; 44: 905-8.
  2. David K., Dingemanse E., Freud J., Laqueur E. Uber krystallinisches mannliches Hormon aus Hoden (Testosteron) wirksamer als aus harn oder aus Cholesterin bereitetes Androsteron. Hoppe Seylers Z. Physiol. Chem. 1935 233: 281.
  3. Davis S., Panjari M., Stanczyk F. Clinical review: DHEA replacement for postmenopausal women. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2011; 96(6): 1642-53.
  4. Pretorius E., Africander D.J., Vlok M., Perkins M.S., Quanson J., Storbeck K.H. 11-Ketotestosterone and 11-ketodihydrotestosterone in castration resistant prostate cancer: potent androgens which can no longer be ignored. PLoS One. 2016; 11(7): e0159867.
  5. Pretorius E., Arlt W., Storbeck K.H. A new dawn for androgens: novel lessons from 11-oxygenated C19 steroids. Mol. Cell. Endocrinol. 2016; 44: 76-85.
  6. Haring R., Hannemann A., John U., Radke D., Nauck M., Wallaschofski H. et al. Age-specific reference ranges for serum testosterone and androstenedione concentrations in women measured by liquid chromatography-tandem mass spectrometry. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2012; 97(2): 408-15.
  7. van der Stege J.G., Groen H., van Zadelhoff S.J., Lambalk C.B., Braat D.D., van Kasteren Y.M. et al. Decreased androgen concentrations and diminished general and sexual well-being in women with premature ovarian failure. Menopause. 2008; 15(1): 23-31.
  8. Pugeat M., Nader N., Hogeveen K., Raverot G., Dechaud H., Grenot C. Sex hormone-binding globulin gene expression in the liver: drugs and the metabolic syndrome. Mol. Cell. Endocrinol. 2010; 316: 53-9.
  9. Wåhlin-Jacobsen S., Pedersen A.T., Kristensen E., Laessøe N.C., Lundqvist M., Cohen A.S. et al. Is there a correlation between androgens and sexual desire in women? J. Sex. Med. 2015; 12(2): 358-73.
  10. Randolph J.F. Jr., Zheng H., Avis N.E., Greendale G.A., Harlow S.D. Masturbation frequency and sexual function domains are associated with serum reproductive hormone levels across the menopausal transition. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2015; 100(1): 258-66.
  11. Wierman M.E., Arlt W., Basson R., Davis S.R., Miller K.K., Murad M.H. et al. Androgen therapy in women: a reappraisal: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2014; 99(10):3489-510.
  12. Huang G., Basaria S., Travison T.G., Ho M.H., Davda M., Mazer N.A. et al. Testosterone dose-response relationships in hysterectomized women with or without oophorectomy: effects on sexual function, body composition, muscle performance and physical function in a randomized trial. Menopause. 2014; 21(6): 612-23.
  13. Spoletini I., Vitale C., Pelliccia F., Fossati C., Rosano G.M. Androgens and cardiovascular disease in postmenopausal women: a systematic review. Climacteric. 2014; 17(6): 625-34.
  14. Davis S.R., Wahlin-Jacobsen S. Testosterone in women: the clinical significance. Lancet Diabetes Endocrinol. 2015; 3(12): 980-92.
  15. Benn M., Voss S.S., Holmegard H.N., Jensen G.B., Tybjaerg-Hansen A., Nordestgaard B.G. Extreme concentrations of endogenous sex hormones, ischemic heart disease, and death in women. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2015; 35(2): 471-7.
  16. Naessen T., Sjogren U., Bergquist J., Larsson M., Lind L., Kushnir M.M. Endogenous steroids measured by high-specificity liquid chromatographytandem mass spectrometry and prevalent cardiovascular disease in 70-yearold men and women. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2010; 95(4):1889-97.
  17. Davis S.R., Robinson P.J., Moufarege A., Bell R.J. The contribution of SHBG to the variation in HOMA-IR is not dependent on endogenous oestrogen or androgen levels in postmenopausal women. Clin. Endocrinol. (Oxford). 2012; 77(4): 541-7.
