Анеуплоидия и мозаицизм: медико-социальная значимость и совершенствование диагностики

Обзор содержит публикации из баз данных PubMed/MEDLINE и eLibrary.ru за последние 5 лет о применении преимплантационного генетического тестирования (ПГТ) и диагностике анеуплоидии (ПГТ-А) в практике вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). ПГТ-А в мире применяют с частотой от 2 до 33%, что зависит от национальных руководящих принципов, возраста пациентов, однако в отдельных странах, использующих ВРТ, вообще не применяют ПГТ-А. Сторонники ПГТ-А приводят доводы о связи анеуплоидии с поздним репродуктивным возрастом, влиянии на частоту наступившей беременности и рождение живых детей. Противники ПГТ-А высказывают опасения об эпигенетических влияниях механического повреждения при биопсии эмбриона и его длительного пребывания в искусственной среде до стадии бластоцисты, а также предполагают возможность самостоятельной коррекции анеуплоидии в процессе развития эмбриона. Частота применения ПГТ-А прямо зависит от источника финансирования и получателя выгоды. Большинство исследователей находят доказательства в пользу взвешенного применения ПГТ-А. При выкидышах 58% эмбрионов анеуплоидные, и отбраковка эмбрионов в протоколе ВРТ снижает частоту выкидышей, а в случаях продолжающейся беременности существенно не влияет на показатель живорождения. Затруднительная интерпретация результатов ПГТ-А обусловлена объективными причинами. Во-первых, трофэктодерма может содержать одновременно клетки с разным набором хромосом; во-вторых, нет полного совпадения плоидности клеток трофэктодермы с внутренней клеточной массой бластоцисты; в-третьих, имеется разная степень мозаичности в зависимости от доли аномальных клеток, типа поврежденной хромосомы, количества аномальных хромосом, типа хромосомной аномалии. Для выполнения ПГТ наиболее распространен метод секвенирования следующего поколения (NGS). Перспективным направлением является применение микрочипов для исследования однонуклеотидных полиморфизмов (SNP-microarray).
Заключение: ПГТ имеет сильный научный потенциал в совершенствовании лабораторных технологий, развития и применения SNP-array, исследований природы хромосомных аномалий. Применение ПГТ в репродуктивной медицине остается востребованным с учетом значительной доли бесплодных пар позднего репродуктивного возраста и возрастающих требований к улучшению результатов ВРТ и повышению частоты рождения здоровых детей.

Вклад авторов: Барановская Е.И., Воронецкий А.Н. – концепция и дизайн исследования, сбор и обработка материала, редактирование; Барановская Е.И. – написание текста.
Конфликт интересов: Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование: Работа выполнена без финансовой поддержки.
Для цитирования: Барановская Е.И., Воронецкий А.Н. Анеуплоидия и мозаицизм: 
медико-социальная значимость и совершенствование диагностики.
Акушерство и гинекология. 2025; 6: 37-43
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2025.27

Стратегия совершенствования вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) направлена на увеличение частоты оплодотворения, имплантации бластоцисты и клинической беременности, рождения живого ребенка. Эти события зависят от возраста и матери [1, 2], и отца [3, 4], что связывают с увеличением частоты анеуплоидии [5–8] и неудачами имплантации (recurrent implantation failure, RIF) в позднем репродуктивном возрасте [9]. Международная группа экспертов в области репродуктивной медицины на встрече в Лугано (Швейцария) 01.07.2022 г. пришла к консенсусу об определении RIF как не менее трех переносов эуплоидных эмбрионов или непротестированных эмбрионов, скорректированных с учетом возраста, не достигших имплантации по данным ультразвукового исследования (УЗИ) [9]. По данным Американского общества ВРТ (American Society for Assisted Reproductive Technology, SART) за 2022 г., при использовании собственных яйцеклеток женщин в возрасте до 35 лет 6,9% эмбрионов не пригодны для переноса против 40,6% из числа женщин старше 42 лет; после первого переноса эмбриона частота живорождения составила 35,8% и 3,0% соответственно [10].

Новые технологии оценки качества эмбрионов, например покадровая и видеосъемка (time-lapse imaging) эмбриона in vitro, дополняют, но не отменяют преимплантационное генетическое тестирование (ПГТ) [11]. Согласно базе данных Латиноамериканского регистра ВРТ, в течение 2020 г. в 188 центрах в 16 странах инициированы 87 732 цикла, что привело к 12 778 родам и 14 405 живорождениям. За пятилетний период 2016–2020 гг. в Латинской Америке частота применения ПГТ выросла в 2,5 раза, в 2020 г. 24,1% аспираций сопровождались ПГТ, а с учетом возраста частота ПГТ составила 12,9% у женщин ≤34 лет, 23,7% – в возрасте 35–39 лет, 33,4% – в возрасте 40 лет и старше. У женщин в возрасте ≥40 лет частота выкидышей при переносе криоконсервированных эмбрионов с ПГТ составила 13,9% против 21,9% без ПГТ (р<0,001), частота родов соответственно 35,6% и 19,5% (р<0,001) [12]. В Европе частота применения ПГТ от числа начатых циклов экстракорпорального оплодотворения (ЭКО)+интрацитоплазматическая инъекция сперматозоида (ИКСИ) составила 7,1% в 2018 г. и 6,9% в 2019 г. [13].

Цель нашей работы: дать оценку частоты применения ПГТ в мире, обоснование диагностики анеуплоидии и современной трактовки мозаицизма по данным литературных источников.

В обзоре использованы данные опубликованных исследований за последние 5 лет по состоянию на 01.10.2024 г. согласно базе данных PubMed/MEDLINE и eLibrary.ru. Поиск выполняли по ключевым словам: assisted reproductive technology, in vitro fertilization, preimplantation genetic testing.

«Не навреди», или перспектива для потомства

Применение ПГТ обременяет протокол ЭКО, так как необходимы более длительное культивирование бластоцисты для получения трофэктодермы с последующей процедурой криоконсервации эмбрионов до получения результатов тестирования, перенос размороженных эмбрионов. По данным Европейского общества репродукции человека и эмбриологии (European Society of Human Reproduction and Embryology, ESHRE), из 43 стран Европы, выполняющих ВРТ, любые виды ПГТ не применяются в Сербии, Боснии и Герцеговине, Исландии, а ПГТ на анеуплоидии (ПГТ-А) не используют в 7 странах – Дании, Франции, Венгрии, Литве, Норвегии, Швеции и Нидерландах [14].

Материалом для ПГТ являются образцы ДНК, полученные после биопсии клеток трофэктодермы бластоцисты in vitro. Применяют три вида тестирования в зависимости от цели диагностики: анеуплоидия (ПГТ-А) [15], моногенные дефекты (ПГТ-М) [16] и хромосомные структурные перестройки (ПГТ-СП) [17]. Для диагностики болезней, связанных с одним геном (ПГТ-М), на 3-й день после оплодотворения достаточно биопсии одной клетки, так как бластомер содержит 6–8 одинаковых клеток, что составит потерю около 12–16% массы [16]. На 5-й день после оплодотворения биопсийный образец трофэктодермы должен содержать от 5 до 10 клеток, так как меньшее число исследованных клеток может искажать результат, что необходимо принимать во внимание для интерпретации результата ПГТ-А [15]. На результаты ПГТ могут влиять артефакты, связанные с технологией биопсии трофэктодермы, нарушение целости клетки. Эти аргументы легли в основу заявления об ограничениях применения ПГТ-А Международной группы «Не навреди в ЭКО» (The International Do No Harm Group in IVF, IDNHG-IVF), участниками которой являются клиницисты, эмбриологи, ученые [18]. В эксперименте на мышах получены данные о неб...

0,001),>

Барановская Е.И., Воронецкий А.Н.