  18. Ding E.L., Song Y., Manson J.E., Hunter D.J., Lee C.C., Rifai N. et al. Sex hormone-binding globulin and risk of type 2 diabetes in women and men. N. Engl. J. Med. 2009; 361(12): 1152-63.
  19. Pike C.J., Carroll J.C., Rosario E.R., Barron A.M. Protective actions of sex steroid hormones in Alzheimer’s disease. Front. Neuroendocrinol. 2009; 30(2): 239-58.
  20. Davis S.R., Davison S.L., Gavrilescu M., Searle K., Gogos A., Rossell S.L. et al. Effects of testosterone on visuospatial function and verbal fluency in postmenopausal women: results from a functional magnetic resonance imaging pilot study. Menopause. 2014; 21(4): 410-4.
  21. Davison S.L., Bell R.J., Gavrilescu M., Searle K., Maruff P., Gogos A. et al. Testosterone improves verbal learning and memory in postmenopausal women: results from a pilot study. Maturitas. 2011; 70(3): 307-11.
  22. Clarke B.L., Khosla S. Androgens and bone. Steroids. 2009; 74(3): 296-305.
  23. Rariy C.M., Ratcliffe S.J., Weinstein R., Bhasin S., Blackman M.R., Cauley J.A. et al. Higher serum free testosterone concentration in older women is associated with greater bone mineral density, lean body mass, and total fat mass: the cardiovascular health study. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2011; 96(4): 989-96.
  24. Finigan J., Gossiel F., Glüer C.C., Felsenberg D., Reid D.M., Roux C., Eastell R. Endogenous estradiol and the risk of incident fracture in postmenopausal women: the OPUS study. Calcif. Tissue Int. 2012; 91(1): 59-68.
  25. Davis S.R., Moreau M., Kroll R., Bouchard C., Panay N., Gass M. Testosterone for low libido in postmenopausal women not taking estrogen. N. Engl. J. Med. 2008; 359(19): 2005-17.
  26. Huang G., Basaria S., Travison T.G., Ho M.H., Davda M., Mazer N.A. et al. Testosterone dose-response relationships in hysterectomized women with or without oophorectomy: effects on sexual function, body composition, muscle performance and physical function in a randomized trial. Menopause. 2014; 21(6): 612-23.
  27. Alkatib A.A., Cosma M., Elamin M.B., Erickson D., Swiglo B.A., Erwin P.J., Montori V.M. A systematic review and metaanalysis of randomized placebo-controlled trials of DHEA treatment effects on quality of life in women with adrenal insufficiency. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2009; 94(10): 3676-81.
  28. Elraiyah T., Sonbol M.B., Wang Z., Khairalseed T., Asi N., Undavalli C. et al. Clinical review: The benefits and harms of systemic dehydroepiandrosterone (DHEA) in postmenopausal women with normal adrenal function: a systematic review and meta-analysis. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2014; 99(10): 3536-42.
  29. Labrie F., Archer D.F., Koltun W., Vachon A., Young D., Frenette L. et al. Efficacy of intravaginal dehydroepiandrosterone (DHEA) on moderate to severe dyspareunia and vaginal dryness, symptoms of vulvovaginal atrophy, and of the genitourinary syndrome of menopause. Menopause. 2016; 23(3): 243-56.
  30. Baldassarre M., Perrone A.M., Giannone F.A., Armillotta F., Battaglia C., Costantino A. et al. Androgen receptor expression in the human vagina under different physiological and treatment conditions. Int. J. Impot. Res. 2013; 25(1): 7-11.
  31. Fernandes T., Costa-Paiva L.H., Pedro A.O., Baccaro L.F., Pinto-Neto A.M. Efficacy of vaginally applied estrogen, testosterone, or polyacrylic acid on vaginal atrophy: a randomized controlled trial. Menopause. 2016; 23(7): 792-8.
  32. Witherby S., Johnson J., Demers L., Mount S., Littenberg B., Maclean C.D. et al. Topical testosterone for breast cancer patients with vaginal atrophy related to aromatase inhibitors: a phase I/II study. Oncologist. 2011; 16(4): 424-31.
  33. Wierman M.E., Arlt W., Basson R., Davis S.R., Miller K.K., Murad M.H. et al. Androgen therapy in women: a reappraisal: an Endocrine Society clinical practice guideline. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2014; 99(10): 3489-510.
  34. Huang G., Pencina K.M., Coady J.A., Beleva Y.M., Bhasin S., Basaria S. Functional voice testing detects early changes in vocal pitch in women during testosterone administration. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2015; 100(6): 2254-60.
  35. Manson J.E., Chlebowski R.T., Stefanick M.L., Aragaki A.K., Rossouw J.E., Prentice R.L. et al. Menopausal hormone therapy and health outcomes during the intervention and extended poststopping phases of the Women’s Health Initiative randomized trials. JAMA. 2013; 310(13): 1353-68.
  36. Fooladi E., Reuter S.E., Bell R.J., Robinson P.J., Davis S.R. Pharmacokinetics of a transdermal testosterone cream in healthy postmenopausal women. Menopause. 2015; 22: 44-9.
  37. Ali A., Berens P., Siddiqui G., Ali V. Nipple and areolar hyperpigmentation secondary to the use of estradiol spray on the ipsilateral forearm skin: a report of two cases. J. Womens Health (Larchmt). 2012; 21(3): 363-5.
  38. Elraiyah T., Sonbol M.B., Wang Z., Khairalseed T., Asi N., Undavalli C. et al. Clinical review:The benefits and harms of systemic testosterone therapy in postmenopausalwomen with normal adrenal function: a systematic review and meta-analysis. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2014; 99(10): 3543-50.
  39. Davis S., Papalia M., Norman R., O’Neill S., Redelman M., Williamson M. et al. Safety and efficacy of a testosterone metered-dose transdermal spray for treating decreased sexual satisfaction in premenopausal women. Ann. Intern. Med. 2008; 148(8): 569-77.
  40. Goldstat R., Briganti E., Tran J., Wolfe R., Davis S. Transdermal testosterone therapy improves well-being, mood and sexual function in premenopausal women. Menopause. 2009; 10(5): 390-8.
  41. Zeleke B.M., Bell R.J., Billah B., Davis S.R. Hypoactive sexual desire dysfunction in community-dwelling older women. Menopause. 2017; 24(4): 391-9.
  42. Shifren J.L., Davis S.R. Androgens in postmenopausal women. Menopause. 2017; 24(8): 970-9.
  43. Сухих Г.Т., Сметник В.П., Андреева Е.Н., Балан В.Е., Гависова А.А., Григорян О.Р., Ермакова Е.И., Зайдиева Я.З., Ильина Л.М., Касян В.Н., Марченко Л.А., ПодзолковаН.М., Роговская С.И., Сметник А.А., Чернуха Г.Е., Юренева С.В. Менопаузальная гормонотерапия и сохранение здоровья женщин в зрелом возрасте. Клинические рекомендации (протокол лечения). М.; 2015. 54с.

Поступила 22.11.2018

Принята в печать 22.02.2019

Об авторах / Для корреспонденции

Балан Вера Ефимовна, д.м.н., проф., руководитель поликлинического отделения
ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии».
Адрес: 101000, Россия, г. Москва, ул. Покровка, 22А. Телефон: 8 (905) 736-08-00. E-mail: balanmed@gmail.com.
Зайдиева Янсият Зайдилаевна, д.м.н., проф., руководитель отделения гинекологической эндокринологии ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии».
Адрес: 101000, Россия, г. Москва, ул. Покровка, 22А. Телефон: 8 (916) 169-57-93. E-mail: 7726101@rambler.ru.
Царькова Алина Владимировна, врач поликлинического отделения ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии», Адрес: 101000, Россия, г. Москва, ул. Покровка 22А. Телефон: 8-926-680-95-12. E-mail: alinka-lapina@mail.ru.

Для цитирования: Балан В.Е., Зайдиева Я.З., Царькова А.В. Андрогены у женщин в постменопаузе. Акушерство и гинекология. 2019; 6:34-9
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2019.6.34-39

Полный текст публикаций доступен только подписчикам

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь